Anda di halaman 1dari 48

BAB I

TINJAUAN FARMAKOLOGI

1.1 Golongan Obat Berdasarkan Farmakologi Terapi


Berdasarkan farmakoterapi, Epirisone HCl merupakan obat antispasmodik
golongan baru dimana obat ini termasuk kedalam agen antikolinergik. Obat ini
menunjukkan mampu memberikan efek sebagai relaksan otot rangka dan
vasodilator karena bekerja pada sistem saraf pusat dan pada otot polos pembuluh
darah sehingga menunjukkan berbagai efek seperti pengurungan myotina,
perbaikan sirkulasi dan mengurangi rasa sakit (Viveksarathi, et al, 2012).

1.2 Indikasi
1) Paralisis spastis yang di sebabkan penyakit seperti :
- Penyakit serebrovaskular, paralisis spastis spinal, spondilosis serviks.
- Sekuele atau gejala sisa pasca operasi (termasuk tumor serebrospinal).
- Sekuele atau gejala sisa trauma (trauma spinal, trauma kepala)..
- Sklerosis amiotropik lateral, infantile cerebral palsy, degenerasi spino
serebelar.
- Gangguan vaskularisasi spinal dan ensefalomielopati.
2) Mengobati gejala-gejala miotonik yang berhubungan dengan penyakit
sindroma servikal periartritis pada bahu dan sakit pinggang.
(MIMS, 2015).

1.3 Mekanisme Kerja Obat


Eperisone HCl bekerja pada sistem saraf pusat, terutama pada tingkat
medula spinalis untuk merelaksasi otot-otot skelet yang seharusnya meningkat
dengan cara menghambat refleks spinal dan dengan menurunkan sensitivitas
(vasodilatasi) spindel otot melalui penurunan subtansi yang dikeluarkan oleh
gamma-motor neuron eferen (Melilli et al, 2011).

1
2

Eperisone HCl menghambat reflex spinal dan kontraktur eksperimental


tanpa menimbulkan efek sedative ataupun hipotik. Eperisone HCl diketahui
menimbulkan efek yang tergantung dosis pada rigiditas akibat deserebrasi (γ-
rigidity) yang diinduksi oleh pemotongan interkolikular dan pada rigiditas
deserebrasi iskemik (α-rigidity). Eperisone HCl juga diketahui menimbulkan efek
penghambatan pada reflex spinal yang tergantung dosis, baik pada reflex potensial
monosinaptik maupun polisinaptik dengan cara merangsang radiks posterior saraf
spinal (Tanaka et al, 1981 dan MIMS, 2015).

1.4 Farmakokinetika
Onset Kerja : Oral dalam waktu 1,6 - 1,9 jam setelah pemakaian
(Melili B et al, 2011).
Absorpsi : Berdasarkan studi yang dilakukan pada binatang (tikus,
anjing, dan kelinci) pemberian Eperisone HCl secara oral pada
dosis 50 mg/kg, hampir terabsorbsi seluruhnya
(MIMS,2015).
Metabolisme :Eperisone HCl dimetabolisme di hati menjadi metabolit
Inaktif (MIMS, 2015).
Cmax : 7,5 – 7,9 ng/mL
Tmax : 1.6 – 1,9 jam
t1/2 eliminasi : 1,6 - 1,8 jam (Melili B et al, 2011).
Ekskresi : Berdasarkan studi yang dilakukan pada binatang (tikus,
anjing, dan kelinci) pemberian Eperisone HCl secara oral pada
dosis 50 mg/kg, 98% Eperisone HCl diekskresikan, 77% melalui
urin and 21% melalu feses (MIMS, 2015).

1.5 Dosis dan Cara Pemberian


Eperisone HCl diberikan tiga kali sehari secara peroral dengan dosis awal
50 mg setelah makan (Martindale, 2009 hal. 1897).
3

1.6 Kontraindikasi
Pasien dengan riwayat hipersensitif terhadap Eperisone HCl. Perlu
perhatian khusus untuk pasien yang mengalami kelemahan, pusing dan
mengantuk dapat terjadi akibat penggunaan obat ini. Hentikan penggunaan atau
kurangi dosis apabila terjadi tanda-tanda tersebut.
Penggunaan selama kehamian dan menyusui :
- Keamanan penggunaan pada kehamilan belum diketahui
- Obat ini dikonsumsi selama pasien tidak menyusui.
Penggunaan untuk anak-anak keamanannya belum diketahui (MIMS, 2015).

1.7 Efek Samping dan Toksisitas


- Hati : Gangguan fungsi hati kadang-kadang dapat terjadi, seperti kenaikan
GOT, GPT. Keadaan fungsi hati harus dimonitor. Hentikan pengobatan bila
timbul kelainan.
- Ginjal : Gangguan fungsi ginjal kadang dapat terjadi seperti proteinuria atau
kenaikan BUN. Uji fungsi ginjal sebaiknya dilakukan dan keadaan lain harus
dinilai.
- Darah : Jumlah eritrosit dan hemoglobin kadang - kadang dapat menjadi
abnormal. Pemeriksaan darah dan keadaan lainnya harus dinilai. Hentikan
pengobatan bila timbul kelainan.
- Dermatologi : Ruam kulit, gatal-gatal.
- Psikoneurologik : Insomnia, sakit kepala, mengantuk, kekakuan, rasa baal dan
gemetar pada anggota badan.
- Gastrointestinal : Mual dan muntah, anoreksia, rasa tidak nyaman pada perut,
mulut kering, konstipasi, diare atau nyeri perut, rasa penuh di perut atau
stomatitis.
- Saluran urin : Anuresis, inkontinensia nokturnal, kencing tidak lampias atau
gejala-gejala lain pada gangguan saluran kemih.
- Sistemik : Lemah, pusing atau rasa lelah.
- Lain-lain : Kemerahan pada muka dan berkeringat. (MIMS, 2015).
-
4

1.8 Interaksi Obat


Dilaporkan terjadinya gangguan akomodasi okuler penggunaan tolperison
hidroklorida, suatu senyawa yang miripdengan obat ini diberikan bersama-sama
dengan meto karbamol (MIMS, 2015).
5

BAB II

ASPEK KIMIA DAN PREFORMULASI

2.1 Tinjauan Umum Zat Aktif dan Aspek Kimia


2.1.1 Tinjauan Umum
Nama Obat : Epirisone HCl.
Sinonim : Épérisone, Chlorhydrate; Eperisonei Hydrochloridum;
Hidroclorurode Eperisonea; 4′-Ethyl-2-methyl-3-
piperidinopropiophenone hydrochloride.
(Martindale, 2009 hal. 1897)

Nama Kimia : (2RS)-1-(4-ethylphenyl)-2-methyl-3-(1-piperidyl)propan


1-one
Pemerian : Serbuk putih kristalin.
Penggunaan : Relaksasi pada otot.
(Japanese Pharmacopoeia, 2011 hal 781)

2.1.2 Sifat Fisikokimia Epirison HCl


Struktur Senyawa :

(Japanese Pharmacopoeia, 2011 hal 781)


Rumus Molekul : C17H25NO. HCl
Berat Molekul : 295,85
Kelarutan : mudah larut dalam air, methanol dan asam asetat. Larut
dalam etanol.
Kandungan : 98,5 % - 101,0 %.
Titik Leleh : 1670 C.
6

Kandungan air : Tidak lebih dari 0,2 % (0,1 gram, coulometric titration).
Kadar abu : Tidak lebih dari 0,2 % (1 gram)
Penyimpanan : Wadah yang tertutup rapat.
Penggunaan : Relaksan pada otot.
(Japanese Pharmacopoeia, 2011 hal 781)

2.2 Analisis Bahan Baku


2.2.1 Analisis Zat Aktif
1) Metode Analisis Gugus Fungsi
- Benzene

- Keton

- Amina Tersier

Mengacu pada gugus fungsi Epirisone HCl, metode reaksi gugus fungsi yang
dapat dilakukan terhadap senyawa Epirisone HCl adalah:
Reaksi : Legal-Rothera
Prosedur : Zat ditambahkan larutan natrium nitroprusida dan beberapa tetes
amoniak
Hasil : warna ungu merah
(Cara Cepat Indentifikasi Obat, 1983, hal 38)
7

2) Spektrofotometri UV-Vis
a. Prinsip : Spektrofotometri UV-Vis merupakan pengukuran suatu interaksi
antara radiasi elektromagnetik dengan molekul pada panjang gelombang
tertentu. Molekul menyerap energi radiasi dan digunakan electron untuk
tereksitasi pada suatu daerah frekuensi tertentu yang sesuai dengan radiasi
UV/VIS. Bagian molekul yang mengabsorbsi daerah UV/Vis dinyatakan
sebagai kromofor. Suatu molekul dapat mempunyai beberapa kromofor.
Panjang gelombang daerah spectrum UV adalah 190-380 nm, sedangkan
sprektrum visibel adalah 380-780 nm (FI V hal 1585).
Senyawa Epirisone HCl memiliki gugus kromofor seperti gugus aromatik
benzene yang memiliki ikatan rangkap terkonjugasi dan juga gugus ausokrom
–NR2 yang dapat mengabsorbsi sinar ultraviolet pada panjang gelombang
tertentu. Oleh karena itu Spektrofotometri Ultraviolet dapat digunakan
sebagai metode analisis senyawa Epirisone HCl.
b. Metode : Larutkan Eperisone Hidroklorida dalam methanol dengan
perbandingan (1 : 100.000) kemudian diukur pada panjang gelombang 200-
400 nm dan cocokkan dengan senyawa standar (Japanese Pharmacopoeia,
2011 hal 781).
Panjang gelombang maksimum berada pada rentang 250-300 nm. Spektrum
ultraviolet Epirisone HCl adalah sebagai berikut :

Spektrum UV-Vis Eperisone HCl dalam methanol (1:100.000)


(Japanese Pharmacopoeia, 2011 hal 2029)
8

3) Spektrofotometri Infrared (IR)


a. Prinsip : Interaksi radiasi inframerah dengan molekul menyebabkan
terjadinya vibrasi dan/atau rotasi pada ikatan dalam molekul pada bilangan
gelombang tertentu. Daerah radiasi elektromagnetik IR yang lazim digunakan
dalam analisis senyawa organik meliputi bilangan gelombang 4000-625cm-1
atau panjang gelombang 2,5-16 μm. Digunakan untuk identifikasi dan deteksi
gugus fungsi yang bervibrasi pada frekuensi spesifik, misal : C=O, NH2, OH
dan lain-lain. Daerah radiasi IR tengah dibagi dalam daerah frekuensi gugus
fungsi (2,5-7,69 μm) dan daerah frekuensi sidik jari (7,69-15,38 μm)
(Panduan Praktikum Analisis Farmasi Fisikokimia, 2003, hlm. 27; Roth, hlm.
382).
Senyawa (zat aktif) memiliki gugus fungsi yang dapat mengalami vibrasi dan
rotasi saat dikenai sinar inframerah pada bilangan gelombang tertentu. Gugus
fungsi tersebut antara lain: gugus keton (karbonil), gugus benzene, gugus
amina. Sehingga spektrofotometri Infra Merah dapat digunakan sebagai
metode analisis senyawa Epirisone HCl.
b. Metode : Pengujian zat aktif untuk Eperisone HCl menggunakan plat/cakram
KCl lalu dibaca oleh spektrofotometri IR dan cocokkan dengan senyawa
standar (Japanese Pharmacopoeia, 2011 hal 781).
Permasalahan yang mungkin muncul: Bila cakram KCl tidak dikeringkan
terlebih dahulu maka kemungkinan aka nada senyawa air yang ikut terbaca di
spektrum sehingga hasil pembacaan spektrofotometer IR menjadi bias.
Spektrum Infra Merah senyawa Epirisone HCl adalah sebagai berikut :

Spektrum IR Eperisone HCl dengan cakram KCl


9

(Japanese Pharmacopoeia, 2011 hal 1846)


2.2.2 Analisis Eksipien
1) Avicel (The Ministry of Health, Labour and Welfare,2006, Hal. 477).
Identifikasi dari avicel adalah dengan cara :
Larutkan 20 g zink klorida dan 6,5 g potasium iodida dalam 10,5 ml air,
tambahkan 0,5 g iodin, kocok selama 15 menit. Tempatkan 10 mg
mikrokristalin selulosa pada cawan gelas dan dispersikan 2 ml dari larutan
pada cawan. Substansi akan membentuk warna biru violet.
2) Magnesium Sterat (British Pharmacopoeia, 2009 hal 3683)
Identifikasi dari Magnesium Stearate adalah dengan cara :
- Dibuat larutan S ; Untuk 5 gr tambahakan 50 mL peroksida bebas ether, 20
mL larutan asam nitrat dan 20 mL air suling dan panaskan hingga
tercampur sempurna. Biarkan dingin. Pisahkan lapisan air dan kocok
lapisan ether dengan 2x menambahkan 4 mL air suling. Campurkan
lapisan air, dan bilas dengan 15 mL peroksida bebas ether dan encerkan
dengan 50 mL air suling (larutan S). Uapkan lapisan organik dan
keringkan residu pada suhu 100-105°. Siapkan residu untuk pengujian
selanjutnya.
- Residu yang diperoleh dalam preparasi larutan S memiliki titik beku tidak
kurang dari 53 ° C.
- Nilai asam dari asam lemak adalah 195-210, ditentukan dari 0.200 g residu
yang diperoleh dalam preparasi solusi S yang dilarutkan dalam 25 ml
campuran pelarut
- Periksa kromatogram yang diperoleh dalam tes untuk komposisi asam
lemak. Waktu retensi dari puncak utama dalam kromatogram diperoleh
dengan uji larutan yang kurang lebih sama dengan puncak utama dalam
referens.
- 1 ml larutan S memberikan reaksi magnesium.
3) Talk (FI IV, 1995 hal 771)
Identifikasi Talk adalah sebagai berikut :
- Campur lebih kurang 200 mg Natrium karbonat anhidrat P dengan 2gr
10

kaliumkarbonat anhidrat P dan lebur dalam krus platina.


- Setelah melebur tambahkan 100mg zat uji dan teruskan pemanasan sampai
melebur sempurna.
- Dinginkan dan pindahkan campuran tersebut kedalam gelas piala atau
cawan dengan pertolongan lebih kurang 50ml air panas.
- Tambahkan HCl P kedalam larutan hingga tidak terbentuk gas.
- Tambahkan 100 ml asam, uapkan campuran diatas tangas uap sampai
kering.
- Dinginkan, tambahkan 20ml air, didihkan lalu saring.
- Sisa yang tidak larut adalah silika. Larutkan dalam filtrat lebih kurang 2gr
NH4Cl P dan 5ml NaOH 6N.
- Saring bila perlu. Tambahkan natrium fosfat dibasa LP pada filtrat akan
terbentuk endapan hablur putih magnesium amonoium fosfat.
4) Starch (Maize) (British Pharmacopoeia, 2009 hal 5312)
Identifikasi Starch dilakukan dengan cara :
- Diperiksa di bawah mikroskop, menggunakan tidak kurang dari 20 ×
perbesaran dan menggunakan volume yang sama dari gliserol R dan air R.
Hasilnya akan terlihat sebagai butiran granul polyhedral dengan sudut
ukuran yang tidak teratur dan diameter mulai dari 2 µm sampai 23 µm atau
butiran tidak teratur dengan diameter mulai dari sekitar 25 µm sampai
sekitar 35 µm. Pada Hilus pusat terdiri rongga yang berbeda.
- Larutkan 1 g starch dalam 50 mL air, rebus selama 1 menit dan dinginkan.
Lapisan muchilago akan terbentuk.
- Untuk 1 ml dari lendir yang diperoleh dalam identifikasi tes B
ditambahkan 0,05 ml larutan yodium. Perubahan warna dari orange-merah
menjadi biru gelap akan terjadi dan akan menghilang pada pemanasan.

2.3 Validasi Metode Analisis Sediaan Tablet Eperison HCl (Banerjee et al,
2013)
11

Validasi dari metode yang digunakan untuk analisis kadar sediaan eperison
HCl telah dilakukan sesuai dengan dengan memperhatikan parameter dibawah ini
:
1) Spesifisitas
Spesifitas merupakan kemampuan suatu metode analisa untuk membedakans
senyawa yang di uji dengan derivate/metabolitnya. Spesifisitas dari metode
spektrofotometri UV telah dievaluasi dengan mengukur eksipien tablet yang
umum di laboratorium menggunakan spektrofotometer UV. Tidak ada
gangguan yang terdeteksi dengan adanya penambahan eksipien pada
pengukuran dengan panjang gelombang 261,4 nm (panjang gelombang
maksimum epirisone HCl dalam aquabidestilata) dan variasi dari absorban
dapat diabaikan.
2) Linearitas
Linearitas merupakan kemampuan suatu metode analisa untuk menunjukan
hubungan secara langsung atau proposional antara respon detector dengan
perubahan konsentrasi analit. Linearitas yang didapatkan berada pada rentang
2-20µg/mL. Koefisien regresi yang diperoleh sebesar 0,999. (Syarat nilai r ≥
0,98)
3) Presisi
Presisi merupakan kemampuan suatu metode analisis untuk menunjukan
kedekatan dari suatu seri pengukuran yang diperoleh dari sampel yang
homogen. Presisi Intra dan Inter-day dilakukan dengan pengujian kategori
repeatability (keterulangan) dengan mengukur absorban dari 3 konsentrasi
larutan standar. Kemudian dihitung % RSD. Hasilnya menunjukan hasil
%RSD Intraday sebesar 0,140 dan %RSD Interday sebesar 0,285. (Syarat
tidak lebih dari 2% )
4) Akurasi
Akurasi merupakan kemampuan suatu metode analisa untuk memperoleh
nilai yang sebenarnya (ketepatan pengukuran). Keakuratan dari metode
diselidiki melalui studi perolehan kembali. Studi perolehan kembali dilakukan
dengan menerapkan metode untuk sampel obat yang diketahui memiliki
12

kandungan eperison 80%, 100%, dan 120% (dengan metode penambahan


standar). Studi perolehan kembali dilakukan pada 3 jumlah kandungan tablet
yang berbeda dan hasilnya dinyatakan dalam % RSD. Hasilnya adalah
berturut turut 101%, 99,8%, dan 100,11%. (Syarat 98-102%)
5) Limit of Detection dan Limit of Quantition
LOD merupakan jumlah analit terkecil yang masih bisa dideteksi namun tidak
perlu dapat diukur, dan LOQ merupakan jumlah analit terkecil yang masih
bisa diukur dengan akurat (tepat) dan presisi (teliti)/reprodusible. Untuk
masing-masing dari enam penentuan replikasi, intersep y dihitung dan standar
deviasi dari intersep y dihitung. Dari nilai-nilai ini, parameter LOD dan LOQ
ditentukan dengan menggunakan rumus LOD = 3,3 * SD intersep y/
kemiringan dan LOQ = 10 * S.D dari intersep y / kemiringan. Hasil yang
didapatkan 1,0 untuk LOQ, dan LOD 0,33.

Metode analisa sediaan untuk Epirison HCl dinyatakan valid karena seluruh
parameter uji (Linearitas, Presisi, LOQ, LOD, dan Akurasi) memenuhi
persyaratan yang telah ditentukan.

2.4 Metode Analisis Sediaan Tablet Eperison HCl (Banerjee et al, 2013)
Spektoroskopi UV-Vis digunakan untuk menentukan kadar dari sediaan
tablet Eperison HCl dimana range yang diperbolehkan adalah 98,5 % - 101,0 %
(Japanese Pharmacopoeia, 2011 hal 781).
Preparasi sampel
1. Dua puluh tablet Eperisone HCl 50 mg diambil dan ditimbang.
2. Sejumlah 10 mg dipindahkan ke 100 mL labu volumetrik dan dicampur
dengan 25 ml aqua bidestillata.
3. Larutan disonifikasi selama 10 menit.
4. Tambahkan aqua bidestillata sampai tanda batas.
5. Larutan kemudian disaring melalui kertas saring Whatman.
6. Dibuat pengenceran bertingkat untuk membuat kurva kalibrasi.
Prosedur Pengujian
13

1. 10 ml larutan stok diambil dan dilarutkan menjadi 100 mL untuk


mendapatkan larutan stok 100 ug / mL.
2. Dari larutan tersebut, 2 mL dipindahkan ke labu ukur 2 mL, dan volume
dibuat sampai 10 mL dengan aquades bidestillata untuk mendapatkan
larutan akhir menjadi 20 ug / mL.
3. Larutan di running pada panjang gelombang 200-400 nm.
4. Selanjutnya dilakukan pembuatan kurva kalibrasi dan perhitungan
terhadap kadar dari tablet Eperisone HCl 50 mg.
14

BAB III

PENGEMBANGAN FORMULA

3.1 Contoh Sediaan yang Beredar di Pasaran


a. Eprinoc dari Sanbe Farma
Bentuk Sediaan : Tablet
Kekuatan/Potensi : 50 mg Eperisone Hidroklorida
(IAI, 2012, hal. 435)
b. Epsonal dari Pyridam
Bentuk Sediaan : Tablet
Kekuatan/Potensi : 50 mg Eperisone Hidroklorida
(IAI, 2012, hal. 435)
c. Estalex dari Ifars
Bentuk Sediaan : Tablet Salut Selaput
Kekuatan/Potensi : 50 mg Eprisone HCl
(IAI, 2012, hal. 435)
d. Forelax dari Guardian Pharmatama
Bentuk Sediaan : Tablet Salut Selaput
Kekuatan/Potensi : 50 mg Eperisone HCl
(IAI, 2012, hal. 435)
e. Forres dari Kalbe Farma
Bentuk Sediaan : Tablet
Kekuatan/Potensi : 50 mg Eperisone HCl
(IAI, 2012, hal. 435)
f. Lional dari Landson
Bentuk Sediaan : Tablet Salut Selaput
Kekuatan/Potensi : 50 mg Eperisone HCl
(IAI, 2012, hal. 435)
15

g. Myobat dari Interbat


Bentuk Sediaan : Tablet Salut Selaput
Kekuatan/Potensi : 50 mg Eperisone HCl
(IAI, 2012, hal. 435)
h. Myoman dari Metiska Farma
Bentuk Sediaan : Tablet
Kekuatan/Potensi : 50 mg Eperisone HCl
(IAI, 2012, hal. 435)
i. Myonal dari Eisai
Bentuk Sediaan : Tablet
Kekuatan/Potensi : 50 mg Eperisone Hidroklorida
(IAI, 2012, hal. 435)
j. Myonep dari Lapi
Bentuk Sediaan : Tablet
Kekuatan/Potensi : 50 mg Eperisone Hidroklorida
(IAI, 2012, hal. 436)
k. Myori dari Tempo Scan Pacific
Bentuk Sediaan : Tablet
Kekuatan/Potensi : 50 mg Eperisone Hidroklorida
(IAI, 2012, hal. 436)
l. Permyo dari Ferron
Bentuk Sediaan : Tablet Salut Selaput
Kekuatan/Potensi : 50 mg Eperisone HCl
(IAI, 2012, hal. 436)
m. Rizonax dari Novell Pharma
Bentuk Sediaan : Tablet Salut Selaput
Kekuatan/Potensi : 50 mg Eperisone HCl
(IAI, 2012, hal. 436)
n. Zonal dari Kalbe Farma
Bentuk Sediaan : Tablet Salut Gula
Kekuatan/Potensi : 50 mg Eperisone HCl
16

(IAI, 2012, hal. 437)

3.2 Praformulasi dan Alasan Pemilihan Eksipien


Tablet adalah sediaan padat mengandung bahan obat dengan atau tanpa
bahan pengisi (Departemen Kesehatan RI, 2014). Formula umum yang digunakan
untuk membuat sediaan tablet adalah :
R/ Zat Aktif
Eksipien (Pengisi, Penghancur, Pengikat, Pelincir dan Glidan).
Dalam merancang proses pembuatan sediaan tablet perlu diperhatikan sifat – sifat
yang dimiliki oleh zat aktif dan eksipien diantaranya adalah :
a. Zat Aktif (Japanese Pharmacopoeia, 2009).
Zat Aktif : Eperisone Hidroklorida.
Pemerian : Serbuk putih berbentuk kristalin
Kelarutan : Sangat larut dalam air, metanol, dan asam asetat, larut
dalam etanol
Penyimpanan : Wadah yang tertutup rapat
Kandungan : 98,5 % - 101,0 %.
Titik Leleh : 1670 C.
b. Eksipien
1) Pengisi : Avicel
- Pemerian: Berwarna putih, tidak berbau, tidak berasa, bubuk kristal
terdiri dari partikel berpori
- Titik leleh: 260- 270oC
- Kelarutan: Sukar larut dalam 5% w/v larutan NaOH, praktis tidak larut
dalam air, larut dalam asam dan pelarut organik
- Stabilitas: Stabil apabila disimpan dalam wadah tertutup rapat, sejuk, dan
kering.
(Handbook of Pharmaceutical Exipients 6th Ed, 2009, hal 129)
2) Pengikat : Starch
17

- Pemerian : Serbuk putih hingga hampir putih, tidak berbau dan tidak
berasa.
- Kelarutan : Praktis tidak larut dalam etanol (96%) dingin dan dalam air
dingin, menjadi larut dalam air panas di atas temperatur gelatinisasi, larut
sebagian dalam dimetilsulfoksida dan dimetilformamida.
- Inkompatibilitas : Pati inkompatibel dengan zat-zat oksidator kuat.
- Stabilitas : Pati kering stabil apabila dilindungi dari kelembaban yang
tinggi, dianggap inert secara kimia maupun mikrobiologi dalam kondisi
penyimpanan normal, larutan/pasta pati tidak stabil secara fisika dan
dapat dimetabolisme oleh mikroorganisme sehingga harus disiapkan
segar untuk metode granulasi basah, harus disimpan di dalam wadah
kedap udara di tempat yang sejuk dan kering.
- Fungsi dan Konsentrasi yang dibutuhkan : Sebagai pengikat untuk
granulasi basah dalam bentuk pasta (3% - 20%) dan sebagai disintegran
tablet (3% - 25%).
(Handbook of Pharmaceutical Exipients 6th Ed, 2009, hal 685)
3) Lubrikan : Magnesium Stearat
- Pemerian : Serbuk teraba dengan kerapatan rendah yang sangat halus,
berwarna putih terang, diendapkan atau digiling, memiliki bau stearat
yang samar dan rasa yang khusus.
- Kelarutan : Praktis tidak larut dalam etanol, etanol (95%), eter dan air;
sedikit larut dalam benzen hangat dan etanol hangat (95%).
- Inkompatibilitas : Inkompatibel dengan asam kuat, basa kuat, dan garam
logam, hindari dari pencampuran dengan pengoksidasi kuat, tidak bisa
digunakan dalam produk yang mengandung aspirin, beberapa vitamin,
dan kebanyakan garam alkaloid.
- Stabilitas : Magnesium stearat stabil dan harus disimpan dalam wadah
tertutup rapat di tempat yang sejuk dan kering.
- Fungsi dan Konsentrasi yang Dibutuhkan : Sebagai lubrikan dalam
pembuatan kapsul maupun tablet (0,25% - 5%)
(Handbook of Pharmaceutical Exipients 6th Ed, 2009, hal 404)
18

4) Glidan : Talkum
- Pemerian : Serbuk kristal yang sangat halus, putih hingga putih keabu-
abuan, tidak berbau, mudah menempel pada permukaan kulit dan terasa
lembut.
- Kelarutan : Praktis tidak larut dalam asam dan basa encer, pelarut
organik, dan air.
- Inkompatibilitas : Inkompatibel dengan komponen atau senyawa
amonium kuartener.
- Stabilitas : Talkum adalah zat yang stabil dan bisa disterilkan pada suhu
1600C dalam waktu tidak kurang dari 1 jam, disimpan dalam wadah
tertutup rapat di tempat yang sejuk dan kering.
- Fungsi dan Konsentrasi yang Dibutuhkan : Sebagai glidan dan lubrikan
tablet (1% - 10%).
(Handbook of Pharmaceutical Exipients 6th Ed, 2009, hal 728)
c. Alasan Pemilihan Eksipien
Pemilihan eksipien dilakukan berdasarkan karakteristik dari eksipien. Avicel
digunakan karena bisa digunakan sebagai pengisi pada pembuatan tablet
dengan metode granulasi basah, sifatnya yang juga bisa sebagai disintegran
dapat lebih efektif dan cepat daya integrasinya ketika dikombinasikan dengan
starch (sebagai pengikat) yang mana starch-pun dapat berfungsi sebagai
disintegran, sehingga tidak ditambahkan bahan penintegrasi lain dalam
formulasi ini.

3.3 Formulasi, Metode, dan Alasan Pemilihan Bentuk Sediaan


Dari data praformulasi yang diperoleh maka sediaan yang akan dibuat
adalah sediaan tablet. Dibandingkan dengan bentuk sediaan lain, sediaan tablet
mempunyai keuntungan, antara lain:
1. Volume sediaan cukup kecil dan wujudnya padat (merupakan bentuk sediaan
oral yang palingringan dan paling kompak), memudahkan pengemasan,
19

penyimpanan, dan pengangkutan;


2. Tablet merupakan bentuk sediaan yang utuh (mengandung dosis zat aktif
yang tepat/teliti) danmenawarkan kemampuan terbaik dari semua bentuk
sediaan oral untuk ketepatan ukuran sertavariabilitas kandungan yang paling
rendah;
3. Dapat mengandung zat aktif dalam jumlah besar dengan volume yang kecil;
4. Tablet merupakan sediaan yang kering sehingga zat aktif lebih stabil;
5. Tablet sangat cocok untuk zat aktif yang sulit larut dalam air;
6. Zat aktif yang rasanya tidak enak akan berkurang (tertutupi) rasanya dalam
tablet;
7. Pemberian tanda pengenal produk pada tablet paling mudah dan murah; tidak
memerlukanlangkah pekerjaan tambahan bila menggunakan permukaan
pencetak yang bermonogram atauberhiasan timbul atau emboss;
8. Tablet paling mudah ditelan serta paling kecil kemungkinan tertinggal di
tenggorokan, terutama bila bersalut yang memungkinkan pecah/hancurnya
tablet tidak segera terjadi;
9. Tablet bisa dijadikan produk dengan profil pelepasan khusus seperti tablet
lepas tunda, lepas lambat, lepas terkendali;
10. Tablet dapat disalut untuk melindungi zat aktif, menutupi rasa dan bau yang
tidak enak, dan untuk terapi lokal (salut enterik);
11. Tablet merupakan bentuk sediaan yang paling mudah diproduksi secara
besar-besaran dengan proses pengemasan yang mudah dan murah sehingga
biaya produksi lebih rendah;
12. Pemakaian oleh pasien lebih mudah;
13. Tablet merupakan bentuk sediaan oral yang memiliki sifat pencampuran
kimia, mekanik, dan stabilitas mikrobiologi yang paling baik.
(Lachman hal 645).

Akan dibuat 10.000 tablet sediaan Eperisone hidroklorida 50 mg dengan


metode granulasi basah, yaitu pembuatan tablet dengan proses campuran partikel
zat aktif dengan eksipien menjadi partikel yang lebih besar dengan menambahkan
20

cairan pengikat dalam jumlah yang tepat, sehingga terjadi massa lembab yang
dapat digranulasi. Metode ini biasanya digunakan apabila zat aktif tahan terhadap
panas dan lembab. Umumnya, untuk zat aktif yang sulit dicetak langsung karena
sifat aliran dan kompresibilitasnya tidak baik. Sediaan yang akan dibuat adalah
Eperisone HCl dengan dosis 50 mg yang jumlahnya 10.000 tablet. Perkiraan
bobot tablet yang ingin dibuat adalah sekitar 75 mg/tablet dengan formula
utamanya :

Formula :
Fase Dalam (92%)
Total Fase Dalam (92 % x 750 g) = 690 g
Eperisone HCl = 500 g
Starch (Maize) (10 % dari total fase dalam) = 6,90 g
Avicel = 690 – (500+69) = 121 g

- Misalkan diperoleh granul dari fase dalam sebesar 650 gram dengan kadar
air sebesar 0,1 %, maka bobot granul untuk kadar air 0 % adalah 0,999 x 650
= 649,3 gram.
- Jumlah tablet yang diperoleh = 649,3/690 x 10.000 tablet = 9410 tablet.

Fase Luar (8%)


Mg stearat 1 % = 1/92 x 650 = 7,1 g
Talk 2 % = 2/92 x 650 = 14,1 g
Starch (Maize) 10 % = 10/92 x 650 = 70,6 g
Aquadest = qs ( sampai membentuk masa yang dapat dikepal )

Bobot tablet yang diperoleh =


= 78,83 mg/tablet.
Jumlah tablet yang akan digunakan untuk pengujian mutu sediaan akhir:
- Uji Kekerasan Tablet 20 tablet
- Uji Friabilitas 20 tablet
21

- Uji Friksibilitas 20 tablet


- Uji Keseragaman Sediaan 30 tablet
- Uji Waktu Hancur 5 tablet
- Uji Disolusi 6 tablet
TOTAL 101 tablet
Sehingga total tablet yang harus dibuat adalah 10.000 + 101 = 10.101 tablet

Tabel Perhitungan Fase Dalam dan Fase Luar


Zat 1 Tablet 1.000 Tablet 10.000 Tablet 10.101 Tablet
Fase Dalam
Eperisone
50 mg 50 gram 500 gram 505,05 gram
HCl
Starch
6,9 mg 6,9 gram 69 gram 69,69 gram
(Maize)
Avicel 12,1 mg 12,1 gram 121 gram 122,2 gram
Fase Luar
Mg Stearat 0,71 mg 0,71 gram 7,1 gram 7,17 gram
Talk 1,41 mg 1,41 gram 14,1 gram 14,24 gram
Starch
7,06 mg 7,06 gram 70,6 gram 71,31 gram
(Maize)

Prosedur Pembuatan Sediaan:


1) Ditimbang masing – masing bahan sesuai dengan jumlah penimbangan yang
tertera pada tabel diatas menggunakan timbangan yang telah dikalibrasi.
2) Dibuat larutan pengikat dengan cara melarutkan starch dengan aquades.
3) Dicampurkan fase dalam seperti starch, avicel dan Eperisone HCl dalam PMA
mixer hingga homogen.
4) Ditambahkan sedikit demi sedikit larutan pengikat kedalam mixer yang berisi
fase dalam hingga homogen.
22

5) Selanjutnya setelah homogen, massa granul yang telah dikeluarkan dari mixer
melalui lifting device dan dikeringkan menggunakan FBD (Fluid Bed Drying)
untuk menghilangkan air yang terkandung di dalam massa tersebut sehingga
kelembaban dapat berkurang.
6) Diayak massa granul menggunakan Quadro Comill untuk menghasilkan
keseragaman ukuran granul.
7) Dicampurkan granul yang telah diayak dengan fase luar yakni Mg-stearat
kedalam drum blender. Setelah itu kemudian ditambahkan Talk.
8) Setelah selesai, selanjutnya dilakukan pembuatan tablet Eperisone HCl dengan
cara dicetak dengan menggunakan mesin pencetak tablet yang dilengkapi
dengan metal detector dan dedustor.
9) Setelah dicetak tablet dievaluasi terkait kekerasan, friabilitas, dsb.
10) Selanjutnya tablet dikemas dalam kemasan primer lalu diberi label, brosur,
etiket, dan kemudian dimasukan kedalam kemasan sekunder.

3.4 Pengujian Stabilitas


Tablet Eperisone HCl dimaksudkan untuk disimpan dalam keadaan normal
atau suhu ruang. Tidak ditemukan data stabilitas di beberapa literatur seperti JP,
USP, International Pharmacopeia, PDR, Clarke’s, FI maupun pustaka lainnya.
Akan tetapi untuk mendapatkan data stabilitas zat aktif dapat dilakukan uji
stabilitas, antara lain:
1. Uji stabilitas yang dilakukan sesuai dengan zona iklim dan persyaratan yang
berlaku di Negara masing-masing. Indonesia dan Asean termasuk dalam zona
iklim IV.
2. Uji stabilitas Real time. Untuk uji stabilitas real time dilakukan pada kondisi
penyimpanan 30˚C + 2˚C / RH 75% + 5%, waktu minimum uji stabilitas
selama 12 bulan dan jumlah bets minimal sebanyak 3 bets
3. Uji stabilitas dipercepat. Untuk uji stabilitas dipercepat dilakukan pada kondisi
penyimpanan 40˚C + 2˚C / RH 75% + 5%, waktu minimum uji stabilitas
selama 6 bulan dan jumlah bets minimal sebanyak 3 bets. Uji stabilitas terdiri
dari uji stabilitas zat aktif dan sediaan, untuk pengujian stabilitas zat aktif
23

dilakukan apabila tidak terdapat data stabilitas pustaka. Padahal data stabilitas
diperlukan untuk registrasi obat dan untuk menjamin kualitas dan keamanan
obat.

Tipe Uji Stabilitas Kondisi Penyimpanan Interval Waktu Uji


Climatic Chamber pada
Dipercepat suhu 40oC±2oC dengan Bulan 0,1,,3,6
RH 75%±5%
Climatic Chamber pada
On Going suhu 30oC±2oC dengan Bulan 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24
RH 75%±5%

Penentuan uji stabilitas zat aktif dipercepat berguna dalam penentuan waktu
daluarsa, usia guna dan membantu dalam preformulasi sediaan. Selanjutnya
sediaan yang telah dibuat di uji pula stabilitasnya yaitu stabilitas dipercepat pada
suhu 40oC±2oC dengan RH 75%±5% dan stabilitas jangka panjang yang
dilakukan pada suhu kamar 30oC±2oC dengan RH RH 75%±5%.

3.5 Proses Scale Up


Pada umumnya proses up scaling melalui 3 proses, yaitu Trial Batches,
Exhibit Batches dan Validation Batches.
1) Trial Batches
Trial batches adalah produksi sediaan dengan ukuran kecil; jumlah sediaan pada
proses ini didapatkan setelah melalui divisi R&D (Researches & Development).
Di tahap ini, uji yang dilakukan contohnya: stabilitas dan disolusi.
2) Exhibit Batches
Tujuan utama Exhibit Batches adalah agar sediaan yang diproduksi dapat diterima
di pasaran. Exhibit batches adalah hal terpenting dalam tiga proses ini untuk
24

melakukan up scaling. Dibutuhkan waktu yang panjang pada proses ini karena
berhubungan dengan persetujuan dapat dilakukannya up scaling. Persetujuan ini
biasanya berlangsung sekitar 9 sampai 12 bulan.
3. Validation Batches
Validation batches tersebut penting dalam proses up scaling. Kecepatan mesin
memiliki peran penting dalam pembuatan obat. Dari ketiga batch pada proses
validation batches yang ada diambil kecepatan rata-rata dari mesin. Setelah
penyelesaian tiga batch tersebut dilakukan komplikasi data batch 1,2, dan 3.
Kemudian membuat book record atau SOP (Standard Operating Procedure) yang
dimana mengacu pada departmen produksi. Dan produk obat dalam jumlah besar
kemudian diekspor ke pasaran. Validation batches mengekspor ke pasar yang
telah melakukan persetujuan sebelumnya (Tiwari, Shashank et al, 2011. Hal
1525).
Perubahan ukuran batch dari skala pilot ke skala produksi yang lebih besar
atau lebih kecil dituntut penyampaian informasi tambahan untuk dilakukannya
penerapan. Penyesuaian parameter seperti pencampuran dan kecepatan yang dapat
dibuat untuk menyesuaikan proses dengan karakteristik peralatan dengan skala
yang lebih besar atau lebih kecil. Semua perubahan up scaling harus divalidasi
dengan benar dan, di mana diperlukan, diperiksa oleh petugas Badan yang sesuai
(Food and Drug Administration, 1997, hal 20)
Sediaan tablet Epirison HCl yang awalnya dibuat pada skala pilot
sebanyak 10.000 tablet akan dilakukan up scaling menjadi 100.000 tablet
sehingga termasuk perubahan level 1. Perubahan level 1 adalah perubahan dalam
ukuran batch sebanyak 10 kali dari jumlah skala pilot, dengan ketentuan:
1) Peralatan yang digunakan untuk menghasilkan bets tes dapat bervariasi dalam
kapasitas, tetapi prinsip-prinsip desain dan operasi yang sama;
2) Bets tersebut diproduksi secara penuh sesuai dengan GMP; dan
3) Prosedur yang sama standar operasi (SOP) dan kontrol, serta perumusan dan
pembuatan prosedur yang sama, yang digunakan pada batch tes dan batch
produksi skala penuh.
25

Untuk dapat menerapkan up scaling terdapat pengujian dokumentasi yang


harus dipenuhi yaitu:
1) Dokumentasi aspek kimia
2) Dokumentasi kelarutan
3) Dokumentasi arsip-arsip lain (Food and Drug Administration, 1997, hal 20)

Tabel Formula untuk Up Scale Tablet Epirisone HCl


Skala Pilot Skala Produksi
Zat
10.000 Tablet 100.000 Tablet
Eperisone
500 gram 5 Kg
HCl
Starch
69 gram 690 gram
(Maize)
Avicel 121 gram 1,210 Kg

Mg Stearat 7,1 gram 71 gram


Talk 14,1 gram 141 gram
Starch
70,6 gram 706 gram
(Maize)
26

BAB IV

MANUFAKTUR DAN QC

4.1 Aspek-aspek CPOB yang Terkait Proses Produksi

Produksi hendaklah dilaksanakan dengan mengikuti prosedur yang telah


ditetapkan; dan memenuhi ketentuan CPOB yang menjamin senantiasa
menghasilkan produk yang memenuhi persyaratan mutu serta memenuhi
ketentuan izin pembuatan dan izin edar.
Beberapa aspek CPOB yang terkait dalam proses produksi tablet Epirison
HCl antara lain:
1) Umum
Proses produksi dilakukan dan diawasi oleh personil yang kompeten. Seluruh
penanganan bahan dan produk jadi dilakukan sesuai dengan prosedur atau
instruksi tertulis dan bila perlu dicatat. Pengolahan produk yang berbeda tidak
boleh dilakukan secara bersamaan atau bergantian dalam ruang kerja yang sama
kecuali tidak ada risiko terjadi kecampurbauran ataupun kontaminasi silang.
2) Pencegahan Pencemaran Silang
Pencemaran bahan awal atau produk oleh bahan atau produk lain harus
dihindarkan. Risiko pencemaran silang ini dapat timbul akibat tidak terkendalinya
debu, gas, uap, percikan atau organisme dari bahan atau produk yang sedang
diproses, dari sisa yang tertinggal pada alat dan pakaian kerja operator
27

3) Bahan dan Produk Kering


Sistem penghisap udara yang efektif dipasang untuk menghindarkan pencemaran
dari produk atau proses lain. Pemakaian alat penghisap debu pada pembuatan
tablet sangat dianjurkan. Hendaklah dijaga agar tablet tidak ada yang terselip atau
tertinggal tanpa terdeteksi di mesin, alat penghitung atau wadah produk ruahan.
4) Pencampuran dan Granulasi
- Mesin pencampur, pengayak dan pengaduk dilengkapi dengan sistem
pengendali debu, kecuali digunakan sistem tertutup.
- Parameter operasional yang kritis (misal: waktu, kecepatan dan suhu)
untuk tiap proses pencampuran, pengadukan dan pengeringan hendaklah
tercantum dalam dokumen produksi induk, dan dipantau selama proses
berlangsung serta dicatat dalam catatan bets.
- Kantong filter yang dipasang pada mesin pengering fluid bed tidak boleh
dipakai untuk produk yang berbeda tanpa pencucian lebih dahulu.
5) Pencetakan Tablet
- Mesin pencetak tablet dilengkapi dengan fasilitas pengendali debu untuk
menghindarkan kecampurbauran antar produk. Tiap mesin ditempatkan
dalam ruangan terpisah, kecuali mesin tersebut digunakan untuk produk
yang sama atau dilengkapi sistem pengendali udara yang tertutup.
- Tersedia alat timbang yang akurat dan telah dikalibrasi untuk pemantauan
bobot tablet selama-proses.
- Tablet yang diambil dari ruang pencetak tablet untuk keperluan pengujian
atau keperluan lain tidak boleh dikembalikan lagi ke dalam bets yang
bersangkutan.
- Tiap kali sebelum dipakai, punch dan die diperiksa keausan dan
kesesuaiannya terhadap spesifikasi.
6) Pengemasan
Proses pengisian dan penutupan hendaklah segera disertai dengan pemberian
label. Kegiatan pengemasan berfungsi membagi dan mengemas produk ruahan
menjadi produk jadi. Pengemasan hendaklah dilaksanakan di bawah pengendalian
28

yang ketat untuk menjaga identitas, keutuhan dan mutu produk akhir yang
dikemas.

4.2 Desain IPC


29

Gambar Skema IPC Tablet Eperison HCl

1) Granul
a. Uji Homogenitas Campuran
Tujuan : memastikan bahwa zat aktif terdistribusi merata di dalam
campuran.
Prinsip : menetapkan kadar zat aktif dengan cara sampling pada
30

beberapa titik (atas, tengah, bawah) wadah pencampur.


Penafsiran hasil: campuran dinyatakan homogen jika kadar zat aktif pada
beberapa titik sama.
b. Sifat Aliran (Lachman et al, 2008 hal. 650)
Tujuan : menjamin keseragaman pengisian ke dalam cetakan.
Prinsip : menetapkan jumlah massa cetak yang mengalir melalui
alat
selama waktu tertentu.
Alat : Flow tester.
Penafsiran hasil: aliran massa cetak baik jika waktu yang diperlukan untu
mengalirkan > 4 gram massa cetak adalah 1 detik.
c. BJ Nyata, BJ Mampat, dan % Kompresibilitas (Lachman et al, 2008 hal.
650)
Tujuan : menjamin aliran massa cetak yang baik.
Prinsip : pengukuran BJ nyata dan BJ mampat berdasarkan
perbandingan bobot massa cetak terhadap volume sebelum
dan sesudah dimampatkan. Pengukuran % kompresibilitas
berdasarkan Carr’s Index (TPC, hal. 184).

Penafsiran hasil : Jika % K


5-10% artinya sangat baik daya alirnya
11-20% artinya cukup baik daya alirnya
21-25% artinya cukup daya alirnya
> 26% artinya buruk daya alirnya

d. Distribusi Ukuran (Lachman et al, 2008 hal. 54-56)


Tujuan : Memastikan distribusi ukuran massa cetak mengikuti
distribusi normal.
Alat : Granulometer.
31

Prinsip : Massa cetak dilewatkan melalui susunan pengayak dalam


berbagai ukuran, yang disusun bertingkat satu sama lain
dengan pengayak berukuran paling halus diletakkan di
bawah. Massa cetak yang tertinggal di tiap pengayak
ditimbang dan dihitung persentasenya serta ukuran
diameternya.
Penafsiran hasil: Distribusi ukuran massa mengikuti kurva distribusi
normal.

e. Organoleptik (Lachman et al, 2008 hal. 650)


Tujuan : penerimaan oleh konsumen.
Pemeriksaan organoleptik meliputi warna, bau, dan rasa.
Penafsiran hasil : warna homogen, bau sesuai spesifikasi (bau khas bahan,
tidak ada bau yang tidak sesuai), rasa sesuai spesifikasi.

2) Tablet
a. Bentuk dan Ukuran (FI III, 1979 hal. 6)
Tujuan : menjamin penampilan tablet yang baik.
Alat : jangka sorong.
Diameter tablet tidak lebih dari tiga kali dan tidak kurang dari satu kali
tebal tablet.
b. Kekerasan Tablet (Lachman et al, 2008 hal. 651)
Tujuan : menjamin ketahanan tablet pada gaya mekanik pada
proses,
pengemasan, dan penghantaran.
Prinsip : kekerasan tablet menggambarkan kekuatan tablet untuk
menahan tekanan pada saat produksi, pengemasan, dan
pengangkutan. Pengujian dilakukan dengan memberi
tekanan pada tablet sampai tablet retak kemudian pecah.
Alat : Hardness tester.
32

Penafsiran hasil : kekerasan tablet yang baik adalah; berat tablet sampai
300
mg = 4-7 kg/cm2; berat tablet 400-700 mg = 7-12 kg/cm2.
c. Friabilitas (Lachman et al,2008 hal. 654)
Tujuan : untuk mengukur ketahanan permukaan tablet terhadap
gesekan yang dialaminya sewaktu pengemasan dan
pengiriman.
Prosedur : 20 tablet diambil secara acak, tablet dibersihkan dari debu
kemudian ditimbang (W0), dimasukkan ke dalam alat dan
diuji 100 kali putaran, tablet dibersihkan dan ditimbang
(Wt), persentase friabilitas tablet dihitung (%).

Pada umumnya % friabilitas yang dapat diterima adalah kurang dari 1%.
Pada proses pengukuran friabilitas, alat diputar dengan kecepatan 25
putaran per menit dan waktu yang digunakan adalah 4 menit. Hal yang
harus diperhatikan dalam pengujian friabilitas adalah jika dalam proses
terjadi tablet yang pecah atau terbelah, maka tablet tersebut tidak
diikutsertakan dalam perhitungan. Jika hasil pengukuran meragukan
(bobot yang hilang terlalu besar), maka pengujian harus diulang sebanyak
dua kali. Selanjutnya ditentukan nilai rata-rata dari ketiga uji yang telah
dilakukan.
d. Friksibilitas (USP & NF,2007 hal. 2621-2622)
Tujuan : menjamin ketahanan tablet pada gaya mekanik pada
proses, pengemasan, dan pengangkutan.
Prinsip : friksibilitas merupakan parameter untuk menguji
ketahanan tablet bila bergesekan dengan sesama tablet.
Friksibilitas diukur berdasarkan persentase bobot tablet
yang hilang selama diputar dan bergesekan dalam waktu
tertentu.
Alat : friksibilator.
Penafsiran hasil : kehilangan bobot tidak boleh lebih besar dari 1%. Jika
33

tablet pecah, maka tidak memenuhi persyaratan dan tidak


dimasukkan dalam penimbangan tablet akhir. Jika hasil
meragukan / kehilangan bobot lebih besar dari yang
ditargetkan maka pengujian diulang 2-3 kali.
e. Uji Keseragaman Kandungan (FI IV, 1995 hal. 999-1001)
Tujuan : menjamin keseragaman zat aktif.
Prinsip : menetapkan kadar 10 satuan tablet satu per satu sesuai
metode penetapan kadar.
Penafsiran hasil : keseragaman dosis terpenuhi jika jumlah zat aktif dalam
masing-masing 10 tablet adalah 85-115% dari yang tertera
pada etiket dan simpangan baku relatif ≤ 6%. Jika 1 satuan
berada di luar rentang tersebut dan tidak ada satuan berada
dalam rentang 75-125% dari kadar yang tertera pada etiket
atau simpangan baku relatif > 6% atau jika kedua kondisi
tidak terpenuhi, dilakukan uji 20 satuan tambahan.
Persyaratan terpenuhi jika tidak lebih dari 1 satuan dari 30 sampel terletak
di luar rentang 85-115% dari kadar tablet yang tertera pada etiket dan tidak
ada satuan yang terletak di luar rentang 75-125% dari kadar tablet yang
tertera pada etiket dan SBR 30 satuan tidak lebih dari 7,8%.

f. Uji Disolusi (FI IV, 1995 hal. 1083-1085)


Tujuan : untuk menentukan kesesuaian dengan persyaratan disolusi
yang tertera pada masing-masing monografi untuk sediaan
tablet.
Tahap Jumlah yang diuji Kriteria Penerimaan
S1 6 Tiap unit sediaan tidak <Q+5%
S2 6 Rata-rata dari 12 unit (S1+S2) adalah ≥Q dan
tidak satu unit sediaan yang <Q-15%
S3 12 Rata-rata dari 24 unit sediaan (S1+S2+S3)
adalah ≥Q, tidak lebih dari 2 unit sediaan
34

yang <Q-15% dan tidak satu unit pun yang


<Q-25%
Persyaratan umum yang biasa diterapkan: Q = 75% dalam 45 menit (Teori
dan Praktek Industri Farmasi, hal. 662)
g. Uji Waktu Hancur (FI IV, 1995 hal. 1086-1087)
Tujuan : menentukan kesesuaian dengan persyaratan waktu hancur
yang tertera dalam masing-masing monografi untuk
sediaan tablet.
Prinsip : pengukuran waktu yang diperlukan tablet untuk hancur
sempurna dengan menggunakan alat uji waktu hancur
dalam media air (untuk tablet tidak bersolut) bersuhu 370C
± 20C kecuali dinyatakan lain dalam monografi.
Penafsiran hasil : pada akhir batas waktu seperti yang tertera dalam
monografi, semua tablet hancur sempurna. Bila ada 1 atau
2 tablet tidak hancur sempurna, ulangi pengujian dengan
12 tablet lain. Tidak kurang dari 16 dari 18 tablet uji harus
hancur sempurna.

3) Produk Jadi
a. Kebocoran Blister
Melihat adanya kemungkinan blister yang rusak dan rapuh sehingga tidak
mampu untuk menutupi sediaan tablet.
b. Penandaan
Melihat adanya kesalahan penandaan yang mungkin terjadi seperti
pencetakan label di blister tidak tercetak dikarenakan tinta habis.
c. Penampilan
Melihat kondisi tablet pada hasil blistering.
d. Kelengkapan
Melihat kelengkapan produk jadi secara keseluruhan yang meliputi
kelengkapan brosur, jumlah blister dalam kemasan sekunder, penomoran,
expire date, dst.
35

4.3 Pemilihan Mesin Produksi


Beberapa alat yang digunakan antara lain:
1) PMA Mixer
Merupakan alat pembuat granul dengan metode granulasi basah.Bahan-bahan
dimasukkan melalui inlet dan ditambahkan larutan pembasah (pure demineralized
water atau water alcohol) untuk melarutkan bahan pengikat. Mixer dilengkapi
dengan chopper untuk mengecilkan ukuran partikel dan impeller untuk
mengaduk. Kemudian granul dikeluarkan melalui outlet untuk dikeringkan.
2) Lifting Device
Alat transfer bahan baku ke dalam granulator melalui inlet sebagai alat bantu
transfer dari satu alat ke alat lainnya.
3) Fluid Bed Dryer (FBD)
Granul campuran kemudian dikeringkan menggunakan FBD untuk
menghilangkan air dalam komponen. Cara kerja FBD adalah dengan
menggunakan udara panas yang disemburkan melalui bagian bawah FBD, lalu
granul akan beterbangan dalam ruangan FBD dan menjadi kering. Granul yang
terbang ke atas akan ditahan oleh semacam kain penahan yang terbuat dari bahan
yang mengandung isolator untuk mencegah terjadinya aliran listrik yang
diakibatkan dari gesekan granul dan kain.
4) Quadro Comill
Pengayakan berfungsi menyaring partikel yang memiliki ukuran terlalu
besar.Ukuran partikel yang terlalu besar akan mempengaruhi sifat alir serbuk
sehingga akan berpengaruh dalam proses compressing.
5) Drum Blender
Alat yang digunakan untuk proses pencampuran granul dengan bahan tambahan
lain seperti lubrikan.
6) Mesin Cetak Tablet
Mesin pencetak tablet dilengkapi dengan metal detector dan deduster. Tablet yang
terdeteksi mengandung logam maka akan secara otomatis terpisah dari kumpulan
tablet yang baik.
7) Mesin Blister
36

Digunakan untuk pengemasan primer dari sediaan.

4.4 Validasi Proses Produksi


Validasi Proses adalah tindakan pembuktian yang didokumentasikan
bahwa proses yang dilakukan dalam batas parameter yang ditetapkan dapat
bekerja secara efektif dan memberi hasil yang dapat terulang untuk menghasilkan
produk jadi yang memenuhi spesifikasi dan atribut mutu yang ditetapkan
sebelumnya.
Tujuan pelaksanaan validasi proses yaitu untuk memberikan dokumentasi
secara tertulis bahwa prosedur produksi yang berlaku dan digunakan dalam proses
produksi (Batch Record) senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara terus
menerus, mengurangi problem yang terjadi selama proses produksi dan
memperkecil kemungkinan terjadinya proses ulang (reworking process).
Validasi proses terbagi menjadi 3, yaitu validasi prospektif, validasi
konkuren, dan validasi retrospektif. Validasi prospektif adalah validasi yang
dilakukan sebelum pelaksanaan produksi rutin dari produk yang akan dipasarkan,
validasi retrospektif adalah validasi dari suatu proses untuk suatu produk yang
telah dipasarkan berdasarkan akumulasi data produksi, pengujian dan
pengendalian batch sedangkan validasi konkuren adalah validasi yang dilakukan
pada saat pembuatan rutin produk untuk dijual.
Dalam pelaksanaan validasi proses harus memenuhi berbagai persyaratan
yaitu ukuran batch sama dengan ukuran batch produksi yang direncanakan, jika
batch validasi akan dipasarkan kondisi pembuatannya harus memenuhi ketentuan
CPOB, prosedur (termasuk komponen) sesuai dengan yang sudah terdaftar, hasil
validasi harus memenuhi spesifikasi dan sesuai izin edar, validasi proses
dilakukan terhadap minimum 3 batch secara berturut‐turut (yang dinyatakan
berhasil) sebelum bets produk diedarkan.
37

1) Proses pembuatan dan parameter kritis


Parameter
Tahapan Bahan Peralatan Pengujian
Kritis
Pembuatan Wadah
- Starch Pemerian
larutan Stainless NA
- Aquades
pengikat (1) Steel
Pencampuran - Starch
fase dalam - Epirison
PMA Mixer NA Pemerian (visual)
(2) HCl
- Avicel
Pencampuran - Hasil
(1) dan (2) Pembuatan
Larutan
Pengikat I PMA Mixer NA Pemerian
- Hasil
Pencampuran
Fase Dalam
Setting suhu
Hasil
Pengeringan FBD dan lama Pemerian
Pencampuran
shaking di
(1) dan (2)
FBD
Ayak
Pengayakan Hasil menggunaka
NA Pemerian
Pengeringan n Quadro
Comill
Massa Siap - Hasil Laju alir,
Kecepatan
Cetak Pengayakan drum blender Kompresibilitas,
mixing
- Mg stearate Distribusi Ukuran
38

- Talk Granul
Disolusi
Setting mesin Waktu Hancur
Pencetakan Massa Siap Mesin cetak
cetak: Kerapuhan
Cetak tablet
kecepatan Keseragaman Bobot
Keseragaman Kadar
Setting
mesin strip : Uji kebocoran Blister,
suhu sealing Penandaan,
Tablet Hasil Mesin dan Kelengkapan,
Blistering
Pencetakan stripping kecepatan Penampilan (kondisi
tablet pada hasil
Setting posisi blistering)
rol strip
Kelengkapan
(Jumlah blister,
Pengemasan Hasil
Manual NA brosur dalam dus,
sekunder Blistering
Jumlah dus dalam
dus induk)

2) Rencana Pengambilan Sampel


Lokasi Waktu Jumlah
Tahap Pengambilan Pengujian Pengambilan Sampel
Sampel Sampel
Secara diagonal :
atas, tengah dan
Setelah
Pengeringan bawah. Pada titik 9 titik
Pemerian Pengeringan
a, b, c, d, e, f , g,
Selesai
h, I (lihat gambar
dibawah tabel)
39

Secara diagonal : Laju alir,


atas, tengah Kompresibilitas,
Pencampuran Setelah
dan bawah. BJ Nyata, BJ 9 titik
Akhir Pencampuran
Pada titik a, b, Mampat,
(Drum Blender) Akhir Selesai
c, d, e, f , g, h, i Distribusi
(lihat gambar) ukuran granul
Kadar Campuran 10 Tablet
Keseragaman tablet yang
20 Tablet
Bobot diambil dari
atas, tengah,
Disolusi 6 Tablet
Pencetakan bawah
Atas, tengah,
Waktu Hancur 12 Tablet
bawah
Atas, tengah, 20 Tablet
Kerapuhan
bawah
Pemeriksaan
Jalur
Pengemasan Kebocoran blister
pengeluaran
Primer Penandaan Tiap ½ jam @ 4 Blister
blister di
Kelengkapan
mesin blister
Penampilan

Keterangan :
= lokasi pengambilan sampel
a d g
a = permukaan atas bagian tepi
b e h
b = permukaan tengah bagian tepi
c f i c = permukaan bawah bagian tepi
d = permukaan atas bagian tengah
Gambar Drum Mixer e = permukaan tengah bagian tengah
f = permukaan bawah bagian tengah
g = permukaan atas bagian tepi
h = permukaan tengah bagian tepi
i = permukaan bawah bagian tepi
40

4.5 Pengemasan
Epirison HCl stabil dalam wadah yang tertutup rapat, tidak tembus cahaya
(Japanese Pharmacopoeia, 2011 hal 781). Maka dari itu, sediaan akhir dikemas
menggunakan blister berbahan PVDC (Polyvinylidene Chloride) atau PVC
(Polyvinyl Chloride). PVDC merupakan bahan kemas yang tahan terhadap
masuknya uap air dan gas ke dalam kemasan. PVC merupakan bahan kemas yang
tahan terhadap udara dan bersifat menghalangi uap air. Kemasan sekunder yang
digunakan berupa dus karton duplex yang dapat memuat sebanyak 3 buah blister.
- Kemasan Primer

Gambar Kemasan Primer


41

- Kemasan Sekunder

Gambar Kemasan Sekunder

4.6 Penyimpanan
Epirison HCl stabil dalam wadah yang tertutup rapat (Japanese
Pharmacopoeia, 2011 hal 781). Sediaan tablet Eperisone hidroklorida sebaiknya
disimpan dalam keadaan kering dan tertutup rapat (hindarkan dari paparan sinar
matahari langsung). Suhu yang dianjurkan untuk penyimpanan adalah suhu
normal ruangan, sekitar 25-300C. Kondisi penyimpanan sediaan yang sesuai akan
menjaga stabilitas sediaan selama penyimpanan.
42

BAB V

REGULASI DAN PERUNDANGAN

5.1 Registrasi

Berdasarkan Permenkes Nomor 1010/MENKES/PER/XI/2008 tentang


Registrasi Obat dan Peraturan Kepala Badan POM Nomor
HK.03.1.23.10.11.08481 tahun 2011 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi
Obat :
1) Registrasi baru, terdiri dari :
i. Kategori 1 : Registrasi obat baru dan PB, termasuk PB sejenis
ii. Kategori 2 : Registrasi obat copy
iii. Kategori 3 : Registrasi sediaan lain yang mengandung obat
2) Registrasi variasi, terdiri dari :
i. Kategori 4 : Registrasi variasi major
ii. Kategori 5 : Registrasi variasi minor memerlukan persetujuan
iii. Kategori 6 : Registrasi variasi minor dengan notifikasi
3) Registrasi ulang, terdiri dari :
i. Kategori 7 : Registrasi ulang
Berdasrakan kategori diatas, sediaan tablet Eperison HCl ini termasuk
kedalam kategori 2, yaitu obat copy. Hal ini dikarenakan sediaan Eperison HCl ini
merupakan produk me too. Untuk jalur registrasi obat, berdasarkan kategori
obatnya termasuk ke dalam jalur 100 hari. Alur registrasi yang harus dilalui
adalah
Prosedur registrasi obat jadi registrasi obat dibagi menjadi dua tahapan,
yaitu :
1) Pra registrasi
Permohonan pra-registrasi obat dilakukan untuk penapisan registrasi
obat, penentuan kategori registrasi, penentuan jalur evaluasi, penentuan
biaya evaluasi, dan penentuan dokumen registrasi obat.
43

Paling lama dalam jangka waktu 40 (empat puluh) hari sejak


diterimanya permohonan, Kepala Badan memberikan surat Hasil Pra-
Registrasi (HPR) kepada pendaftar. HPR berlaku selama 1 (satu) tahun
sejak tanggal dikeluarkan.
2) Registrasi
Registrasi obat dilakukan setelah tahap pra-registrasi. registrasi
diajukan oleh Pendaftar secara tertulis kepada Kepala Badan POM
dilampiri dengan dokumen registrasi. Terhadap permohonan registrasi
dikenai biaya sebagai penerimaan negara bukan pajak sesuai dengan
ketentuan peraturan perundang-undangan.
Dokumen registrasi terdiri atas:
i. Bagian I : Dokumen Administratif, Informasi Produk, dan
Penandaan.
ii. Bagian II : Dokumen Mutu.
iii. Bagian III : Dokumen Non-klinik.
iv. Bagian IV : Dokumen Klinik.

Adapun contoh nomor registrasi untuk sediaan tablet Eperison HCl adalah :
D K L 15 146 001 10 A1
D : Obat dengan nama dagang
K : Golongan obat keras
L : Produksi dalam negeri (lokal)
15 : Tahun penandaan obat jadi (tahun 2015)
146 : Nomor urut pabrik di Indonesia
001 : Nomor urut obat jadi yang disetujui oleh pabrik
10 : Bentuk sediaan obat jadi (Tablet)
A : Kekuatan obat jadi
1 : Kemasan untuk kekuatan obat jadi tersebut (kemasan pertama)
Berdasarkan Surat Direktorat Jendral Pengawasan Obat dan Makanan No.
13650/D/SE/73, maka penulisan nomor batch diserahkan pada industri farmasi
yang bersangkutan, dan harus diberikan keterangan pada badan POM mengenai
44

sistem penomoran batch yang digunakan oleh industri farmasi tersebut. Sehingga
pada sediaan dicantumkan no. batch 11150109
1115 : bulan dan tahun pembuatan, yaitu November 2015
01 : bentuk sediaan, yaitu sediaan padat oral tablet
09 : nomor urut pembuatan/ pengolahan / batch ke 9 yang dibuat.

5.2 Penandaan Sesuai Undang-undang


Tablet Eperisone HCl 50 mg tablet termasuk ke dalam daftar obat keras (G
= Gevaarlijk). Obat keras adalah obat yang hanya dapat dibeli di apotek dengan
resep dokter. SK Menteri Kesehatan Republik Indonesia No.
02396/A/SKA/III/1986 tentang Tanda Khusus Obat Keras Daftar G, , maka
penandaan khusus obat keras pada wadah leaflet atau brosur untuk sediaan tablet
Eperisone harus sama atau mendekati contoh tanda khusus di bawah ini:
*Tebal garis tepi 1 mm, warna hitam.
*Lingkaran warna merah.
*Ukuran diameter lingkaran terluar minimal 1 cm.
Tanda Khusus Obat Keras Daftar G
*Disertai kalimat: Harus Dengan Resep Dokter
Kemasan Luar (Sekunder) BOX KARTON
Disertai dengan kalimat “Harus dengan resep dokter” sesuai dengan SK
Menkes R.I. No. 197/A/SK/77 tanggal 15 maret 1977 untuk mengendalikan dan
mengawasi peredaran obat keras.
45

BAB VI

INFORMASI OBAT

6.1 Pelayanan Informasi Obat


1. Epirison HCl adalah obat keras sehingga penggunaanya harus sesuai
petunjuk dokter
2. Epirison HCl adalah obat yang digunakan untuk pengobatan gejala-gejala
miotonik yang berhubungan dengan penyakit sindroma servikal
periatritis pada bahu dan sakit pinggang
3. Obat dikonsumsi sehari tiga kali 1 tablet
4. Obat ini dapat menyebabkan lemah dan mengantuk sehingga hindari
mengkonsumsi obat ini saat berkendara
5. Harus diperhatikan dalam mengkonsumsi obat ini jika mempunyai
gangguan fungsi hati dan ginjal
6. Dianjurkan agar obat tidak digunakan selama menyusui
46

6.2 Brosur Obat


47

DAFTAR PUSTAKA

ASEAN. 2005. Asean Guidline On Stability of Drug Product, 9th. Philippines:


ACCSQ-PPWG Meeting.

B, Melilli, Piazza C, Vitale DC, Marano MR, Pecori A, Mattana P, Volsi VL,
Iuculano C, Cardì F, Drago F. 2011. Human pharmacokinetics of the
muscle relaxant, eperisone hydrochloride by liquid chromatography-
electrospray tandem mass spectrometry. European Journal of Drug
Metabolism and Pharmacokinetics. University of Catania, Italy.

Badan POM. 2011. Keputusan Kepala Badan POM RI Nomor


HK.03.1.23.10.11.08481 Tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi
Obat. BPOM RI. Jakarta. Hal : 85-86

Banerjee, Joytosh, Renu Solanki, and Badri Prakash Nagori. 2013. Method
Development and Validation for Estimation of Eperison Hydrochloride as
API and in Tablet Dosage Form by Two Spectroscopic Methods. ISRN
Analytical Chemistry Volume 201, Article ID 5476.

Department of Health. 2009. British Pharmacopoeia 2009. The Stationery Office.


London.

Depeartemen Kesehatan RI. 1979. Farmakope Indonesia III. Departemen


Kesehatan. Jakarta.

Depeartemen Kesehatan RI. 1995. Farmakope Indonesia IV. Departemen


Kesehatan. Jakarta.

Depeartemen Kesehatan RI. 2014. Farmakope Indonesia V. Departemen


Kesehatan. Jakarta.

IAI. 2012. Informasi Spesialite Obat Volume 46. PT. ISFI. Jakarta Barat
ISFI. 1983. Cara Cepat Identifikasi Obat. Bandung
Japanese Pharmacopoeia. 2011. Japanese Pharmacopoeia Edition 16th. The
Ministry of Health, Labour and Welfare Ministrial. Japan.

Lachman, L., H.A. Lieberman dan J.L. Kanig. 2008. Teori dan Praktek Farmasi
Industri. Edisi II. Penerjemah : Siti Suyatmi. Jakarta : Universitas
Indonesia Press.
48

Martindale. 2008. Martindale The Complete Drug Reference 36 th Edition.


Pharmaceutical Press. United Kingdom.
Menteri Kesehatan RI. 1986. Tanda Khusus Obat Keras Daftar G. Menteri
Kesehatan RI. Jakarta.

MIMS. 2015. Myonal. Tersedia di


http://www.mims.com/Singapore/drug/info/Myonal/?type=full#Actions

Rowe, Raymond C. 2009. Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th edition.


Royal Pharmaceutical Societ Of Great Britain. London, United Kingdom..

United States Pharmacopeial Convention. 2007. US Pharmacopeia 2008, Volume


30. The United States Pharmacopeial Convention. United States of
America.

Viveksarathi, K, R. Rajarajan, K.Kannan, R. Manavalan. 2012. Dosage Form and


Evaluation Hydrochloride Matrix Film Coated Extended Release Tablets.
International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Science.
Department of Pharmacy, Faculty of Engineering and Technology,
Annamalai University, Annamalai Nagar-608002, Tamil Nadu, India.