IMUNOLOGIA 2016
Arlindo Ugulino Netto.
IMUNIDADE INATA
Como já sabemos, a resposta imune é divida em resposta imune inata e resposta imune adquirida que, embora
ambas aconteçam simultaneamente, cada uma apresenta células específicas para cada tipo de resposta.
O sistema imune inato é a forma de imunidade que nasce com a pessoa, sem precisar de substâncias ou
estruturas exteriores, ou seja, é a primeira resposta de defesa do organismo.
É a imunidade fornecida pelos macrófagos (células fagocitárias); pela pele, que é uma barreira de proteção
contra micro-organismos invasores; por substâncias químicas presentes no corpo (na pele principalmente); pelo sistema
complemento (um complexo de proteínas que atuam na imunidade). Portanto, é uma imunidade nativa, natural e
inespecífica, ou seja, não tem preferencia de qual micro-organismo invasor esse tipo de sistema atua. Ele apenas
defende o organismo de forma rápida, inespecífica e aguda.
Apesar de ser inespecífica e rápida (respostas agudas), a resposta imune inata ativa a imunidade adaptativa.
Podemos indentificar, portanto, algumas diferenças entre esses dois tipos de resposta imune:
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BARREIRAS
Camadas epiteliais: impedem a entrada de microrganismos, atuando como barreira para entrada de
componentes estranhos para o organismo.
Defensinas: enzimas com função microbicida (morte microbiana).
Linfócitos intra-epiteliais: linfócitos presentes no epitélio (que não têm características de resposta adquirida)
que causam a morte microbiana.
CITOCINAS
TNF, IL-1, quimiocinas: inflamação;
IFN-α, IFN-β: resistência à infecção viral;
IFN-γ: ativação de macrófagos;
IL-12: produção de IFN-γ pelas células NK e pelas células T;
IL-15: proliferação de células NK;
IL-10, TGF-β: controle da inflamação.
PELE
A pele é a principal barreira externa do sistema imune inato. A sua superfície lipofílica é constituída de células
mortas ricas em queratina, uma proteína fibrilar, que impede a entrada de micro-organismos. As secreções ligeiramente
ácidas e lípidicas das glândulas sebácea e sudorípara criam um microambiente cutâneo hostil ao crescimento excessivo
de bactérias. Podemos destacar alguns componentes da mesma, como:
Queratinócitos: células que formam uma placa protetora impedindo a entrada de agentes estranhos no
organismo por meio da pele.
Pelo: função de controlar e limitar a entrada e contato de microrganismos com a superfície epitelial.
Glandulas sebácias e sebo
Enzimas como defensinas, catalecidinas e lisosimas.
Microbiota da pele
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EPITÉLIO RESPIRATÓRIO
Está em contato com o meio externo por meio da boca e nariz. Tem como mecanismos de resistencias naurais:
Microbiota
Cílios
Muco
Enzimas (amilase, lisozima)
EPITÉLIO GASTRO-INTESTINAL
Microbiota
Peristaltismo
Ác. Clorídrico
Saliva/ Enzimas (amilase, lisozima)
SISTEMA UROGENITAL
Microbiota
Urina (pH e fluidez)
Muco (canal endocervical)
Enzimas (esperminas e espermidinas)
MACRÓFAGOS (MØ)
São células de grandes dimensões do tecido conjuntivo, ricos em lisossomos, que
fagocitam elementos estranhos ao corpo. Os macrófagos derivam dos monócitos do sangue
(que se direcionam aos tecidos e se denominam como macrófagos) e de células conjuntivas
ou endoteliais. Intervêm na defesa do organismo contra infecções. Possuem duas grandes
funções na resposta imunitária: fagocitose e destruição do microrganismo; e apresentação
de antigénios a linfócitos T. Suas funções mais relevantes são:
Fagocitose
APC (apresentação de antígenos para os linfócitos)
Secreção de citocinas e mediadores
NEUTRÓFILOS
Os neutrófilos são uma classe de células sanguíneas leucocitárias, que fazem parte do
sistema imunitário do corpo humano. São leucócitos polimorfonucleados, têm um tempo de vida
médio de 6h no sangue e 1-2 dias nos tecidos e são os primeiros a chegar às áreas de inflamação,
tendo uma grande capacidade de fagocitose. Estão envolvidos na defesa contra bactérias e
fungos. Os neutrófilos possuem receptores na sua superfície como os receptores de proteínas do
complemento, receptores do fragmento Fc das imunoglobulinas e moléculas de adesão. Tem
como funções:
Fagocitose: Ao fagocitar forma-se o fagossomo onde os microrganismos serão mortos pela liberação de enzimas
hidrolíticas e de espécie reativa de oxigénio. O consumo de oxigênio durante a reação de espécies de oxigênio é
chamado de queima respiratória que nada tem a ver com respiração celular ou produção de energia;
Secreção de Citocinas e Mediadores;
Degranulação: liberam grânulos específicos ou "secundários" (Lactoferrina e Catelicidina); Grânulos azurófilos
ou "primários" (Mieloperoxidase, Proteína de aumento da permeabilidade /bactericida (BPI), Defensina e Serino
protease neutrófilo elastase e Catepsina G); Grânulos terciários (Catepsina, Gelatinase).
CÉLULAS NK
As células exterminadoras naturais ou células NK (do inglês Natural Killer Cell) são um tipo de linfócito
(glóbulos brancos do sangue) e naturais do sistema imunológico de defesa. Elas são activadas em resposta a vários
diferentes estímulos, nomeadamente por citocina produzidos por outros elementos do sistema imunitário, por
estimulação dos receptores FcR, presentes na sua membrana celular, que reconhecem a porção Fc das imunoglobulinas
e pelos receptores de ativação ou inibição, específicos das células NK.
As células NK são citotóxicas (tóxicas para a célula) e identificam as células que estão com vírus
(consequentemente comprometidas) e as destroem.
As células NK são componentes importantes na defesa imunitária não especifica. Partilham um progenitor
comum com os linfócitos T. São originárias da medula óssea e são descritos como grandes e granulares. Estas células
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não destroem os micro-organismos patogênicos diretamente, tendo uma função mais relacionada com a destruição de
células infectadas ou que possam ser cancerígenas. Não são células fagocíticas. Destroem as outras células através do
enfraquecimento da membrana plasmática, causando difusão de água e íons para o interior da célula e aumentando o
seu volume interno até um ponto de ruptura no qual ocorre a lise. São quimicamente caracterizadas pela presença de
CD56 e ausência de CD3.
Podemos destacar as seguintes funções:
Vigilância
Apoptose
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OBS : PAMPs e PRRs. Os patógenos
possuem moléculas altamente conservadas
presentes em suas células. Essas moléculas
são chamadas de PAMPs (padrões
moleculares associados aos patógenos). O
S.I. Inato reconhece esses PAMPs por meio
dos PRRs (receptores de reconhecimento de
padrões; Ex: receptores Toll-like ou TLRs).
Receptor Toll-like LPS, RAS,
bactérias GRAM negativas;
Receptor Manose manose
presente nos microrganismos.
Receptor Transmembrana 7 α-hélice
peptídeos N-formil metionil.
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Mecanismo de morte intracelular dependente de nitrogênio (RNI): uma via de morte intracelular
dependente de oxigenio leva a produção de intermediários reativos de nitrogênio. A principal molécula
produzida por esta via é o oxido nítrico (NO), uma molécula diatomica sintetizada e a partir do
aminoácido L- arginina, tóxica para bactérias, protozoários e células tumorais. A produção de NO por
macrófagos depende da expressão da enzima iNOS (sintase induzida de óxido nítrico), cuja a produção
é estimulada por moléculas como o LPS (em bactérias gram-negativas). O iNOS catalisa a reação que
remove de forma oxidativa o átomo de nitrogenio guanidino terminal da L-arginina para formar o NO e L-
citrulina. O NO, em meio líquido, é altamente reativo e instável. Essa alta instabilidade faz essas
moléculas reagirem entre si, com água e oxigenio, gerando outro radial, o dióxido de nitrogenio (NO 2),
nitrito e nitrato.
OBS³: Função das células NK. As NK cells são responsáveis por eliminar células infectadas com vírus e células
tumorais. O macrófago infectado produz citocinas (como a IL-12) que servem como mediadores para as células NK (que
possuem receptores para a IL-12), que, quando estimuladas por esta interleucina, passam a produzir o IFN-γ, que tem a
função de estimular a lise do macrófago. De forma mais detalhada, há duas formas de as células NK reconhecerem
macrófagos infectados e macrófagos normais:
Os macrófagos normais expressam um MHC
de receptor de células próprias. A célula NK
apresenta dois receptores: um receptor que
ativa e outro que inativa a sua ação. Quando
ocorre a ligação NK-macrófago, o receptor
ativante se liga com o MHC específico do
macrófago e o receptor inativante se liga com
o MHC da classe I próprio (presente em
organelas próprias do organismo). Agindo
simultaneamente, o receptor inibitório
predomina, realizando a remoção de fosfatos
da NK, induzindo a sua inibição.
Macrófagos infectados apresentam o seu
MHC da classe I inativado, o que impede o
reconhecimento inibitório pela NK, ativando a
ação citotóxica da NK.
PROTEÍNAS
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Cabe a nós iniciarmos a cascata de ativações do sistema complemento a partir da via alternativa, que está
enquadrada no sistema imune inato, que é mais antiga, em termos evolucionários, que a via clássica. Na ativação do
complemento pela via alternativa, há algumas moléculas comuns à via clássica, como C3, C4, C5, C6, C7, C8 e C9.
A ativação da via alternativa ocorre porque, no sangue, há sempre uma concentração de C3, protease que na
forma íntegra, fica inativa, sendo classificada como uma pró-enzima. Ao dar-se início na via alternativa, ocorre hidrólise
da C3, quebrando-a em duas proteases: C3b e C3a. A primeira é responsável por se depositar na membrana da
bactéria, com função de opsonização e fagocitose. A segunda está envolvida no processo de inflamação. Quando a C3b
se dissocia da membrana do micro-organismo, esta se liga e ativa a enzima C5 convertase, que cliva outra protease C5
em C5a (também relacionada com o processo inflamatório) e C5b (associa-se às moléculas C6, C7, C8 e C9, formando
um poro na membrana celular chamado de MAC, levando-a à lise, de forma similar ao que ocorre na ativação pela via
clássica).
CITOCINAS
IFN- α: infecção viral.
IFN- β: infecção viral.
TNF- α: inflamação; atua no hipotálamo para desencadear a febre.
IL-1: inflamação; atua no hipotálamo para desencadear a febre.
IL-6: estimula o fígado a produzir mais citocinas.
IL-12: + NK.
IFN- γ: + macrófagos; estimula o fígado a produzir mais citocinas;
induz o macrófago à lise; estimula a medula óssea para produzir mais
células.
IL-6: + Proteínas C Reativa, PMN.
IL-10: controle.
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OBS : Corticoides inibem a secreção de algumas citocinas,
diminuindo a sintomatologia do processo inflamatório.
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INFLAMAÇÃO
É um mecanismo de defesa da imunidade inata, em que há o recrutamento de células e síntese de mediadores
sempre no intuito de proteger o organismo contra a invasão.
Frente a uma agressão ao organismo, esta pode ser do tipo infecciosa (causada por elementos biológicos) e
não-infecciosa, que danificam o tecido íntegro. É esse dano que desencadeia um processo inflamatório como resposta
de defesa do organismo, em que as células do sistema imune participam ativamente para reparar o tecido danificado
(cicatrização).
A inflamação (do Latim inflammatio, atear fogo) ou processo inflamatório é uma resposta dos organismos
vivos homeotérmicos a uma agressão sofrida. Entende-se como agressão qualquer processo capaz de causar lesão
celular ou tecidual. Esta resposta padrão é comum a vários tipos de tecidos e é mediada por diversas substâncias
produzidas pelas células danificadas e células do sistema imunitário que se encontram eventualmente nas proximidades
da lesão.
Como sabemos, a inflamação pode também ser considerada como parte do sistema imunitário, o chamado
sistema imune inato, assim denominado por sua capacidade para deflagar uma resposta inespecífica contra padrões de
agressão previamente e geneticamente definidos pelo organismo agredido. Esta definição se contrapõe à da imunidade
adquirida, ou aquela onde o sistema imune identifica agentes agressores específicos segundo seu potencial antigênico.
Neste último caso o organismo precisa entrar em contato com o agressor, identificá-lo como estranho e potencialmente
nocivo e só então produzir uma resposta.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Classicamente, a inflamação é constituída pelos
seguintes sinais e sintomas:
1. Calor: aumento da temperatura no local devido a
atuação de citocinas no hipotálamo
2. Rubor (hiperemia): causado por uma alteração
vascular local, aumentando o fluxo sanguíneo na
região para atender a demanda de células.
3. Edema (inchaço): desencadeado pelo aumento do
espaçamento entre as células endoteliais dos vasos,
causando o extravasamento de células e líquido para
o espaço intesticial, aumentando o volume
extracelular no local.
4. Dor: compressão de nervos pelo edema e pela
liberação de alguns mediadores responsáveis pela
sensação de dor (como a bradicinina)
5. Perda da função
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OBS : No processo inflamatório, é secretado o Fator XII
(de Hangeman), que estimula vários sistemas e
cascatas relacionados com o processo inflamatório:
cascata da coagulação, sistema fibrinolítico e
sistema das cininas.
Cascata da coagulação: é ativado no intuito de
formar um coágulo no objetivo de estancar o sangue
e evitar uma consequente perda de sangue no local.
Há também a liberação de mediadores como
peptídeios quimiotáticos, que atraem, quimicamente,
polimorfonucleares.
Sistema fibrinolítico: degrada o coágulo para que o
sangue flua normalmente e para que haja reparo
tecidual, ativando, simultaneamente, o sistema
complemento.
Sistema das cininas: dá origem as bradicininas,
que autam estimulando a sensação de dor.
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OBS : Inicialmente, em uma resposta inflamatória, os neutrófilos são os primeiros
a aumentar em concetração no local, aumentando o pico em 6h após o início da
inflamação. Por isso que em uma inflamação crônica, não há presença de
neutrófilo (como na asma), pois os neutrófilos são células que respondem apenas
no início. Após algumas horas, porém, cai a concentração de neutrófilos para
aumentar de concentração outras células como eosinófilos e monócitos.
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OBS : Proteínas relacionadas no processo de migração celular:
Selectina: carboidratos que se ligam entre si, presente
tanto nos leucócitos quando no endotélio. Porém, essa
ligação se dá de maneira fraca, o que permite que o
leucócito circule ao longo da parede endotelial à procura
de interações mais firmes.
Integrinas: confere a adesão da segunda fase da
migração. Está presente nos monócitos, macrófagos,
células dendríticas e neutrófios, ligando-as ao epitélio,
que apresenta ICAMs (molécula de adesão intercelular).
Imunoglobulinas: apresentam-se lateralemnte nas
células do SI e no endotélio.