Jurnal Orphanet dariPenyakit Jarang

Tinjauan Akses Terbuka Myasthenia gravis Vern C Juel * dan Janice M Massey

Alamat: Division of Neurology, Box 3403, Pusat Medis Universitas Duke, Durham, North Carolina, 27710, AS.

Email: Vern C Juel * - vern.juel @ duke.edu; Janice M Massey - masse005@mc.duke.edu *

Penulis yang sesuai

Orphanet Journal of Rare Diseases 2007, 2: 44 doi: 10.1186 / 1750-

1172-2-44
Diterima: 23 April 2007
Diterbitkan: 6 November Diterima: 6 November 2007
2007

Abstrak Myasthenia gravis (MG) adalah kelainan sambungan neuromuskuler autoimun yang jarang terjadi. Angka
prevalensi kontemporer mendekati 1 / 5.000. MG hadir dengan kelemahan tanpa rasa sakit, berfluktuasi, dan melelahka
yang melibatkan kelompok otot tertentu. Kelemahan mata dengan ptosis asimetris dan diplopia binokular adalah presen
awal yang paling khas, sedangkan kelemahan orofaringeal atau ekstremitas awal atau terisolasi kurang umum. Kursus
bervariasi, dan sebagian besar pasien dengan kelemahan okular awal mengembangkan bulbar atau kelemahan ekstrem
dalam tiga tahun setelah onset gejala awal. MG dihasilkan dari serangan imunologis yang bergantung pada sel T yang
dimediasi-antibodi pada daerah endplate dari membran pascasinaps. Pada pasien dengan kelemahan otot yang lelah,
diagnosis MG didukung oleh: 1. pengujian farmakologis dengan edrophonium chloride yang memunculkan peningkatan
kekuatan yang jelas; 2. pengujian elektrofisiologi dengan studi stimulasi saraf berulang (RNS) dan / atau elektromiograf
tunggal (SFEMG) yang menunjukkan gangguan junctional neuromuskuler postsynaptic primer; dan 3. demonstrasi sero
dari reseptor asetilkolin (AChR) atau antibodi tirosin kinase spesifik (MuSK). Diagnosis banding meliputi sindrom miaste
kongenital, sindrom Lambert Eaton, botulisme, keracunan organofosfat, kelainan mitokondria yang melibatkan
ophthalmoplegia eksternal progresif, peradangan akut demielinisasi polyradiculoneuropathy (AIDP), penyakit neuron mo
dan iskemia otak. Perawatan harus individual, dan mungkin termasuk pengobatan simtomatik dengan inhibitor cholines
dan modulasi imun dengan kortikosteroid, azathioprine, cyclosporine, dan mycophenolate mofetil. Peningkatan sementa
yang cepat dapat dicapai untuk krisis myasthenic dan eksaserbasi dengan pertukaran plasma (PEX) atau imunoglobulin
intravena (IVIg). Karena peningkatan pengujian diagnostik, imunoterapi, dan perawatan intensif, prognosis kontemporer
menguntungkan dengan kematian kurang dari lima persen dan harapan hidup yang hampir normal.
neuromuskuler postsynaptic. Hampir semua gangguan ini
melibatkan kehilangan immu-
Artikel ini tersedia dari: http://www.OJRD.com/content/2/1/44

Nama penyakit Myasthenia gravis, Autoimmune

myasthenia gravis

Termasuk penyakit Autoimmune myasthenia gravis (MG)

mencakup semua gangguan yang dimediasi secara imunologis
yang mempengaruhi daerah endplate dari sambungan
 toleransi diri secara nologis, meskipun MG neonatal sementara MG disebut MG okular ketika kelemahan eksklusif pada
merupakan gangguan terbatas yang mengikuti transfer pasif kelopak mata dan otot ekstraokular, dan MG umum
antibodi ibu ke janin. Sindrom myasthenic bawaan berasal dari
mutasi genetik yang menghasilkan transmisi neuromuskuler
yang abnormal.
© 2007 Juel dan Massey; lisensi BioMed Central Ltd. Ini adalah artikel Akses Terbuka yang didistribusikan di bawah ketentuan Lisensi Atribusi Creative Commons
(http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), yang memungkinkan penggunaan, distribusi, dan reproduksi tanpa batas dalam media apa pun, asalkan karya aslinya diku

Halaman 1 dari 13 (nomor halaman bukan untuk tujuan kutipan)

BioMed Central
Orphanet Journal of Rare Diseases 2007, 2: 44 http://www.OJRD.com/content/2/1/44
ketika kelemahan melampaui otot-otot okular ini.
Deskripsi klinis Seropositif (SP) MG mendefinisikan penyakit dengan sirkulasi
Di MG, pasien datang dengan antibodi yang fluktuatif dan mudah lelah pada reseptor asetilkolin (AChR), sementara
kelemahan kelompok otot spesifik daripada pasien gen seronegatif (SN) kekurangan antibodi ini. Baru-baru ini,
menghilangkan kelelahan atau rasa sakit. Kelemahannya bervariasi dari antibodi harian menjadi tirosin kinase spesifik otot (MuSK)
hingga hari dan dari jam ke jam, tetapi secara umum lebih buruk telah ditunjukkan pada lebih dari 40% pasien dengan gen
di kemudian hari. Latihan berkelanjutan dan peningkatan tubuh eralized, SN MG [1-5].
suhu dapat meningkatkan tingkat kelemahan. Kelemahan mata dengan ptosis asimetris dan diplopia binokular Definisi dan krite
adalah presentasi awal yang paling umum, sedangkan awal atau MG tetap menjadi salah satupaling sulit didiagnosis secara medis
kelemahan orofaringeal atau ekstremitas yang. hidung karena sifatnya yang berfluktuasi dan kesamaan gejalanya dengan gangguan lainnya. W
kelemahan okuler menunjukkan sistem klasifikasi klinis formal dan fluktuatif, mudah lelah, dan standar penelitian -
kadang-kadang bergantian ptosis dan diplopia binokular yang telah ditetapkan untuk MG, [6] tidak adaluas
penyelesaian yangdengan menutup atau menutup satu mata. Banyak pasien menerima kriteria diagnostik formal.paling penting
Kesulitan laporan yangdengan mengemudi, membaca, atau menonton elemen-elemen diagnosis adalah riwayat klinis danpemeriksaan
visi. Lampu yang terang mungkin cukup menyusahkan. Temuan retrospeksi dari fluktuasi dan kelemahan yang melelahkan, khususnya
, banyak pasien yang melaporkan periode intermiten yang melibatkan otot ekstraokular dan bulbar.secara klinis
Penglihatan kabursebelum mereka dapat membedakan diagnosis visual ganda dapat dikonfirmasi dengan uji laboratorium termasuk
gambar. Pemeriksaan dapat menunjukkan asimetris: 1. pengujian farmakologis denganedrophonium chloride
kelemahandari beberapa otot ekstraokular yang tidak dapat memunculkan peningkatan kekuatan yang jelas; 2. dipilih
karena neuropati kranial tunggal. Tes fungsi-trofisiologis pupil dengan stimulasi saraf berulang
adalah normal. Ptosis dapat ditimbulkan atau meningkat dengan studi (RNS) dan / atau elektromiografi serat tunggal
dipertahankan. Pada MG, ptosis umumnya asimetris, (SFEMG) yang menunjukkan neuron post-sinaptik primer
dan mungkin berhubungan dengan gangguan fungsi otot romuskular ipsilateral frontalis; atau 3. dengan demontrasi serologis
untuk membantu mengkompensasi ontrasi levator lemah dari antibodi AChR atau MuSK.
palpebra. Elevasi kelopak mata yang berlebihan atau tanda kedutan tutup Cogan dapat diamati ketika pandangan diarahkan dari bawah ke
ke atas. Meskipun MG jarang terjadi, tingkat prevalensi untuk MG telah meningkat dari waktu ke waktu, kemungkinan karena perbaikan diag-
Dhyroid (Grave) ophthalmopathy dapat hidup berdampingan dengan nosis dan pengobatan. Angka prevalensi terbaru mendekati 20 /
MG mata. Meskipun ophthalmoplegia eksternal mungkin 100.000 [7]. Berbagai macam insiden dilaporkan dengan
terjadi pada kedua kelainan, perkiraan ophthalmopathy dysthyroid sekitar 2,0 sampai 10,4 / juta / tahun di Virginia [8]
mengurangi proptosis, bukan ptosis, karena diperbesar di luar mata menjadi 21,27 / juta / tahun di Barcelona, Spanyol [9].onset
Otot. Otot-otot yang diperbesar dapat ditunjukkan oleh MG yang dipengaruhi oleh jenis kelamin dan usia dalam bimodalbimodal
magnetic resonance imaging (MRI). ion. Pada pasien yang lebih muda dari 40, wanita mendominasi dengan rasio 7: 3. Pada dekade kelima, ka
adalah
otot penutupan rahang sering terpengaruh pada MG, tetapi didistribusikan secara merata antara pria dan wanita. Setelah usia 50,
kekuatan biasanya normal pada otot pembukaan rahang. kasus baru MG sedikit lebih umum pada pria dengan
Pasien mungkin mengeluh kesulitan dalam mengunyah permen atau rasio 3: 2 [10,11].
daging yang keras, dan beberapa memodifikasi diet mereka untuk mengimbangi kesulitan ini. Beberapa pasien menganggap istirahat ser
sangat jarang. Juvenile M
posturdengan menempatkan ibu jari di bawah dagu dalam kelainan, sedangkan MG bawaan dari mutasi genetik
untuk menjaga rahang tetap tertutup. Otot-otot penutup rahang dapat merusak transmisi neuromuskuler. Transien
diperiksa dengan mengerahkan beberapa detik dari neonatal berkelanjutan MG adalah gangguan terbatas yang berhubungan denganplasenta
tekananke bawah pada dagu sementara pasien mencoba transfer antibodi pada ibu autoimun MG. Mungkin
untuk menahan rahang tertutup. sulit untuk membuat perbedaan antara MG remaja dan MG bawaan, terutama karena tidak adanya AChR atau
Banyak pasien menunjukkan antibodi MuSK wajah yang depresi atau tanpa ekspresi, atau riwayat ptosis yang jelas danlainnya
penampilan. Tindakan seperti bersiul, menggunakan sedotan, atau manifestasi hipotonia sejak saat kelahiran yang
menggembungkan balon mungkin terganggu. "Myasthenic snarl" akan menyarankan penyakit genetik. Masalah-masalah ini dibahas
dapat diamati ketika pasien berusaha untuk tersenyum. The in depth oleh Andrews [12].
snarl mengikuti kontraksi pada bagian tengah bibir atas sedangkan sudut mulut atas tidak berkontraksi. Pada pemeriksaan, banyak pa
penutupan mata paksa yang lemah yang dapat dengan mudah diatasi oleh pemeriksa. Bell's
Halaman 2 dari 13 (nomor halaman bukan untuk tujuan kutipan)
Orphanet Journal of Rare Diseases 2007, 2: 44 http://www.OJRD.com/content/2/1/44
fenomena dengan rotasi ke atas dan lateral mata pada percobaan penutupan diamati ketika pemeriksa mengalahkan penutupan mata paksa pas
kelemahan wajah bagian bawah yang ringan mengembangkan kerutan transversal ketika mereka berusaha menahan udara di dalam pipi ya
Dengan kelemahan wajah yang lebih rendah dan jelas, udara siap keluar melalui bibir saat pipi diperas. Pada kelemahan wajah bagian bawah
tidak bisa ditentang secara sukarela.
Kelemahan otot orofaringeal menghasilkan disartria dan disfagia. Dengan kelemahan otot-otot palatal, bicara hidung berkembang saat ud
hidung. Ini mungkin menjadi semakin jelas dengan berbicara dalam waktu lama. Cairan juga dapat keluar melalui hidung selama percobaa
regurgitasi hidung. Kelemahan otot otot laring berhubungan dengan suara serak dan bernafas. Penutupan glotis yang tidak lengkap selam
menghasilkan aspirasi. Pemeriksaan dapat mengungkapkan penurunan palatum yang berkurang atau tidak ada. Kelemahan lidah dapat didem
pasien mencoba untuk menjulurkan kedua pipinya dengan lidah terhadap resistensi dari jari pemeriksa yang diterapkan pada pipi. Dengan kel
ditandai, pasien mungkin tidak dapat menonjol di pipi karena tidak ada resistensi yang diterapkan oleh pemeriksa. Dengan kelemahan bahasa
mungkin tidak menonjol keluar dari bibir. Ketika kelemahan lidah myasthenic adalah kronis, atrofi lidah dan pengerutan rangkap tiga da
median aksentuasi medial dan lateral lingual.
Otot fleksor leher dan ekstensor sering lemah pada MG. Meskipun fleksor leher biasanya lebih lemah, "sindrom kepala terjatuh" karen
ekstensor dapat terjadi. Meskipun kelemahan tanpa rasa sakit adalah aturan dalam MG, pasien dengan kelemahan ekstensor leher mungkin m
leher positif.
Kelemahan tungkai di MG dapat dikaitkan dengan keluhan kesulitan melakukan tugas-tugas overhead dengan lengan, dan mungkin ada
tangga karena kelemahan ekstremitas bawah. Pemeriksaan mengungkapkan kelemahan asimetris yang melibatkan kelompok otot di tungkai,
trisep brakii, pembesar pergelangan tangan dan jari, dan dorsiflexor kaki sering terlibat.
Etiologi Autoimun MG merupakan hasil dari serangan imunologis yang tergantung pada antibodi-sel T pada membran post-sinaptik dari per
neuromuskuler. Transmisi neuromuskular abnormal dan kelemahan klinis pada MG dihasilkan dari efek antibodi yang berikatan dengan berba
daerah endplate otot rangka. Dalam kebanyakan kasus, antibodi mengikat ke daerah imunogenik utama dari αsubunitdari AChR, meskipun pa
antibodi untuk Musk menunjukkan kelemahan klinis dan elektro
Halaman 3 dari 13 (nomor halaman bukan untuk tujuan kutipan) temuan fisiologis yang cukup mirip dengan pasien MG dengan antibodi AChR. MuSK
AChR pada otot endplate selama perkembangan, [2] tetapi fungsi MuSK pada otot kerangka matang dan patofisiologi MG terkait dengan a

Dalam SP MG, pengikatan antibodi dengan AChR memulai serangan autoimun pada daerah endplate. Kerusakan berikutnya pada mem
menghasilkan penyederhanaan dari permukaan normal yang sangat dilipat yang disertai dengan berkurangnya jumlah dan kepadatan ACh
AChRs fungsional mengurangi kemungkinan keberhasilan transmisi neuromuskuler setelah pelepasan asetilkolin secara kuantum oleh term
yang menghasilkan kelemahan klinis pada otot lurik.
MG dan gangguan autoimun lainnya merupakan hasil dari hilangnya toleransi terhadap antigen sendiri. Toleransi T-limfosit terhadap anti
pada timus, dan kelainan timus sering ditemukan pada MG. Hiperplasia timus diamati pada sekitar 65% pasien MG, dan timoma hadir pada s
MG [14]. Pasien MG dengan timoma memiliki kelemahan yang lebih parah dan menyeluruh, titer antibodi AChR yang lebih tin
elektrofisiologis yang lebih parah. Dengan demikian, pasien dengan SN dan MG mata cenderung memiliki thymoma. Sebagian besar tum
berdiferensiasi baik, dan terbungkus. Pasien dengan MG harus menjalani CT scan dada untuk mengecualikan adanya timoma. Sementara
diperlukan untuk mencegah kompromi struktur mediastinum, manfaat thymectomy untuk pasien dengan MG non-thymomatous tetap tidak pas
Metode diagnostik Pengujian farmakologis Edrophonium testing Edrophonium chloride adalah inhibitor asetilkolinesterase dengan o
30 detik) dan durasi pendek (sekitar 5 menit) dari tindakan farmakologis. Edrophonium chloride sementara meningkatkan faktor keamanan tra
neuromuskuler dan dapat meningkatkan kekuatan pada pasien dengan transmisi neuromuskuler abnormal. Pengujian edrophonium dianggap p
peningkatan kekuatan yang kuat terjadi setelah pemberian edrophinium secara intravena. Perkembangan kelemahan yang meningkat juga dapa
transmisi neuromuskuler yang abnormal. Keterbatasan utama pengujian edrophonium berkaitan dengan pemilihan parameter kekuatan otot ob
penilaian. Oleh karena itu, pengujian edrophonium paling berguna pada pasien yang memiliki ptosis signifikan atau gerakan ekstraokular terba
dinilai secara objektif. Pada otot-otot lain, kemauan dan efek muskarinik daridapat membuat
edrophoniumOrphanet Journal of Rare Diseases 2007, 2: 44 http://www.OJRD.com/content/2/1/44
mempersulit pengukuran kekuatan dan membuat tes tidak dapat diinterpretasikan.
Sensitivitas pengujian edrophonium telah diperkirakan sekitar 86% untuk MG okular dan 95% untuk MG umum [15]. Pengujian edropho
dapat terjadi dalam kondisi neurologis lainnya termasuk gangguan neuron motorik yang lebih rendah dan tumor batang otak [16-19].
Selama pengujian, hingga 10 mg edrophonium chloride intravena dapat diberikan. Karena potensi efek samping muskarinik yang serius terma
dan bradikardia, atropin harus siap tersedia. Efek samping muskarinik yang khas meliputi peningkatan keringat, lakrimasi, air liur, mual,
pemberian dosis tambahan harus digunakan dengan periode pengamatan satu menit setelah setiap dosis edrophonium. Jika kekuatan otot mem
dalam satu menit setelah peningkatan dosis, tes dianggap positif dan prosedur ini disimpulkan. Strategi ini mengurangi risiko pemberi
berlebihan dan menghasilkan efek samping muskarinik yang tidak diinginkan. Dosis awal 2 mg dan dosis berikutnya 2 mg, 3 mg, dan 3
diperlukan.
Pengujian elektrofisiologi Studi RNS Dengan tingkat stimulasi saraf motorik yang rendah (2-5 Hz), RNS menghabiskan persediaan asetilko
persimpangan saraf. Ini mengurangi faktor keamanan dan probabilitas keberhasilan transmisi neuromuskuler. Pada gangguan sambungan neur
keamanan dikurangi, dan pengurangan lebih lanjut oleh RNS menyebabkan beberapa potensi end-plate gagal mencapai ambang depolarisasi. H
mengakibatkan kegagalan untuk memperoleh potensi aksi serat otot. Dengan berkurangnya jumlah potensial aksi serat otot individu, potensial
majemuk (CMAP) menjadi berkurang baik di amplitudo dan area dengan respons penurunan yang dihasilkan.
Di MG, temuan studi RNS abnormal ketika amplitude CMAP keempat berkurang lebih dari 10% dari nilai awal. Ini mungkin tidak hadir dala
yang dicatat setelah istirahat, tetapi hanya dapat berkembang di kereta yang dikumpulkan setelah periode latihan sebagai konsekuensi da
aktifasi. Sensitivitas RNS meningkat ketika rekaman dibuat dari otot yang secara klinis lemah. Perhatian yang cermat terhadap teknik yang t
menghindari hasil yang salah. Harus ada imobilisasi yang memadai dari elektroda stimulasi dan pencatatan, pengiriman rangsangan suprama
otot hingga 35 ° C, dan pemotongan inhibitor asetilkolinolinase untuk setidaknya 12 jam sebelum pengujian. Pada umumnya, otot proksi
wajah, trapezius, deltoid, dan biceps brachii lebih cenderung menunjukkan
Halaman 4 dari 13 (nomor halaman bukan untuk tujuan kutipan) temuan abnormal. Di MG, ketika studi RNS dilakukan di tangan dan di otot bahu, sensi
sekitar 60%. Studi RNS relatif lebih sensitif pada MG umum dan relatif kurang sensitif pad
SFEMG SFEMG adalah tes diagnostik paling sensitif untuk mendeteksi transmisi neuromuskuler yang abnormal. Dalam SFEMG, potensial ak
serat otot yang dihasilkan oleh neuron motor yang sama dicatat oleh jarum tric konsentrasi- khusus dengan25 μpermukaan rekamanm diamete
penyaring frekuensi tinggi. Pada sebagian besar otot normal, pengaturan ini memfasilitasi rekaman dari dua potensi aksi serat otot individu. Va
interval waktu antara penembakan satu potensi serat otot dengan hubungannya dengan yang lain disebut neuromuskuler jitter [21].
SFEMG harus dilakukan pada otot yang secara klinis lemah bila memungkinkan. Di banyak laboratorium, ekstensor digitorum communis (ED
awalnya. Jika temuan normal di EDC, otot wajah harus dipelajari [22]. Ketika otot wajah dan anggota gerak dipelajari, SFEMG lebih dari 9
mendeteksi MG [23]. Temuan jitter normal pada otot yang secara klinis lemah tidak termasuk MG sebagai penyebab kelemahan pada otot itu
juga menunjukkan transmisi neurouskuler abnormal terkait dengan gangguan unit motor lain termasuk gangguan neuropatik motorik dan mio
kepadatan serat SFEMG yang normal dapat membantu dalam membedakan gangguan primer transmisi neuromuskuler dari gangguan unit
proses neuropatik motorik atau miopati. Mengingat berkurangnya spesifisitasnya, SFEMG harus dilakukan dan ditafsirkan dalam konteks
untuk menghindari hasil positif palsu karena penyakit selain yang terutama mempengaruhi persimpangan neuromuskuler. Ini adalah tes yan
yang membutuhkan keahlian dan peralatan khusus yang tidak tersedia di semua pusat.
Pengujian serologisTes Antibodi AChRantibodi pengikatan AChR menggunakan AChR kerangka manusia yang dimurnikan yang diinkuba
imunoglobulin pasien. Uji ini sangat spesifik, dan studi anti-tubuh yang positif mengkonfirmasi MG pada pasien dengan gejala dan temuan kli
Antibodi pengikat AChR ada pada sekitar 80% pasien dengan MG umum, tetapi hanya 55% pasien dengan MG okular [24,25]. Sekitar setenga
pubertas dengan MG adalah SN [26]. Meskipun relatif kurang sensitif daripada SFEMG, antibodi pengikat AChR sangat spesifik untuk MG au
hasil positif palsu dalam tes antibodi pengikatan AChR telah diamati pada pasien dengan
Orphanet Journal of Rare Diseases 2007, 2: 44 http://www.OJRD.com/content/2/1/44
penyakit autoimun seperti systemic lupus eritemato, rheumatoid arthritis, dan neuropati inflamasi. Hasil positif palsu juga telah dilaporkan pa
neuron, pasien dengan timoma tanpa MG, dan kerabat pasien dengan MG [27]. Beberapa pasien SN awalnya dapat mengalami serokonver
bulan pertama penyakit. Serokonversi dapat diidentifikasi pada pasien ini dengan mengulangi studi antibodi pengikatan AChR setelah enam bu
Tes antibodi modulasi AChR mengukur tingkat degradasi AChR berlabel dari miobo manusia yang dikultur. Antibodi penghambat AChR be
pengikatan asetilkolin atau menghambat pengikatandiberi radiolabell α-bungarotoxin yangke AChR [27]. AChR memodulasi dan memblokir
mungkin hanya berguna ketika tes antibodi pengikatan AChR negatif, karena mereka meningkatkan sensitivitas diagnostik hanya sedikit.
dengan antibodi pengikat AChR negatif memiliki uji antibodi modulasi AChR yang meningkat, dan sekitar 1% pasien dengan antibodi peng
menunjukkan peningkatan antibodi penghambat AChR [29].
Antibodi otot anti-lurik Otot anti lurik atau antibodi anti-striasional bereaksi dengan elemen kontraktil otot rangka. Mereka ditemukan pada 30
onset dewasa-MG, dan mereka tampaknya lebih umum pada pasien dengan onset penyakit selanjutnya [30]. Antibodi ini mungkin berguna seb
serologis untuk timoma pada pasien yang lebih muda. Antibodi otot anti-lurik telah ditunjukkan pada 80% pasien dengan timoma tanpa adany
reseksi timoma, peningkatan titer antibodi otot anti-lurik mungkin menyarankan tumor berulang [30]. Dalam satu seri, tioma ditunjukkan pada
dengan antibodi otot anti-lurik dan MG yang dimulai sebelum usia 50, dan pada kurang dari 2% pasien tanpa antibodi ini [31].
Antibodi MuSK Antibodi terhadap MuSK telah ditunjukkan baru-baru ini pada sekitar sepertiga pasien dengan SN MG umum. Pasien dengan
sebagian besar adalah perempuan dan mungkin menunjukkan bulbar, leher, korset bahu, dan kelemahan pernapasan yang menonjol [1,2,4]. M
memfasilitasi pengelompokan AChR di daerah ujung pelat di persimpangan neuromuskuler, meskipun peran antibodi MuSK dalam memprodu
persimpangan neuromuskuler dewasa belum ditentukan.
Antibodilain Antiboditerhadap intraseluler otot rangka pro Tein titin dapat hadir pada pasien dengan thymoma, tetapi mereka juga hadir dalam
dari pasien dengan terlambat-
Halaman 5 dari 13 (nomor halaman bukan untuk tujuan kutipan) onset MG tanpa thymoma [ 32,33]. Antibodi Ryanodine juga terkait dengan onset l
dengan antibodi ryanodine dapat menunjukkan MG yang resisten terhadap pengobatan yang terkait dengan thymoma ganas [34]. Meskipun
dalam diagnosis MG belum ditentukan, mereka mungkin memiliki nilai prognostik dan mempercepat studi pencitraan dada untuk m
Tes lain. Computerized tomography (CT) harus dilakukan pada pasien dengan MG untuk mengeluarkan keberadaan thymoma. CT dada lebih
foto polos dada untuk menggambarkan massa mediastinum anterior, dan MRI dada tidak meningkatkan sensitivitas diagnostik. Agen kontras i
mengendapkan kelemahan myasthenic yang memburuk secara signifikan [35,36]. Meskipun ini adalah fenomena yang tidak umum [37], kami
menggunakan agen kontras beryodium selama penelitian CT dada yang dilakukan untuk menilai thymoma. Karena MG sering berdampingan d
autoimun lainnya, khususnya penyakit tiroid autoimun, pasien harus menjalani pengujian fungsi tiroid bersamaan dengan pengujian untuk kela
lainnya bila sesuai secara klinis.
Ringkasan Pengujian farmakologis dengan edrophonium intravena sensitif ketika dilakukan pada pasien dengan patologis signifikan atau oft
eksternal. Studi RNS dapat menunjukkan gangguan transmisi neuromuskuler, terutama ketika dilakukan perekaman dari otot-otot yang lemah
meskipun mereka relatif tidak sensitif dalam mata dan pada MG umum ringan. SFEMG adalah tes laboratorium yang paling sensitif untuk MG
temuan SFEMG yang abnormal dapat dilihat pada neuropati motorik dan gangguan miopati. Temuan SFEMG normal pada otot yang secara kl
termasuk diagnosis MG. Dalam konteks klinis kelemahan fluktuasi dan kelelahan, antibodi AChR atau MuSK mengkonfirmasi diagnosis MG,
setengah dari pasien dengan MG okular adalah SN.
Diagnosis banding Diagnosis banding termasuk kelainan lain dari persimpangan saraf termasuk sindrom Lambert Eaton, botulisme, s
bawaan, dan kelumpuhan kutu. Selain itu, polyadiculoneuropati demielinisasi inflamasi akut (AIDP) dan varian AIDP yang memengaruhi otot
Miller-Fisher dan varian servikal-brakial-faring dapat mensimulasikan MG, meskipun kelemahannya tidak memiliki variabilitas yang sama. G
neuromuskuler mitokondria, terutama yang menampilkan oftalmoplegia eksternal dan ptosis, dapat mensimulasikan MG. Namun, timbulnya g
bertahap, dan kelemahannya tidak sangat berfluktuasi. Penyakit motorik yang melibatkan kelemahan orofaring dapat membuat
Orphanet Journal of Rare Diseases 2007, 2: 44 http://www.OJRD.com/content/2/1/44
nampak mirip dengan MG, meskipun adanya fitur kortikobulin dan peningkatan pengukuran kepadatan serat pada SFEMG dapat memb
entitas ini. Akhirnya, iskemia batang otak dapat mensimulasikan karakteristik MG yang berfluktuasi, meskipun tidak seperti MG, kesadaran,
koordinasi, dan sensasi sering terganggu.
Penatalaksanaan Pengobatan harus disesuaikan dengan masing-masing pasien dengan MG. Tujuan keseluruhannya adalah untuk memba
memperkirakan fungsi neuromuskuler klinis normal sambil meminimalkan efek buruk. Beberapa perawatan telah menjadi subjek, studi prospe
plasebo di MG. Faktor-faktor yang harus dipertimbangkan dalam memilih pengobatan termasuk distribusi, durasi, dan tingkat keparahan kelem
dan gangguan fungsional, risiko komplikasi pengobatan terkait dengan komorbiditas medis, usia, dan jenis kelamin, dan kemampuan pasien un
pengobatan dan memenuhi dengan jadwal dosis obat dan pemantauan toksisitas. Secara umum, peningkatan risiko terkait modulasi imun jangk
menjadi lebih dapat diterima pada MG yang lebih parah untuk mengimbangi peningkatan morbiditas dan mortalitas yang terkait dengan penya
terkontrol. Tinjauan terperinci tentang masalah perawatan pada MG autoimun dapat ditemukan di tempat lain [38].
Inhibitor asetilkolinesterase Inhibitor asetilkolinesterase memperlambat hidrolisis asilkolin di persimpangan neuromuskuler dan memberik
sementara dalam kekuatan pada banyak pasien dengan MG. Meskipun inhibitor asetilkolinesterase termasuk yang paling awal dan tetap menja
pengobatan yang paling banyak diberikan untuk MG, tidak ada uji klinis terkontrol dari agen-agen ini di MG. Acetylcholinesterase inhibitor ad
simtomatik untuk MG dan tidak memperlambat serangan autoimun yang mendasarinya pada sambungan neuromuskuler. Peran untuk inhibitor
asetilkolinesterase dalam MG termasuk pengobatan penyakit mata dan ringan umum, pengobatan pada pasien yang tidak dapat menerima pene
dan pengobatan tambahan untuk pasien yang menerima imunoterapi dengan kelemahan miastenik residual atau refraktori.
Dosis efektif dari inhibitor asetilkolinesterase mengurangi kelemahan miasthenik, meminimalkan efek samping pengobatan muskarinik, dan
dengan masing-masing distribusi kelemahan dan fluktuasi gejala harian. Sebagai contoh, pasien dengan disfagia yang menonjol dapat m
dengan mengambil pyridostigmine 30 menit sebelum makan dan mereka yang memiliki lebih banyak gejala di sore dan malam hari dapa
mereka di kemudian hari untuk gejala target yang lebih baik. Pyridostigmine bromide umumnya ditoleransi lebih baik daripada neostigmin
lebih sedikit efek samping gastrointestinal. Bentuk long-acting bromida pyridostigmine tersedia, meskipun
Halaman 6 dari 13 (nomor halaman bukan untuk tujuan kutipan) diserap tidak teratur dan cenderung overdosis. Dosis awal pyridostigmine bromide b
kali sehari dan dapat ditingkatkan menjadi 90 mg tiga hingga empat kali sehari. Peningkatan kekuatan dimulai sekitar 20 hingga 30 menit
Peningkatan puncak biasanya diamati pada sekitar 45 menit setelah konsumsi, dan manfaat dapat berlangsung em
Efek samping yang paling menonjol dari inhibitor asetilkolinesterase berhubungan dengan peningkatan aktivitas muskarinik dan termasuk m
perut, diare, diforesis, dan peningkatan lakrimasi, salivasi, dan sekresi bronkus. Efek-efek sampingan yang tergantung dan terbatas-dosis
dengan glikopirrolat, dan efek samping gastrointestinal dapat diobati dengan hidroklorida difenoksilat dengan atropin atau loperamid hidroklo
Krisis kolinergik dapat terjadi dengan dosis berlebihan inhibitor asetilkolinesterase pada pasien dengan MG yang lebih berat. Dalam krisis k
depolarisasi pada persimpangan neuromuskuler yang sakit menghasilkan peningkatan kelemahan, dan peningkatan aktivitas muskarinik me
orofaringeal dan bronkial yang berlebihan yang dapat menghambat jalan napas atau aspirasi. Tanda-tanda krisis kolinergik termasuk kele
dapat dibedakan dari kelemahan miasthenik, fasikulasi otot, dan gejala peningkatan aktivitas muskarinik termasuk bradikardia.
Kortikosteroid Kortikosteroid adalah agen modulasi imun yang paling banyak digunakan untuk MG. Meskipun mekanisme kerja pada MG ti
kortikosteroid memiliki banyak efek pada sistem kekebalan termasuk pengurangan produksi sitokin [39]. Kortikosteroid sering digunakan seb
awal pada pasien dengan MG okular dan umum, terutama pada pasien dengan respons yang tidak memuaskan terhadap inhibitor asetilkolinest
dapat menghasilkan peningkatan cepat dalam MG, meskipun mereka sering dikaitkan dengan kewajiban efek samping tergantung dosis yang s
kadang-kadang menimbulkan eksaserbasi miastenik sementara dan berpotensi serius dalam dua minggu pertama pengobatan. Pengobatan pred
menghasilkan peningkatan kekuatan yang signifikan dalam dua hingga tiga minggu dalam studi retrospektif MG [40,41], dan ulasan Cochrane
manfaat jangka pendek yang signifikan pada MG dengan kortikosteroid [42]. Peningkatan atau remisi yang nyata dicapai pada 80% pasien MG
besar dengan waktu rata-rata 3,1 bulan untuk peningkatan yang nyata dan waktu rata-rata untuk manfaat maksimum antara lima dan enam bula
Tanggapan klinis yang paling dapat diandalkan untuk kortikosteroid terjadi dengan rejimen harian dosis tinggi yang secara bertahap
Orphanet Journal of Rare Diseases 2007, 2: 44 http://www.OJRD.com/content/2/1/44
meruncing berdasarkan peningkatan klinis dalam kekuatan. The initial prednisone dose is typically 60–80 mg/day or 1.5– 2.0 mg/kg/day. T
maintained for two to four weeks, and strength is reassessed. If strength is defi- nitely improved, dosing is transitioned to an alternate day sch
mg/alternate day to minimize adre- nal suppression. Occasional patients are unable to toler- ate an alternating-day regimen due to mood insta
MG, or difficult glycemic control in occa- sional diabetic patients.
Myasthenic relapses may be delayed for three weeks after reductions in corticosteroid dosing, and rapid tapering may precipitate myastheni
crises. There- fore, corticosteroid tapering must be slow, judicious, and preceded by clinical reassessment of strength. Patients are reassess
week intervals, and if they have maintained or improved strength and no recurrent symp- toms, the prednisone dose is tapered by 10 mg/a
mg/alternate day, and then by 5 mg/alternate day to 20 mg/alternate day. Subsequent tapering by 2.5 mg/alternate day should be performed
vals of at least 12 weeks, since many patients will begin to experience recurrent symptoms in this dosing range unless they are being tre
immune mod- ulating agent.
The adverse effects of corticosteroids are numerous, well known, and largely dose-dependent. These include: hypertension, fluid reten
potassium loss, hyperlipidemia, diabetes mellitus, osteoporosis, gas- tric ulceration, cataracts, glaucoma, moon facies, obesity, acne, skin
growth suppression, and mood/personality changes. Individuals at particular risk for side effects include those who are diabetic or glucose
hypertensive, osteoporotic or post-men- opausal, and those with affective or thought disorders. An alternative immune modulator may be c
patients.
A high protein, low fat, low carbohydrate, low sodium diet is recommended to prevent untoward weight gain, hyperlipidemia, and fluid
electrolytes, glucose, blood pressure, and weight are monitored peri- odically during treatment. To minimize osteopenia, cal- cium carbonate
vitamin D 600 IU/day are recommended. In post-menopausal women, a base- line bone density evaluation is performed and repeated every
treatment. Before initiating treat- ment with corticosteroids or any long-term immuno- therapy, PPD testing should be considered as a screen f
Corticosteroid-related MG exacerbations may produce transient but potentially serious increases in myasthenic
Page 7 of 13 (page number not for citation purposes) weakness in up to 15% of patients beginning treatment with corticosteroids [40]. The increased w
within 7–10 days after treatment begins and may last for up to one week before strength improves [40,43]. Patients at greatest risk for morb
phe- nomenon are those with more severe bulbar or general- ized weakness and/or compromised respiratory function. When beginning cortic
in such patients, strength and respiratory function should be closely monitored. Plasma exchange (PEX) may be per- formed prior to starting
circumvent or minimize corticosteroid-related MG exacerbations. In such cases, corticosteroids are initiated after a clear improvement in stren
PEX
An alternative dosing strategy of starting corticosteroids at a low initial dose with gradual dose increases has been advocated to re
corticosteroid-related MG exacerbations [44]. However, this strategy does not elimi- nate the risk for exacerbation [45], and onset of streng
less predictable and may be significantly delayed.
Azathioprine Azathioprine is hepatically converted to 6-mercaptopu- rine, an active anti-metabolite that blocks nucleotide syn- thesis and T-l
proliferation. Azathioprine is an effective agent for long-term immune modulation in MG as a steroid sparing drug or as initial immunotherapy
corticosteroids, azathioprine has a favorable side effect profile for long-term use. However, the typi- cally long delay of four to eight months fr
treatment with azathioprine to improved strength in MG is a significant liability to its usefulness, particularly in MG patients with progressive
functionally lim- iting symptoms.
In a prospective, randomized, double-blind study com- paring prednisolone with prednisolone plus azathioprine, the prednisolone plus azat
group exhibited longer remissions, fewer treatment failures, fewer side effects, and reduced maintenance doses of prednisolone [46]. The
mg/day is increased by 50 mg/day every week to a target therapeutic dose of 2–3 mg/kg/day.
Side effects include dose dependent myelosuppression with macrocytic anemia, leukopenia, and thrombocyto- penia, toxic hepati
Hypersensitivity pan- creatitis represents a rare, but serious idiosyncratic reaction, and patients with sustained abdominal pain tak- ing azat
screened with serum amylase and lipase assays. With long-term use, there is a small increased risk for lymphoma [47].
Orphanet Journal of Rare Diseases 2007, 2:44 http://www.OJRD.com/content/2/1/44
Azathioprine is potentially teratogenic, and women of child bearing potential using azathioprine should practice effective contraception
allergic reaction with rash, fever, nausea, vomiting, and abdominal pain occurs in 10–15% patients within the first three weeks of treat
reaction resolves within one day of stopping azathioprine, and will recur if the patient is rechallenged with the drug.
Monitoring for myelosuppression is recommended with weekly blood count and liver transaminase measurements weekly for the first month
monthly for the first year, then every three months thereafter unless the dosage is increased. Erythrocyte macrocytosis is expected and acc
therapeutic dosage range. If white blood cell count (WBC) falls below 3500/ mm3, the dosage should be reduced, and if WBC falls
azathioprine should be discontinued.
Cyclosporine Cyclosporine exerts an immunomodulatory effect by blocking interleukin-2 production and T lymphocyte pro- liferation. Altho
use of cyclosporine in MG has been limited by its nephrotoxicity and numerous drug interactions. In light of this, cyclosporine is used in MG a
sparing agent or for refractory generalized disease. After therapeutic levels of cyclosporine are achieved and maintained, improvement in stren
observed within two months.
In a population of steroid-dependent patients with MG, a randomized, double blind, placebo-controlled study of cyclosporine demonst
improved strength in the cyclosporine treatment group [50]. In a long-term retrospective study, 96% MG patients improved with cyclospor
steroids could be tapered or discontinued in 95% patients [51]. The typ- ical cyclosporine dose is 2.5 mg/kg every 12 hours to achieve a ta
level of 100–150 micro- gram/L.
Side effects of cyclosporine include hypertension, neph- ropathy, tremor, hirsutism, gingival hypertrophy, head- aches, and nausea. Ac
contraindications to cyclosporine include poorly controlled hypertension, renal insufficiency or failure, malignancy, and inability to c
monitoring or medication precau- tions.
Periodic monitoring is necessary to achieve therapeutic trough cyclosporine levels and to prevent nephrotoxicity. Assessments of bloo
creatinine and the trough serum cyclosporine level should be performed fre- quently until a stable, therapeutic dose of cyclosporine is
Page 8 of 13 (page number not for citation purposes) achieved and after new medications are begun that have the potential to interact
Cyclosporine has problematic interactions with numer- ous drugs that may result in nephrotoxicity, significant increases in serum drug levels,
increases or decreases in serum cyclosporine levels [52]. The most common cyclosporine interactions and potential compli- cations include
inflammatory agents with impaired renal function, angiotensin converting enzyme inhibitors eliciting hyperkalemia, and HMG CoA re
precipitating cholesterol-lowering agent myopathy.
Mycophenolate mofetil Mycophenolate mofetil (MMF) is a relatively novel immune modulator that selectively inhibits T and B lym- phocy
blocking purine synthesis exclu- sively in lymphocytes. In human kidney transplant trials, MMF exhibited minimal toxicity [53]. Given a pauc
MMF is used in MG both as a steroid-sparing agent and as initial immunotherapy in patients at risk for corticosteroid complications. Improved
observed within about two months after reaching a thera- peutic dose of MMF.
Significantly improved strength in MG patients taking MMF has been demonstrated in a retrospective case series [54], in an open label pil
dependent or refractory MG [55], and in a double-blind placebo control pilot trial in MG [56].
However, in a recently concluded multi-center, rand- omized, controlled trial of low dose prednisone versus low dose prednisone with M
clinically significant benefit in MG patients treated with MMF com- bined with low dose prednisone beyond that observed in MG patients trea
prednisone only dur- ing the initial three month trial period. Analysis of the open label phase of this study is currently pending [57].
The standard MMF dosage in MG is 1000–1500 mg twice a day. Higher doses are associated with myelosuppres- sion, and periodic blood co
during treatment as surveillance against leukopenia or anemia. There is a small increased risk for lymphoproliferative dis- orders in transpl
case of central nervous system (CNS) lymphoma has been documented in a patient with MG after three years of MMF treatment [58]. Side ef
mild. In one series, diarrhea, abdominal pain, and nausea were reported in 27% patients, though only 6% patients discontinued MMF due to
[59].
Orphanet Journal of Rare Diseases 2007, 2:44 http://www.OJRD.com/content/2/1/44
Plasma exchange
two weeks and in functional outcome at one month [66]. PEX is used in MG to achieve rapid, temporary improve-
However, the PEX groups in both studies sustained more ment in strength. During PEX, plasma containing AChR
cardiovascular and infectious complications. Although antibodies is separated from whole blood and replaced by
the magnitude of responses appears to be comparable albumin or fresh frozen plasma. The procedure requires
between PEX and IVIg, treatment failures have been catheterizing large caliber veins. Although many patients
reported to IVIg with subsequent response to PEX [67]. have large antecubital veins that may be accessed serially
IVIg trials in MG are summarized in a Cochrane review for PEX procedures, some patients require placement of
[68]. The time to improved strength following IVIg infu- large bore dual lumen central venous catheters. PEX is
sions is somewhat variable, as demonstrated by a trial of generally reserved for short-term treatment to achieve
IVIg given to prepare MG patients for thymectomy in rapid strength improvement in myasthenic exacerbations
which maximal response was delayed by up to 19 days or crises, to prepare patients for thymectomy or another
[69]. IVIg is generally administered as 10% solution, and surgical procedure, to prevent steroid-related MG exacer-
the standard dosage is 2 gm/kg over two to five days. bations in susceptible patients beginning corticosteroid
However, one randomized trial found no added benefit treatment, and for rare patients refractory to all other
for doses of 2 gm/kg over 1 gm/kg for MG exacerbations treatments. An National Institutes of Health (NIH) con-
[70]. Pretreatment with acetaminophen and diphenhy- sensus statement supports use of PEX in these instances
dramine may reduce the frequency and severity of idio- [60]. Although there have been no controlled clinical tri-
syncratic reactions. als of PEX in MG, several series demonstrate significantly improved strength in most patients with severe MG
Side effects include volume overload, particularly for undergoing PEX [61-63]. PEX trials in MG are summa-
patients with cardiomyopathy or valvular heart disease, rized in a Cochrane review [64].
solute-induced renal failure, especially in patients with preexisting renal insufficiency or diabetic nephropathy Typically, a PEX series co

[71], and idiosyncratic reactions such as fever, chills, nau- two to three liters on alternate days. Most PEX complica-
sea, vomiting, vascular headaches, and aseptic meningitis. tions are related to issues of vascular access, particularly to
High infusion rates may be associated with thrombosis complications of large bore central venous catheters.
and stroke [72]. Serum immunoglobulin quantitation to Excessive fluid volume shifts during the procedure may
screen for IgA deficiency is recommended, since IVIg prep- result in hypotension or fluid overload and congestive
arations contain traces of IgA. heart failure. Sepsis and hypotension are contraindica- tions to PEX.
Thymectomy Thymectomy has been widely performed in an effort to Improved strength is generally observ
achieve medication-free remission in MG following Bla- or third exchange procedure in most MG patients. Unless
lock's early observations of remissions following thymec- another form of treatment is employed, the improved
tomy in non-thymomatous MG [73,74]. To date, there strength is temporary and lasts only a few weeks at best.
have been no prospective, randomized studies completed to assess the technique or effectiveness of thymectomy in Intravenous
non-thymomatous MG. Fortunately, a large, international IVIg has been utilized in a number of autoimmune neu-
multicenter trial is currently enrolling subjects to assess romuscular disorders including acute and chronic inflam-
the benefit of thymectomy in non-thymomatous MG matory polyneuropathy. It is thought to act by down
[75,76]. An evidence-based review was recently performed regulation of autoantibodies and/or induction of anti-idi-
to address the role of thymectomy in the management of otypic antibodies. In MG, IVIg may provide short-term
MG, and outcomes of thymectomy in controlled, nonran- improvement in strength for MG exacerbations and crises,
domized studies were systematically reviewed [77]. for surgical preparation in patients who are poor PEX can-
Although patients undergoing thymectomy in non-thy- didates because of vascular access issues, and in patients
momatous MG were more likely to achieve medication- with septicemia.
free remission, become asymptomatic, or exhibit clinical improvement, the association between thymectomy and A number of studies demo

improved outcomes could attribute either to thymectomy A small randomized, controlled trial of IVIg 1.2 and 2.0
or to differences in the study populations. Therefore, in gm/kg compared with PEX in MG patients with exacerba-
non-thymomatous MG, thymectomy should be consid- tion or crisis showed comparable efficacy between the
ered as an option to increase the probability of remission PEX and IVIg treatment groups [65]. Another retrospective
or improvement [77]. The response to thymectomy is not multicenter study demonstrated that PEX was better than
immediate and may be delayed for several years [78-80]. IVIg in ability to successfully extubate patients in crisis at
Page 9 of 13 (page number not for citation purposes)
Orphanet Journal of Rare Diseases 2007, 2:44 http://www.OJRD.com/content/2/1/44
Controversies related to thymectomy in non-thymoma- tous MG include the ideal timing of the procedure with respect to MG onset, course, a
optimal surgical technique, whether patients with exclusively ocu- lar MG should undergo thymectomy, and whether patients with SN or M
from thymectomy.
Because of increased surgical risk and reduced life span, thymectomy is rarely performed in patients at greater than age 60 years for non-t
There is evidence to suggest that the best clinical responses occur if thymec- tomy is performed early in the course of MG [81], though this
non-linear remission rate [77], as remission is more likely to occur shortly after diagnosis rather than with more chronic disease [82]. The ro
in non-thymomatous ocular MG is also uncertain [83,84]. In MuSK MG, no thymomas have been reported to date, and findings in recent c
doubt about benefits of thymectomy in MuSK MG patients [1,2,4].
Thymectomy may be performed via several approaches. Though more invasive than other approaches, a com- bined transsternal-transcer
considered to be optimal as it provides the widest exposure for complete removal of thymic tissue that may be widely distributed in mediastin
Surgical techniques for thymectomy have been reviewed by Jaretzki and col- leagues [86]. Preoperative PEX or IVIg is performed to im
patients with moderate or severe gen- eralized or bulbar MG or in patients with MG-related res- piratory insufficiency [87]. In conte
thymectomy for MG, mortality is less than 1%. Complica- tions include respiratory failure due to myasthenic crisis in 6%, infection in 1
laryngeal or phrenic nerve injury in 2% [88].
Prognosis Most patients develop initial symptoms of extraocular muscle weakness with asymmetric ptosis and diplopia. The course is freq
particularly within the first year of disease. Nearly 85% of patients with initial ocular symptoms progress to develop weakness of bulbar and li
within the first three years [10,89]. Ini-
Page 10 of 13 (page number not for citation purposes) tial presentations with oropharyngeal and limb weakness are less common. Maximum disease
within the first year in almost two-thirds of patients [11]. Myasthenic crisis, or respiratory failure due to myasthenic weakness occurs in abou
usually within the first year of illness [90,91]. Myasthenic symptoms and signs may worsen in the setting of systemic illness, partic
respiratory infections, thyroid disease, pregnancy, increased body temperature, and exposure to drugs that impair neuromuscular transmission
Early in the course of MG, symptoms may fluctuate and occasionally remit, although such remissions are rarely permanent [89,93]. Thre
generalized MG have been proposed [94]. An active stage characterized by relapses and remissions lasting approximately seven years is follow
stage lasting about 10 years. The inactive stage is characterized by less disease volatility, though patients may experience exacerbations rela
illnesses, pregnancy, or exposure to medica- tions that compromise neuromuscular transmission. In the ultimate stage of "burned-out"
weakness may become fixed in association with muscle atrophy.
Prior to the widespread use of immunomodulators, prog- nosis for patients with MG was grim with about 30% mor- tality [89]. Along
mechanical ventilation and intensive care, immunotherapy has been one of the major factors contributing to improved outcome in MG,
disease-specific mortality is less than 5% [95].
Unresolved questions There are several contemporary issues related to MG that remain to be resolved. Issues pertaining to MuSK MG
determining the pathophysiologic role of MuSK antibodies in the development of MG, whether the immu- nological attack on the endplate reg
is similar to that of SP MG, and whether thymectomy bene- fits patients with MuSK MG. The benefit of thymectomy in non-thymomatous SP
defined at present, and an international, multicenter trial is currently being
Table 1: Medications that may exacerbate weakness in myasthenia gravis
D-penicillamine Curare and related drugs Selected antibiotics including aminoglycosides (tobramycin, gentamycin, kanamycin, neomycin, streptomycin), m
(erythromycin, azithromycin, telithromycin [Ketek®]), and fluoroquinolones (ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, pefloxacin) Quinine, quinidine or procaina
Calcium channel blockers Magnesium salts (milk of magnesia, some antacids, tocolytics) Botulinum toxin
Orphanet Journal of Rare Diseases 2007, 2:44 http://www.OJRD.com/content/2/1/44
undertaken to determine whether and to what degree thymectomy is beneficial in non-thymomatous disease [76]. Whether corticosteroid trea
in the
21. Stålberg EV, Trontelj JV: Single fiber electromyography: studies in healthy and diseased muscle 2nd edition. New York: Raven Press; 1994. 22. AAEM

Assurance Committee, American Association of Elec- trodiagnostic Medicine: Practice parameter for repetitive nerve course of ocular MG can preven
has yet to be demonstrated. Finally, it remains to be determined whether and under what circumstances can immune
stimulation and single fiber EMG evaluation of adults with sus- pected myasthenia gravis or Lambert-Eaton myasthenic syn- drome: Sum

Muscle Nerve 2001, 24:1236-1238. 23. Sanders DB, Howard JF: Disorders of neuromuscular transmis- modulation be discontinued without signific
in MG patients that have achiev
sion. In Neurology in clinical practice 1st edition. Edited by: Bradley WG, Daroff RB, Fenichel GM, Marsden CD. Boston: Butterworth-Heine- man
immunotherapy.
24. Lindstrom J: An assay for antibodies to human acetylcholine receptor in serum from patients with myasthenia gravis. Clin References Im

Immunopathol 1977, 7:36-43. 25. Vincent A, Newsom-Davis J: Acetylcholine receptor antibody as a 1. Evoli A, Tonali PA, Padua L, Lo Monaco M,
AP, Marino M, Bartoccioni E: Clinical correlates with anti-MuSK anti- bodies in generalized seronegative myasthenia gravis. Brain 2003, 126:2304

McConville J, Helms S, Newsom-Davis J, Melms A, Vincent A: Auto-antibodies to the receptor tyrosine kinase MuSK in patients with myasthenia gra

acetylcholine recep- tor antibodies. Nat Med 2001, 7:365-368. 3. McConville J, Farrugia ME, Beeson D, Kishore U, Metcalfe R, Newsom- Davis J, Vincen

and characterization of MuSK anti- bodies in seronegative myasthenia gravis. Ann Neurol 2004, 55:580-584. 4. Sanders DB, El-Salem K, M

McConville J, Vincent A: Clinical aspects of MuSK antibody positive seronegative myasthenia gravis (SNMG). Neurology 2003, 60:1978-1980. 5. S

M, Colonna L, Mannella F, Evoli A, Provenzano C, Bartoccioni E: Anti-P110 autoantibodies identify a subtype of "seronegative" myasthenia gravis

oculobul- bar involvement. Lab Invest 2002, 82:1139-1146. 6. Jaretzki A III, Barohn RJ, Ernstoff RM, Kaminski HJ, Keesey JC, Penn AS, Sanders DB
gravis: Recommendations for clinical research standards. Neurology 2000, 55:16-23. 7. Phillips LH 2nd: The epidemiology of myasthenia gra

Sci 2003, 998:407-412. 8. Phillips LH 2nd, Torner JC: Epidemiologic evidence for a changing natural history of myasthenia gravis. Neurology 1996,
 Aragones JM, Bolibar I, Bonfill X, Mummany A, Alonso F, Illa I: Myasthenia gravis. A higher than expected incidence in the elderly. Neurology 2003
10. Grob D: Course and management of myasthenia gravis. JAMA 1953, 153:529-532. 11. Grob D, Brunner NG, Namba T: The natural course of myasthe-

effects of therapeutic measures. Ann NY Acad Sci 1981, 377:652-669. 12. Andrews PI: Autoimmune myasthenia gravis in childhood. Semin Neur

110. 13. Santa T, Engel AG, Lambert EH: Histomeric study of neuromuscu- lar junction ultrastructure I. Myasthenia gravis. Neurology 1972, 22:71-

Brunner NG, Grob D: Myasthenia gravis in patients with thymoma, with particular reference to onset after thymectomy. Medicine 1978, 57:41

LH 2nd, Melnick PA: Diagnosis of myasthenia gravis in the 1990s. Semin Neurol 1990, 10:62-69. 16. Dirr LY, Donofrio PD, Patton JF, Troost BT:

edro- phonium test in a patient with a brainstem glioma. Neurology 1989, 39:865-867. 17. Moorthy G, Behrens MM, Drachman DB, Kirkham T
NR, Slamovitz TL, Zinreich SJ: Ocular pseudomyasthenia or ocu- lar myasthenia "plus": A warning to clinicians. Neurology 1989, 39:1150-1154. 18

Lambert EH, Eaton LM: Myasthenic syndrome in patients with ALS. Neurology 1959, 9:627-631. 19. Ragge NK, Hoyt WF: Midbrain myasthenia:

twitch sign, and ophthalmoparesis from a dorsal midbrain gli- oma. Neurology 1992, 42:917-919. 20. Howard JF, Sanders DB, Massey JM: The

electrodiagnosis of myasthenia gravis and the Lambert-Eaton myasthenic syn-

drome. Neurol Clin 1994, 12:305-330.

diagnostic test for myasthenia gravis: results in 153 validated cases and 2967 diagnostic assays. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1985, 48:1246

PI, Massey JM, Sanders DB: Acetylcholine receptor anti- bodies in juvenile myasthenia gravis. Neurology 1993, 43:977-982. 27. Lennon VA: Sero

of myasthenia gravis and Lambert-Eaton myasthenic syndrome. In Handbook of Myasthe- nia Gravis and Myasthenic Syndromes Edited by:

Marcel-Dekker; 1994:149-164. 28. Sanders DB, Andrews I, Howard JF, Massey JM: Seronegative myasthenia gravis. Neurology 1997, 48(Suppl 5):S
FM Jr, Lennon VA, Finley J, Matsumoto J, Elveback LR: Clinical correlations of antibodies that bind, block, or modulate human acetylch

myasthenia gravis. Ann NY Acad Sci 1987, 505:526-538. 30. Cikes N, Momoi MY, Williams CL, Howard FM Jr, Hoagland HC, Whit- tingham S, Le
autoantibodies: Quantitative detection by enzyme immunoassay in myasthenia gravis, thy- moma, and recipients of D-penicillamine o

marrow. Mayo Clin Proc 1988, 63:474-481. 31. Sanders DB, Massey JM: The diagnostic utility of anti-striational antibodies in myasthenia gravis [

2002, 58:A229. 32. Somnier FE, Engel PJ: The occurrence of anti-titin antibodies and thymomas: A population survey of MG 1970–1999. Neurolo

33. Yamamoto AM, Gajdos P, Eymard B, Tranchant C, Warter JM, Gomez L, Bourquin C, Bach JF, Garchon HJ: Anti-titin antibodies in myas

association with thymoma and het- erogeneity of nonthymoma patients. Arch Neurol 2001, 58:885-890. 34. Mygland A, Aarli JA, Matre R, G

receptor anti- bodies related to severity of thymoma associated myasthenia gravis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994, 57:843-846. 35. Chag

Goldhammer Y: Myasthenic crisis after intravenous administration of iodinated contrast agent. Neu- rology 1985, 35:1219-1220. 36. Cana

Myasthenic crisis precipitated by iotha- lamic acid. Lancet 1983, 1:1288. 37. Frank JH, Cooper GW, Black WC, Phillips LH: Iodinated
myasthenia gravis. Neurology 1987, 37:1400-1402. 38. Juel VC, Massey JM: Autoimmune myasthenia gravis: Recom- mendations

immunologic modulation. Curr Treat Options Neurol 2005, 7:3-14. 39. McEwen BS, Biron CA, Brunson KW, Bulloch K, Chambers WH, Dhab-
Kitson RP, Miller AH, Spencer RL, Weiss JM: The role of adrenocorticoids as modulators of immune function in health and disease: neural, end

interac- tions. Brain Res Rev 1997, 23:79-133. 40. Pascuzzi RM, Coslett HB, Johns TR: Long-term corticosteroid treatment of myasthenia g

patients. Ann Neurol 1984, 15:291-298. 41. Johns TR: Long-term corticosteroid treatment of myasthenia gravis. Ann NY Acad Sci 1987, 505:568-5

Gold C, Gajdos P, Toyka KV, Hohlfeld RR: Corticoster- oids for myasthenia gravis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, 2:CD002828.
Brown HS, Mirka A: Prednisone-induced wors- ening of neuromuscular function in myasthen
ogy 1986, 36:729-732.
Page 11 of 13 (page number not for citation purposes)
Orphanet Journal of Rare Diseases 2007, 2:44 http://www.OJRD.com/content/2/1/44
nisone in myasthenia gravis: reducing the hazards of treat-

ment. N Engl J Med 1974, 290:81-84. 45. Sghirlanzoni A,

44. Seybold ME, Drachman DB: Gradually increasing doses of pred-
Peluchetti D, Mantegazza R, Fiacchino F, Cornelio F: Myasthenia
 gravis: prolonged treatment with steroids. Neurol- ogy 1984,
34:170-174. 46. Palace J, Newsom-Davis J, Lecky B: A
randomized double-blind trial of prednisolone alone or with
azathioprine in myasthenia gravis. Myasthenia Gravis Study
Group. Neurology 1998, 50:1778-1783. 47. Herrllinger U, Weller
M, Dichgans J, Melms A: Association of pri- mary central nervous
system lymphoma with long-term aza- thioprine therapy for
myasthenia gravis. Ann Neurol 2000, 47:682-683. 48. Hohlfeld R,
Michels M, Heininger K, Besinger U, Toyka KV: Azathio- prine
toxicity during long-term immunosuppression of gener- alized
myasthenia gravis. Neurology 1988, 38:258-261. 49. Kissel JT,
Levy RJ, Mendell JR, Griggs RC: Azathioprine toxicity in
neuromuscular disease. Neurology 1986, 36:35-39. 50. Tindall
RS, Phillips JT, Rollins JA, Wells L, Hall K: A clinical therapeu- tic
trial of cyclosporine in myasthenia gravis. Ann NY Acad Sci
1993, 681:539-551. 51. Ciafaloni E, Nikhar NK, Massey JM, Sanders
DB: Retrospective anal- ysis of the use of cyclosporine in
myasthenia gravis. Neurology 2000, 55:448-450. 52. Sanders
DB, Howard JF: Disorders of neuromuscular transmis- sion.
In Neurology in clinical practice 3rd edition. Edited by: Bradley WG,
Daroff RB, Fenichel GM, Marsden CD. Boston: Butterworth-
Heine- mann; 2000:2167-2185. 53. Sollinger HW, Renal Transplant
Mycophenolate Mofetil Study Group: Mycophenolate mofetil for
the prevention of acute rejection in primary cadaveric renal
allograft recipients. US Renal Transplant Mycophenolate
Mofetil Study Group. Transplanta- tion 1995, 60:225-232. 54.
Chaudhry V, Cornblath DR, Griffin JW, O'Brien R, Drachman DB:
Mycophenolate mofetil: A safe and promising immunosup-
pressant in neuromuscular diseases. Neurology 2001, 56:94-96. 55.
Ciafaloni E, Massey JM, Tucker-Lipscomb B, Sanders DB:
Mycopheno- late mofetil for myasthenia gravis: An open-label
pilot study. Neurology 2001, 56:97-99. 56. Meriggioli MN, Rowin
J, Richman JG, Leurgans S: Mycophenolate mofetil for
myasthenia gravis: A double-blind, placebo-con- trolled pilot
study. Ann NY Acad Sci 2003, 998:494-499. 57. Sanders D,
McDermott M, Thornton C, Tawil A, Barohn R, the Muscle Study
Group: A trial of mycophenolate mofetil (MMF) with
prednisone as initial immunotherapy in myasthenia gravis
(MG) [abstract]. Neurology 2007, 68:A107. 58. Vernino S, Salomao
DR, Habermann TM, O'Neill BP: Primary CNS lymphoma
complicating treatment of myasthenia gravis with mycophenolate
mofetil. Neurology 2005, 65:639-641. 59. Meriggioli MN, Ciafaloni
E, Al-Hayk KA, Rowin J, Tucker-Lipscomb B, Massey JM, Sanders
DB: Mycophenolate mofetil for myasthenia gravis: an
analysis of efficacy, safety, and tolerability. Neurology 2003,
61:1438-1440. 60. NIH Consensus Conference: The utility of
therapeutic plas- mapheresis for neurological disorders. JAMA
1986, 256:1333-1337. 61. Pinching AF, Peters DK, Newsom-
Davis J: Remission of myasthenia gravis following plasma
exchange. Lancet 1976, 2:1373-1376. 62. Dau PC, Lindstrom JM,
Cassel CK, Denys EH, Shev EE, Spitler LE: Plas- mapheresis
and immunosuppressive drug therapy in myasthenia gravis. N
Engl J Med 1977, 297:1134-1140. 63. Antozzi C, Gemma M, Regi
B, Berta E, Confalonieri P, Peluchetti D, Mantegazza R, Baggi F,
Marconi M, Fiacchino F, et al.: A short plasma exchange
protocol is effective in severe myasthenia gravis. J Neurol
1991, 238:103-107. 64. Gajdos P, Chevret S, Toyka K: Plasma
exchange for myasthenia gravis. Cochrane Database of
Systematic Reviews 2002, 4:CD002275. 65. Gajdos P, Chevret S,
Clair B, Tranchant C, Chastang C: Clinical trial of plasma
exchange and high-dose intravenous immunoglob- ulin in
myasthenia gravis. Myasthenia Gravis Clinical Study Group. Ann
Neurol 1997, 41:789-796. 66. Qureshi AI, Choudhry MA, Akbar MS,
Mohammad Y, Chua HC, Yahia AM, Ulatowski JA, Krendel DA,
Leshner RT: Plasma exchange ver- sus intravenous
immunoglobulin treatment in myasthenic cri- sis. Neurology
1999, 52:629-632.
Page 12 of 13 (page number not for citation purposes) 67. Stricker RB,
Kwiatkowska BJ, Habis JA, Kiprov DD: Myasthenic cri- sis.
Response to plasmapheresis following failure of intrave-
nous gamma-globulin. Arch Neurol 1993, 50:837-840. 68.
Gajdos P, Chevret S, Toyka K: Intravenous immunoglobulin for
myasthenia gravis. Cochrane Database Syst Rev 2006,
19(2):CD002277. 69. Huang CS, Hsu HS, Kao KP, Huang MH,
Huang BS: Intravenous immunoglobulin in the preparation of
thymectomy for myasthenia gravis. Acta Neurol Scand 2003,
108:136-138. 70. Gajdos P, Tranchant C, Clair B, Bolgert F,
 Eymard B, Stojkovic T, Atta- rian S, Chevret S, Myasthenia Gravis Gomez MR, Howard FM, Taylor WF: Myasthenia gravis in children:

Clinical Study Group: Treatment of myasthenia gravis Long-term follow-up. Ann Neurol 1983, 13:504-510. 80. Mulder

exacerbation with intravenous immu- noglobulin 1g/kg versus DG, Graves M, Hermann C: Thymectomy for myasthenia
2g/kg: A randomized double blind clinical trial. Ann Neurol 2005, gravis: Recent observation and comparisons with past

62:1689-1693. 71. Tan E, Hajinazarian M, Bay W, Neff J, experi- ence. Ann Thorac Surg 1989, 48:551-555. 81. Monden Y,

Mendel JR: Acute renal failure resulting from intravenous Nakahara K, Kagotani K, Fujii Y, Nanjo S, Masaoka A,
Kawashima Y: Effects of preoperative duration of symptoms on
immunoglobulin therapy. Arch Neu- rol 1993, 50:137-139. 72.
Caress JB, Cartwright MS, Donofrio PD, Peacock JE: The clinical fea- patients with myasthenia gravis. Ann Thorac Surg 1984,

tures of 16 cases of stroke associated with administration 38:287-291. 82. Beghi E, Antozzi C, Batocchi AP, Cornelio F,

of IVIg. Neurology 2003, 60:1822-1824. 73. Blalock A, Harvey AM, Cosi V, Evoli A, Lombardi M, Mantegazza R, Monticelli ML,

Ford FR, Lilienthal JL Jr: The treatment of myasthenia gravis Piccolo G, et al.: Prognosis of myasthenia gravis: A multicenter

by removal of the thymus gland. J American Medical
Association 1941, 117:1529-1533. 74. Blalock A: Thymectomy in
the treatment of myasthenia gravis. Report of twenty cases. J
Thorac Surg 1944, 13:316-339. 75. Wolfe GI, Kaminski HJ, Jaretzki
A III, Swan A, Newsom-Davis J: Devel- opment of a thymectomy
trial in nonthymomatous myasthe- nia gravis patients receiving
immunosuppressive therapy. Ann NY Acad Sci 2003,
998:473-480. 76. A Multi-Center, Single-Blind, Randomized Study
Comparing Thymectomy to No Thymectomy in Non-
Thymomatous Myasthenia Gravis (MG) Patients Receiving
Prednisone (MGTX) [http://www.soph.uab.edu/mgtx/]. Accessed
15 March 2007 77. Gronseth GS, Barohn RJ: Practice
parameter: Thymectomy for autoimmune myasthenia gravis (an
evidence-based review): Report of the Quality Standards
Subcommittee of the Amer- ican Academy of Neurology.
follow-up study of 844 patients. J Neurol Sci 1991, 106:213-220.
83. Lanska DJ: Indications for thymectomy in myasthenia gravis.
Neurology 1990, 40:1828-1829. 84. Schumm F, Wietholter H,
Fateh-Moghadam A, Dichgans J: Thymec- tomy in myasthenia
with pure ocular symptoms. J Neurol Neu- rosurg Psychiatry 1985,
48:332-337. 85. Jaretzki A III: Thymectomy for myasthenia gravis:
Analysis of the controversies regarding technique and
results. Neurology 1997, 48(Suppl 5):S52-S63. 86. Jaretzki A III,
Steinglass KM, Sonett JR: Thymectomy in the man- agement
of myasthenia gravis. Semin Neurol 2004, 24:49-62. 87.
Jaretzki A III, Aarli JA, Kaminski HJ, Phillips LH, Sanders DB: Preoper-
ative preparation of patients with myasthenia gravis
forestalls postoperative respiratory complications after
thymectomy. Ann Thorac Surg 2003, 75:1068. 88. Bulkley GB,
Bass KN, Stephenson GR, Diener-West M, George S, Reilly PA,
Baker RR, Drachman DB: Extended cervicomediastinal

Neurology 2000, 55:7-15. 78. Perlo VP, Arnason B, Poskanzer D, thymectomy in the integrated management of myasthenia
gravis. Ann Surg 1997, 226:324-334. 89. Oosterhuis HJ: The
Castleman B, Schwab RS, Osserman KE, Papatestis A, Alpert L,
Kark A: The role of thymectomy in the treatment of myasthenia natural course of myasthenia gravis: A long- term followup
study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989, 52:1121-1127.
gravis. Ann NY Acad Sci 1971, 183:308-315. 79. Rodriguez M,
Orphanet Journal of Rare Diseases 2007, 2:44 http://www.OJRD.com/content/2/1/44
90. Sellman MS, Mayer RF: Treatment of myasthenic crisis in late life. South Med J 1985, 78:1208-1210. 91. Thomas CE, Mayer SA, Gungor Y, S

EA, Chang I, Brannagan TH, Fink ME, Rowland LP: Myasthenic crisis: Clinical features, mortality, complications, and risk factors for pro
Neurology 1997, 48:1253-1260. 92. Pascuzzzi RM: Medications and myasthenia gravis: A reference for health care professionals. [http://

MGFA_MedicationsandMG.pdf]. Accessed 15 March 2007 93. Osserman KE: Myasthenia gravis New York: Grune & Stratton; 1958:78-8
Thomaides T: Treatment of myasthenia gravis: An audit. QJ Med 1987, 64:693-704. 95. Grob D: Natural history of myasthenia gravis. In Mya

myasthenic disorders Edited by: Engel AG

University Press; 1999:131-154.
Publish with Bio Med Central and every scientist can read your work free of charge
"BioMed Central will be the most significant development for disseminating the results of biomedical research in our lifetime."
Sir Paul Nurse, Cancer Research UK
Your research papers will be:
available free of charge to the entire biomedical community
peer reviewed and published immediately upon acceptance
cited in PubMed and archived on PubMed Central
yours — you keep the copyright
Submit your manuscript here: http://www.biomedcentral.com/info/publishing_adv.asp Page 13 of 13 (page number not for citation purposes)
BioMedcentral