Acción de Los Agentes Antivirales

“UNIVERSIDAD NACIONAL JORGE BASADRE GROHMANN”
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS AGENTES ANTIVIRALES
2015-118051 Paolo Barreda Zegarra

2016-118009 Anthony Rivera Prado
2016-118020 Kelly Copaja Salcedo
2013-38124 Bethsabet Panduro León
2016-118041 Diego Vizcarra Gutiérrez
Notas de Autor
Escuela de Biologia-Microbiologia, Facultad de Ciencias, Universidad Nacional Jorge
Basadre Grohmann
La correspondencia relacionada con esta investigación debe ser dirigida.
Universidad Nacional Jorge Basadre Grohmann, Av. Miraflores S/N, Tacna
Contacto: PaoloBarredaZegarra@gmail.com
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Encabezado: ACCIÓN DE LOS AGENTES ANTIVIRALES
Copyright © 2019 por Barreda Zegarra, Rivera Prado, Copaja Salcedo, Panduro León &
Vizcarra Gutiérrez. Todos los derechos reservados.
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Tabla de Contenidos
Tabla de Contenidos .................................................................................................................. iii
Capítulo 1. Introducción............................................................................................................. 1
Capítulo 2. Revisión de la Literatura ......................................................................................... 2
Antivirales que impiden la entrada del virus a la célula ........................................................ 2
Amantadina ........................................................................................................................ 2
Oseltamivir ......................................................................................................................... 6
Rimantadina ..................................................................................................................... 10
Zanamivir ......................................................................................................................... 12
Antivirales que actúan sobre la fase de replicación del genoma viral ................................. 15
Aciclovir ........................................................................................................................... 15
Cidofovir .......................................................................................................................... 16
Famciclovir ...................................................................................................................... 20
Foscarnet .......................................................................................................................... 23
Ganciclovir ....................................................................................................................... 26
Idoxuridina ....................................................................................................................... 30
Ribavirina ......................................................................................................................... 31
Telaprevir ......................................................................................................................... 35
Valaciclovir ...................................................................................................................... 36
Vidarabina ........................................................................................................................ 41
Fármacos inmunomoduladores ............................................................................................ 43

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Interferón alfa ................................................................................................................... 43
Antivirales que interfieren con el ingreso del HIV a la célula ............................................ 45
Enfuvirtida........................................................................................................................ 45
Inhibidores de la transcriptasa inversa del HIV .................................................................. 49
a)Nucleósidos ...................................................................................................................... 49
Lamivudina ...................................................................................................................... 49
Zidobudina ....................................................................................................................... 51
b)Nucleótidos ...................................................................................................................... 53
Tenofovir .......................................................................................................................... 53
c)No nucleósidos ................................................................................................................. 55
Efavirenz .......................................................................................................................... 55
Neviparina ........................................................................................................................ 56
Inhibidores de la proteasa (IP) del HIV ............................................................................... 57
Indinavir ........................................................................................................................... 57
Nelfinavir ......................................................................................................................... 58
Ritonavir ........................................................................................................................... 60
Inhibidores de la integrasa del HIV ..................................................................................... 61
Raltegravir ........................................................................................................................ 61
Capítulo 3. Bibliografía ............................................................................................................ 63

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Capítulo 1. Introducción
Los virus son parásitos intracelulares y su replicación depende básicamente de procesos de
síntesis de la célula huésped. Invaden las células vivas para aprovecharse de ellas para
multiplicarse y reproducir nuevos virus. El sistema inmune es la primera defensa para esta
invasión, sin embargo, en muchos casos esta protección es insuficiente, por lo que se requiere el
uso de agentes que retrasen la replicación viral y fortalezcan el sistema inmune de tal forma que
pueda combatir la infección. Mientras el virus se está replicando utilizan muchas vías bioquímicas
y metabólicas de las células hospederas infectadas. Ha resultado difícil alcanzar una actividad
antiviral útil sin afectar el metabolismo normal de la célula infectada, causando también efectos
tóxicos en células no infectadas. Los antivirales ejercen su acción inhibiendo ya sea la entrada del
virus, bloqueando enzimas importantes en la replicación o ensamblaje viral así como la salida del
virus en la célula. La eficacia óptima clínica va a depender del tiempo que transcurra antes de
empezar el tratamiento y a la vez de la prevención de la infección. Como máxima el tratamiento
lo antes que se inicie se obtendrá el mejor efecto. Hoy en día muchos de los fármacos antivirales
que se encuentran disponibles en el mercado presentan algunas características tales como: requerir
inmunidad del huésped para desarrollar su efecto y actúan inhibiendo replicación, por lo que el
crecimiento viral puede reiniciar una vez que se suspenda el tratamiento como ocurre en el caso
particular del VIH. La cantidad de antivirales disponibles hoy en día ha aumentado no solo por la
cantidad de virus oportunistas que se presentan sino principalmente como una reacción a la
pandemia generada por la infección por VIH. La terapéutica de las enfermedades virales en general
sólo tiene dos opciones, antivirales o vacunas. Las vacunas sin duda es la forma de prevención
más apropiada pero no está disponible para todos los virus. Los fármacos antivirales por lo tanto
tienen un papel secundario que aplica como preventivo de corto plazo o terapéutico una vez la
infección se ha establecido. Se tratará en este manual lo correspondiente a la terapéutica antiviral
con fármacos, excluyendo el tratamiento contra el VIH el cual debe ser tratado por aparte.
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Capítulo 2. Revisión de la Literatura
Antivirales que impiden la entrada del virus a la célula
Amantadina
La amantadina es un medicamento que pertenece a un grupo de medicamentos denominados
dopaminérgicos que puede actuar como antiviral y como antiparkinsoniano, y que se utiliza en
adultos y niños mayores de 10 años para:
 Tratar los síntomas característicos de la gripe causada por el virus Influenza A, cuando
el virus (Influenza A) está circulando en la comunidad.
 La prevención de la gripe cuando el virus (Influenza A) está circulando en la
comunidad.
 Tratar los síntomas de la enfermedad de Parkinson, tales como rigidez, temblor,
hipocinesia y acinesia (dificultades en el movimiento).
Amantadine Level no es un sustituto de la vacuna de la gripe. Deberá acudir a su médico para
que éste valore la necesidad de administrarle la vacuna.
Composición
El principio activo es amantadina (como amantadina hidrocloruro). Cada cápsula contiene 100
mg de amantadina hidrocloruro.
Los demás componentes son fosfato dicálcico dihidratado, estearato de magnesio y
carboximetilcelulosa sódica. La cápsula de gelatina está compuesta de: gelatina, índigo carmín
(E132), amarillo quinolina (E104) y dióxido de titanio (E171).

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Mecanismo de accion
Como antiviral, la amantadina inhibe la replicación viral en las células infectadas. Actúa
inhibiendo el acoplamiento de las partículas víricas y la posterior liberación del ácido nucleico. El
fármaco impide la fusión de la cubierta vírica con la membrana vacuolar. La amantadina también
interfiere en la penetración del virus a través de la membrana celular. El mecanismo de acción
parece residir en la inhibición de la proteína M-2 viral, que facilita la entrada del virus en la célula
huésped, al interferir en su función inhibe la disociación del complejo ribonucleoproteico. Bloquea
una fase temprana de la replicación del virus que constituye la pérdida de la cubierta de la partícula.
Evitando así la autoproducción y extensión de la infección viral. La amantadina es activa
exclusivamente frente al virus Influenza tipo A, pero con frecuencia desarrolla resistencias.
Tratamiento de la gripe
100 mg dos veces al día. Cuando se utilice la amantadina para el tratamiento de la gripe no se
sobrepasará la dosis de 200 mg/día.
El tratamiento debe de iniciarse tan pronto como sea posible dentro de las 24-48 horas
posteriores al comienzo de los síntomas y continuarlo hasta 24-48 horas después de la desaparición
de los mismos.
Efectos secundarios
Con respecto a la seguridad, en los ensayos de eficacia de amantadina frente a placebo en la
profilaxis de gripe, las reacciones adversas que alcanzaron más significación estadística fueron
náuseas, insomnio y alucinaciones, así como abandonos debidos a los acontecimientos adversos.
Otros efectos secundarios son los edemas en piernas y las alteraciones de tipo psíquico; con
menor frecuencia pueden aparecer convulsiones, alteraciones visuales, hipotensión ortostática, etc.
Todos ellos revierten al suspender el tratamiento y la mayoría desaparecen a los pocos días de
terapia continuada.
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Se recomienda administrar con precaución en insuficiencia renal y hepática, así como en
pacientes con antecedentes de epilepsia, trastornos psíquicos e insuficiencia cardíaca congestiva.
Está contraindicada en embarazo y lactancia.
Sus interacciones más relevantes se dan con los fármacos anticolinérgicos y con los
estimulantes del S.N.C.
Figura 1. Función de la proteína M2 en la replicación viral. Rol de la amantadina como

antiviral.
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Uno de los principales inconvenientes del tratamiento con amantadina es la rápida selección de
cepas resistentes al virus A los 2-3 días de iniciado el tratamiento en, aproximadamente, un tercio
de los pacientes. Recientemente, el Departamento de Salud Americano para el Control y
Prevención de Enfermedades Infecciosas ha publicado una alerta desaconsejando la utilización de
amantadina y rimantadina para el tratamiento y profilaxis de la gripe en EEUU durante la campaña
2005-2006, debido a la alta proporción de virus circulantes de influenza A resistentes. Las
consecuencias clínicas y epidemiológicas de la existencia de estos virus resistentes, aún se
desconocen.
Mecanismo de resistencia
Puede aparecer resistencia a la amantadina por diferentes cepas del virus de la gripe. Esta
resistencia puede ser la causa del fallo observado en algunos tratamientos. Sin embargo, no existen
evidencias hasta la fecha donde los virus resistentes produzcan una enfermedad diferente a la
originada por los virus sensibles. Se desconoce cuál es la principal resistencia al fármaco en cepas
aisladas.
El mecanismo de resistencia se ha relacionado con cambios de un solo nucleótido que culmina
en sustituciones de aminoácidos en la región transmembrana de la proteína M2 del virus, que es
una proteína integral de la membrana que actúa como canal iónico.
Las resistencias a la amantadina pueden aparecer con relativa frecuencia en cepas del virus de
la gripe A expuestos a bajas concentraciones del fármaco. Las cepas del virus de la gripe A con
una EC50 “in vitro” (concentración de fármaco requerida para reducir al 50% el material
antigénico) superior a 1 mcg/mL, generalmente se consideran resistentes a la amantadina.
Mientras que las cepas resistentes a la amantadina parecen ser patogénicas y transmisibles, no
existen evidencias que las cepas resistentes a la amantadina sean más virulentas o más
transmisibles que las sensibles.

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Las cepas de Influenza A resistentes a la amantadina poseen una resistencia cruzada completa
con la rimantadina. Las cepas de Influenza A resistentes a la amantadina y rimantadina pueden ser
sensibles a oseltamivir o zanamivir.
Las cepas resistentes a la amantadina pueden aparecer entre 2 - 3 días después de iniciado el
tratamiento. Para minimizar la aparición de resistencias, se deberá interrumpir el tratamiento tan
pronto como sea posible, generalmente después de 3-5 días o en las 24-48 h después de la
desaparición de los signos y síntomas.
Oseltamivir
El oseltamivir es un inhibidor selectivo de las neuraminidasas del virus de la gripe, unas
glicoproteínas enzimáticas que se encuentran en superficie del virión. Estas enzimas son esenciales
para la liberación de las partículas virales recién formadas a partir de las células infectadas y la
diseminación posterior del virus infeccioso por el organismo. El oseltamivir es el ester etílico del
producto activo frente a las neuraminidasas víricas y debe ser hidrolizado a ácido libre para que
pueda ejercer su actividad. El oseltamivir se administra en forma de fosfato.
Mecanismo de acción
El oseltamivir inhibe in vitro las neuraminidasas A y B de la gripe. Después de su
administración oral el oseltamivir inhibe la replicación del virus A y B de la gripe, y la
patogenicidad in vivo en modelos animales de infección de gripe con exposiciones a antivirales es
similar a la alcanzada en humanos con 75 mg dos veces al día. La actividad antiviral de oseltamivir
se ha confirmado en los estudios de provocación experimental en voluntarios sanos.
Las concentraciones inhibidoras 50 de las neuraminidasas A y B exhibidas por el oseltamivir
oscilan entre 0.1 y 1.3 nM y 2.6 nM, respectivamente, si bien en algunos estudios se han obtenido
valores medios de 8.5 nM para la neuraminidasa B.

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Se han observado casos de pacientes con la enfermedad adquirida en los que los virus de la
gripe A mostraban una susceptibilidad reducida al oseltamivir (entre el 0.34 y el 4.5%). Este
aumento de la resistencia es más frecuente entre los niños que entre los adultos y adolescentes. Por
el contrario, en los virus B no se ha observado una susceptibilidad reducida.
Se han observado resistencias cruzadas en virus mutados resistencias al zanamivir y el
oseltamivir. Se desconoce la repercusión clínica de tales resistencias cruzadas. El oseltamivir es
únicamente efectivo frente a la enfermedad causada por el virus de la gripe.
Farmacocinética
El oseltamivir se absorbe fácilmente en el tubo digestivo después de la administración oral de
oseltamivir profármaco y se transforma ampliamente en su metabolito activo, sobre todo por las
esterasas hepáticas. Como mínimo, el 75 % de la dosis oral llega hasta la circulación general en
forma del metabolito activo. Las concentraciones plasmáticas del profármaco y del metabolito
activo son proporcionales a la dosis y no se alteran con la administración concomitante de los
alimentos.
El volumen medio de distribución de oseltamivir carboxilato, en el estado de equilibrio ("steady
state"), es de aproximadamente 23 litros en el ser humano, un volumen equivalente al fluido
corporal extracelular. Puesto que la actividad de la neuraminidasa es extracelular, oseltamivir
carboxilato se distribuye a todos los lugares de diseminación del virus de la gripe. El oseltamivir
se une mínimamente a las proteínas del plasma.
El oseltamivir se hidroliza a su metabolito activo por efecto de las esterasas hepáticas. Los
estudios in vitro han demostrado que ni oseltamivir ni el metabolito activo son substratos, ni
tampoco son inhibidores, de las principales isoformas del citocromo P450. No se ha identificado
in vivo ningún conjugado de fase 2 de ambos compuestos.
El oseltamivir absorbido se elimina principalmente (>90 %) mediante su conversión en
oseltamivir carboxilato que ya no se metaboliza, sino que se elimina en la orina. Las

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concentraciones plasmáticas máximas de metabolito activo disminuyen con una semi-vida de 6 a
10 horas en la mayoría de las personas. El metabolito activo se elimina exclusivamente por
excreción renal. El aclaramiento renal (18,8 l/h) excede la tasa de filtración glomerular (7,5 l/h),
de modo que además de la filtración glomerular tiene lugar una secreción tubular. Menos del 20
% de la dosis oral radiactiva se elimina en las heces.
La insuficiencia renal reduce el aclaramiento del oseltamivir siendo necesaria una reducción de
la dosis. En los pacientes con disfunción hepática, no cabe esperar un aumento significativo de la
exposición al oseltamivir ni tampoco una disminución significativa de la exposición a su
metabolito activo.
En las personas de la tercera edad (edad entre 65 a 78 años) la exposición al metabolito activo
en el estado de equilibrio resultó un 25 a 35 % más alta que en adultos menores de 65 años, cuando
se trataron con dosis comparables de oseltamivir. Las semi-vidas observadas en ancianos se
asemejaron a las de los adultos jóvenes. Teniendo en cuenta la exposición y la tolerancia a este
medicamento, no se precisa ningún ajuste posológico en los pacientes ancianos, a menos que haya
evidencia de alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min).
La farmacocinética de oseltamivir se ha investigado con una dosis única en niños con edades
de uno a 16 años. La farmacocinética con dosis múltiples se ha estudiado en un pequeño número
de niños enrolados en un estudio de eficacia clínica. Los niños más jóvenes eliminaron tanto el
profármaco como su metabolito activo más rápidamente que los adultos, dando como resultado
una exposición menor para una dosis mg/kg dada. Las dosis de 2 mg/kg dan exposiciones a
oseltamivir carboxilato comparables a las alcanzadas en adultos, que reciben una dosis única de
75 mg (aproximadamente 1 mg/kg). Los datos farmacocinéticos de oseltamivir en niños de más de
12 años de edad son similares a los obtenidos en adultos.

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Toxicidad
Los resultados de los estudios de carcinogénesis en roedores mostraron una tendencia hacia un
aumento dosis-dependiente de algunos tumores que son típicos en los grupos de roedores
utilizados.
Se han realizado estudios teratológicos en ratas y conejos a dosis de hasta 1500 mg/kg/día y 500
mg/kg/día, respectivamente. No se observaron efectos sobre el desarrollo fetal. Un estudio de
fertilidad en ratas hasta una dosis de 1500 mg/kg/día demostró que no hubo efectos adversos sobre
ningún sexo. En los estudios pre / post natales en ratas se observó una prolongación del parto a
1500 mg/kg/día: el margen de seguridad entre la exposición en humanos y la dosis mayor no
efectiva (500 mg/kg/día) en ratas es de 480 veces para oseltamivir y 44 veces para el metabolito
activo, respectivamente. La exposición fetal en ratas y conejos fue aproximadamente el 15 al 20
% de la de la madre.
En ratas en periodo de lactancia, el oseltamivir y el metabolito activo se excretan en la leche.
No se sabe si oseltamivir o el metabolito activo se excretan en la leche humana, pero la
extrapolación de los datos de los animales da una estimación de 0,01 mg/día y 0,3 mg/día para los
compuestos respectivamente.
Interacciones
Las propiedades farmacocinéticas de oseltamivir, como son la escasa unión a proteínas y el
metabolismo independiente de los sistemas del citocromo P450 y de la glucuronidasa, indican que
las interacciones clínicamente relevantes a través de estos mecanismos son poco probables.
La administración concomitante de probenecid, un potente inhibidor de la vía aniónica de la
secreción tubular renal, aproximadamente duplica la exposición al metabolito activo de
oseltamivir.
Oseltamivir no presenta ninguna interacción cinética con amoxicilina, que se elimina a través
de la misma vía, indicando que la interacción de oseltamivir con esta vía es mínima.
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Las interacciones medicamentosas clínicamente importantes basadas en una competición por la
secreción tubular renal resultan poco probables, dado el margen de seguridad conocido de la
mayoría de estas sustancias, las características de eliminación del metabolito activo (filtración
glomerular y secreción tubular aniónica) y la capacidad excretora de estas vías. Sin embargo,
deberán tomarse precauciones cuando se prescriba oseltamivir en sujetos que se encuentran
tomando agentes con un estrecho margen terapéutico y que se eliminan conjuntamente (p.ej.
clorpropamida, metotrexato, fenilbutazona).
No se han observado interacciones farmacocinéticas entre oseltamivir o su principal metabolito
cuando oseltamivir se administra conjuntamente con paracetamol, ácido acetil salicílico,
cimetidina o antiácidos (hidróxidos de aluminio o magnesio y carbonatos cálcico.
Rimantadina
Es un análogo de amantadina con el mismo espectro, indicaciones y mecanismo de acción.
Todavía se encuentra en fases de investigación.
Se plantea que es más efectiva que la amantadina contra los virus tipo A de la influenza a iguales
concentraciones. Ésta se absorbe más lentamente, por lo que alcanza niveles plasmáticos más bajos
y esto explica la presencia de menos manifestaciones de toxicidad.39 La eficacia de la rimantadina
contra los virus de la influenza A ha sido informada por estudios en la década de los años 80 por
Dolin y Quarles. Se present en tabletas de 50 mg.
Se absorbe bien por vía oral, su vida media es de 28 hs, casi el doble de la amantadina. Tiene
amplio volumen de distribución y se consiguen altas concentraciones a nivel respiratorio, si se
compara con amantadina. Se excreta por orina en forma de metabolitos hidroxilados y solo un 15%
se excreta sin cambios.

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La rimantadina inhibe la replicación del virus influenza A, principalmente por alteración en la
liberación del ácido nucleico viral en la célula huésped, interfiriendo con la función
transmembrana en el canal iónico de la proteína viral M2. También, ha sido reconocido que
previene el ensamble viral durante la replicación del virus e interfiere importantemente con la
hemaglutinina imposibilitando la replicación.
Figura 2. Mecanismo de acción de los diferentes antivirales, señalando en que parte del ciclo
viral hacen efecto.
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Zanamivir
El zanamivir es un agente anti-viral, inhibidor de la neuraminidasa, que se administra por
inhalación oral. El zanamivir fue diseñado a partir de la estructura cristalina de las proteínas de
superficie del virus de la gripe. En contraste con la amantadina y la rimantadina que sólo son
activos contra la gripe A, el zanamivir presenta actividad contra la gripe A y B. El zanamivir se ha
estudiado como profilactico contra la infección de la gripe, pero no se considera un sustituto de la
vacuna virus de la gripe.
El zanamivir inhibe selectivamente las neuraminidasas de la gripe A y B, y no inhibe
significativamente la neuraminidasa lisosomal humana. El zanamivir no se une a la neuraminidasa
no gripal.
La neuraminidasa del viris de la gripe es una glicoproteína de superficie que cataliza la escisión
del enlace entre un ácido siálico terminal y el residuo de azúcar adyacente. Esta acción promueve
la propagación del virus en el tracto respiratorio por varios mecanismos. La neuraminidasa viral
promueve la liberación de viriones de las células infectadas; promueve la penetración del virus en
las células epiteliales respiratorias; impide la formación de agregados virales; impide la
inactivación viral por la mucosidad respiratoria; induce la apoptosis celular mediante la activación
del factor de crecimiento transformante beta; e induce citoquinas, incluyendo interleucina y el
factor de necrosis tumoral.
El zanamivir actúa extracelularmente y se une a una zona no ocupada de la neuraminidasa de
la gripe, lo que resulta en la inhibición competitiva de la enzima. La aplicación tópica a través de
la inhalación del polvo en los pulmones proporciona una alta concentración de fármaco en el sitio
de la infección y puede potenciar sus efectos antivirales y reducir el riesgo de resistencia. Estudios
in vitro muestran que zanamivir tiene un menor EC50 (50% de concentración inhibitoria efectiva)
que la amantadina, rimantadina y ribavirina para la gripe A y B. El zanamivir es activo contra

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cepas de la gripe resistentes a la amantadina, rimantadina y ribavirina. La combinación de
zanamivir con rimantadina, ribavirina o deoxyfluoroguanosine tiene efectos aditivos in vivo.
Mientras que in vitro se han desarrollado cepas de influenza zanamivir-resistentes, sólo se ha
informado clínicamente de un caso de resistencia a zanamivir: durante el tratamiento prolongado
con zanamivir, una cepa mutante de la gripe B fue aislado de un niño inmunocomprometido.
Farmacocinética
El zanamivir se administra mediante inhalación oral. En los ensayos clínicos, el zanamivir se
administró por vía intravenosa y por vía intranasal. Sólo 4-17% de una dosis inhalada se absorbe
sistémicamente. Zanamivir no se administra por vía oral debido a la mala biodisponibilidad (1-
5%). Después de la inhalación de una dosis de 10 mg, en adultos y adolescentes. las
concentraciones séricas máximas oscilaron desde 17 hasta 142 ng/ml a las 1-2 horas,
depositándose el 13.2% de la dosis en los pulmones y el 77,6% de la dosis en la orofaringe.
Después de la administración intravenosa de zanamivir, se alcanzan altas concentraciones
máximas, pero el fármaco se elimina rápidamente. El zanamivir se une en menos de 10%) a las
proteínas del plasma.
El zanamivir se excreta por vía renal como fármaco inalterado con una semi-vida media de 0.2
a 0.5 horas. La dosis total inhalada se excreta dentro de las 24 horas.
Contraindicaciones y precauciones
El zanamavir está contraindicado en cualquier paciente que presente hipersensibilidad al
medicamento o a cualquiera de los componentes de la formulación
No hay evidencias de la eficacia del zanamivir en infecciones virales causadas por agentes
distintos del virus de la gripe A y B. Los datos sobre el tratamiento de la gripe B son limitados ya
que sólo 11% de los pacientes en los ensayos clínicos fueron infectadas con este virus. No hay
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datos disponibles para apoyar la seguridad y eficacia del tratamiento con zanamivir en pacientes
que comienzan el tratamiento después de 48 horas de los síntomas.
El zanamivir sólo se ha estudiado en poblaciones limitadas, por lo que se debe usar con
precaución en cualquier paciente con condiciones médicas subyacentes de alto riesgo (por ejemplo,
personas de edad avanzada, enfermedad metabólica severa, enfermedad pulmonar o cardiaca). No
se dispone de información sobre el tratamiento con zanamavir en pacientes con alguna afección
médica suficientemente grave o inestable que se considere en situación de riesgo inminente de
requerir tratamiento hospitalario.
El zanamavir no ha sido suficientemente estudiado en pacientes con insuficiencia renal
significativa o insuficiencia renal.
La seguridad y eficacia del zanamivir no ha sido establecida en pacientes con enfermedad
pulmonar crónica y, por lo general su uso no se recomienda en estos pacientes. En particular, este
producto no se ha demostrado ser eficaz y puede llevar a riesgos de seguridad en pacientes con
enfermedad pulmonar obstructiva crónica severa o descompensada (EPOC, tales como bronquitis
crónica o enfisema) o asma. Algunos pacientes con enfermedades respiratorias subyacentes
tratados con zanamivir tienen un mayor riesgo de broncoespasmo y/o una disminución de la
función pulmonar (es decir, disminución del FEV1). En cualquier paciente que desarrolle
broncoespasmo o una disminución de la función pulmonar se debe interrumpir el tratamiento con
zanamivir. Los pacientes con enfermedad pulmonar subyacente deben ser instruidos para tener un
broncodilatador inhalado de acción rápida disponible durante el tratamiento con zanamivir.
El uso de zanamivir no debe afectar a la evaluación de las personas sobre la vacunación anual
de la gripe, de acuerdo con las directrices de la OMS. Además, el zanamivir no interfiere con la
respuesta de anticuerpos a la vacuna contra la influenza.
Varios estudios presentados recientemente han demostrado la eficacia de zanamivir como
profilaxis de la propagación del virus de la gripe, aunque, la vacunación anual contra la influenza
es el principal medio de la profilaxis.

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Aunque el zanamavir se ha estudiado en 471 niños de 5-12 años de edad, los ensayos clínicos
estiman un efecto del tratamiento menor en niños < 7 años en comparación con la población
general, probablemente debido a una inadecuada técnica de inhalación desde el dispositivo.
Cuando zanamavir se prescribe para cualquier niño, el sistema debe ser utilizado bajo supervisión
de un adulto.
Antivirales que actúan sobre la fase de replicación del genoma viral
Aciclovir
ACICLOVIR es un agente antiviral altamente efectivo in vitro en contra de los virus del herpes
simple tipos 1 y 2 y el virus de la varicela zoster. ACICLOVIR se ha utilizado en infecciones por
herpes simple en piel y mucosas, en el tratamiento del herpes genital recurrente, en la profilaxis y
tratamiento de las infecciones por virus del herpes en pacientes inmu-nocomprometidos, para el
tratamiento de las infecciones neonata-les por virus del herpes, en el tratamiento del herpes zoster
y en pacientes con inmunodepresión severa como los estadios avanzados de la infección por VIH
y en el tratamiento de las infecciones por citomega-lovirus en pacientes sometidos a trasplante de
médula ósea. ACICLOVIR se utiliza por sí solo o como adyuvante en el tratamiento del síndrome
de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y en el complejo relacionado con SIDA, eccema herpético
y hepatitis crónica. Se utiliza en la prevención de la infección clínica por el virus varicela zoster
(varicela) en niños expuestos a pacientes con la enfermedad.
También se utiliza como adyuvante en el tratamiento de las infecciones por citomega-lovirus
(CMV), en pacientes con trasplantes renales, hepáticos, cardiacos y de médula ósea.
En la re-tinitis por citomegalovirus en los pacientes con SIDA y en la prevención de eritema
multiforme recurrente asociado al herpes -simple.

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Mecanismo de accion
Aciclovir es un análogo sintético de un nucleósido purínico con actividad inhibidora in vitro e
in vivo frente a virus herpes humanos, incluyendo el virus herpes simplex (VHS) tipos 1 y 2, el
virus varicela zóster (VVZ). La actividad inhibidora de aciclovir frente al VHS-1, VHS-2, VVZ,
VEB y CMV es altamente selectiva. La enzima timidina quinasa (TK) de células normales no
infectadas, no utiliza aciclovir como sustrato de forma eficiente, por lo tanto, la toxicidad en células
huésped de mamíferos es baja. Sin embargo, la TK codificada por VHS, VVZ y VEB convierte el
aciclovir en aciclovir monofosfato, un nucleósido análogo, que se convierte después en difosfato
y finalmente en trifosfato mediante enzimas celulares. El aciclovir trifosfato interfiere con la ADN
polimerasa viral inhibiendo la replicación del ADN viral al impedir terminar la duplicación de la
cadena tras su incorporación al ADN viral.
Figura 3. Mecanismo de acción del aciclovir.
Cidofovir
El cidofovir es un agente antiviral diseñado para el tratamiento de infecciones por
citomegalovirus (CMV) y virus herpes. El cidofovir es el primer miembro de un grupo de

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antivirales conocidos como "análogos de nucleótidos de fosfonato acíclicos". El cidofovir es
estructuralmente similar al aciclovir y ganciclovir. Sin embargo, el cidofovir contiene un resto de
fosfato que es altamente estable a la escisión en el suero. A diferencia del aciclovir y del
ganciclovir, el cidofovir no es dependiente de la activación intracelular para su actividad antiviral.
Otras ventajas de cidofovir incluyen la administración una vez a la semana y la actividad contra
ciertas cepas CMV ganciclovir y aciclovir-resistentes.
El cidofovir exhibe actividad antiviral contra una amplia variedad de virus de ADN, incluyendo
el citomegalovirus y el virus del herpes. En las células infectadas, los análogos de nucleótidos tales
como cidofovir inhiben la ADN polimerasa viral, que es responsable de la replicación del ARN
viral y del nuevo ADN. El cidofovir se acumula intracelularmente mediante el transporte activo
endocitosis en fase fluida para ejercer sus efectos antivirales. Intracelularmente, cidofovir se
metaboliza a su forma difosfato activo.
El cidofovir compite con el deoxicitosina-trifosfato para su incorporación en el ADN viral.
Cidofovir es mucho más selectivo para la ADN polimerasa viral frente a la ADN polimerasa
humana. Una vez que dos moléculas de cidofovir se incorporan en la cadena de ADN viral, se
detuvo la producción de ADN. La incorporación de una molécula cidofovir ralentiza la producción
de ADN en un 31%.
El cidofovir también inhibe la ribonucleótido-reductasa aunque no se conoce la importancia
clínica de este efecto. Los nucleótidos difieren química y farmacológicamente de nucleósidos (por
ejemplo, AZT). Los nucleótidos son combinaciones de bases de purina o pirimidina junto con un
azúcar y fosfato unidos , y son las unidades individuales que componen el ARN y el ADN. En el
cidofovir el grupo fosfato está unido a través de un nuevo enlace que se establece durante el
proceso de fabricación. Este fosfato es el responsable de la carga negativa de los nucleótidos, lo
que les impide salir de la célula rápidamente. La residencia intracelular prolongada explica por
18
qué los nucleótidos son extremadamente potentes y tienen una larga duración de acción. También
se ha postulado que cidofovir puede acumularse en las células sanas, estableciéndose como un
depósito de fármaco. Si la célula es invadida por un virus susceptible, el cidofovir puede inhibir la
infección mediante la reducción de la producción de nuevo ADN viral. Se ha observado resistencia
al cidofovir, y resistencia cruzada entre cidofovir, ganciclovir, y foscarnet
Farmacocinética
El cidofovir se administra por inyección intravenosa. Debido a su baja biodisponibilidad (5-
22%), el cidofovir no se administra por vía oral. Tras la administración intravenosa, el cidofovir
se distribuye en los fluídos corporales. Las concentraciones séricas son proporcionales a la dosis
y disminuyen biexponencialmente. La semi-vida de eliminación plasmática es de 2.6 horas (± 1.,2
horas). Intracelularmente, cidofovir se metaboliza a través de la pirimidina nucleósido-
monofosfato-kinasa a monofosfato de cidofovir y luego se metaboliza al difosfato. El análogo
difosfato se metaboliza más cidofovir monofosfato de colina. Las semi-vidas de loa metabolitos
monofosfato, difosfato y de colina son 6, 17 y > 48 horas, respectivamente. El metabolito de colina
puede servir como un depósito intracelular de difosfato de cidofovir, la forma activa.
"In vitro", la protección celular contra la infección con el virus de herpes simplex y CMV tiene
una duración de un máximo de 7 días después del tratamiento con cidofovir. El aclaramiento renal
es significativamente mayor que el aclaramiento de creatinina basal, lo que sugiere que la secreción
tubular juega un papel importante en la eliminación de cidofovir. A las dosis terapéuticas de
cidofovir, el probenecid reduce la secreción tubular, de manera que el aclaramiento del cidofovir
es más cercano en magnitud al de la creatinina. Sin embargo, no hay cambios significativos en la
semi-vida del cidofovir. La administración de probenecid también resulta en un aumento en la
concentración máxima del cidofovir en comparación con cidofovir solo. La eliminación del
cidofovir disminuye proporcionalmente con el aclaramiento de creatinina., siendo mal eliminado

19
en pacientes con aclaramiento de creatinina < 55 ml / min (ver Dosificación). La hemodiálisis de
alto flujo reduce niveles séricos de cidofovir en aproximadamente un 75%.
Interacciones
No se han realizado estudios de interacciones medicamentosas con cidofovir. Pueden
producirse efectos adversos aditivos cuando el cidofovir se administra con otros agentes que
causan neutropenia.
Los pacientes que reciben anti-retrovirales inhibidores de la proteasa en combinación con
cidofovir pueden tener un mayor riesgo de iritis o uveítis.
El probenecid disminuye la secreción tubular del cidofovir y pueden minimizar la
nefrotoxicidad inducida por éster. Si bien se recomienda la administración concomitante de
probenecid durante la terapia con cidofovir, los médicos deben tener en cuenta que las
concentraciones séricas cidofovir también aumentan. Actualmente, se considera que la interacción
entre el cidofovir y probenecid es beneficiosa, pero los médicos deben estar alerta ante el aumento
de las reacciones adversas del cidofovir, especialmente en pacientes con función renal
comprometida.
La administración de cidofovir otros agentes potencialmente nefrotóxicos, como
aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, AINE, pentamidina IV, y IV vancomicina, está
contraindicada. Estos agentes deben suspenderse al menos 7 días antes de comenzar el cidofovir.
Debido a que los salicilatos causan nefrotoxicidad través de un mecanismo similar al de los
AINEs, el uso concurrente de los salicilatos y cidofovir debe hacerse con precaución.
20
Famciclovir
La forma activa del famciclovir es el penciclovir, el cual es activo frente a los herpesvirus
VHS-1, VHS-2, VVZ, citomegalovirus y virus de Epstein-Barr. Actualmente la indicación
aprobada para el famciclovir es el tratamiento del herpes zóster. El famciclovir es químicamente
el éster diacetil del 6-dexosi-penciclovir. El famciclovir, tras su administración oral, se transforma
mediante metabolismo de primer paso, a nivel duodenal y hepático, en el penciclovir. La
conversión del famciclovir se inicia en la mucosa intestinal, donde pierde un grupo éster, y termina
en el hígado, donde pierde el grupo éster restante además de una oxidación en la posición seis de
la base purínica, formándose de este modo el penciclovir.
Figura 4. Efecto de famciclovir – penciclovir al ingresar a las células infectadas.
El mecanismo de acción selectivo del penciclovir se basa en su conversión, mediante la enzima
timidinaquinasa vírica, en penciclovir monofosfato, el cual queda confinado en el interior de la
célula mientras no sea defosforilado. Posteriores fosforilaciones por enzimas celulares dan lugar
al penciclovir trifosfato (PCV-TP), molécula que compite con la desoxiguanosina trifosfato

21
(dGTP), debido a su similitud estructural, por la incorporación al DNA vírico a través de la DNA
polimerasa vírica. Una vez incorporado al DNA vírico, el PCV-TP bloquea la extensión de la
cadena, impidiendo de este modo la replicación vírica.
Su selectividad radica en el hecho de que las células no infectadas carecen de dicha enzima
vírica, por lo que no son afectadas por el penciclovir.
El penciclovir, es un elemento antivírico activo que se genera de la biotransformación del
famciclovir. El penciclovir es un sustrato para la timidina kinasa, una enzima que se encuentra
presente en los virus HSV-1, HSV-2 y virus de la varicela-zoster. Las timidinas kinasas celulares
tienen la capacidad de fosforilizar la forma monofostato del medicamento a trifosfato, pero la
elaboración del monofosfato de penciclovir solamente las realizan las timidinas kinasas virales que
solamente son generadas en las células que se encuentran infectadas. Una vez elaborado el
trifosfato de penciclovir, este se cohíbe de manera selectiva al ADN-polimerasa viral compitiendo
con la deoxiguanosina trifosfato. La cohibición de la elaboración del ADN vírico solamente se
realiza dentro de las células infectadas, e cambio que la elaboración del ADN en las células sanas
no se ve afectado.
La cohibición de la elaboración del ADN viral bloquea la replicación del virus. El penciclovir
es activo frente a algunos de los tipos de virus, que presenta el herpes simple y frente al virus de
la varicela-zoster. La acción antivírica viene a depender de algunos factores, particularmente el
tiempo que pasó entre la infección y el inicio del tratamiento. Los virus herpes y herpes zoster
pueden llegar a presentar resistencia al penciclovir y se puede llegar a producir por la mutación de
los genes que se encargan de codifican la timidina kinasa o la ADN-polimerasa.
En el caso, de la mutación de la timidina kinasa del virus, puede llegar a disminuir o suprimir
la formación de la timidina trifosfato y, como resultado del penciclovir trifosfato. En el caso, la
ADN-polimerasa se tiene la capacidad de distinguir entre la penciclovir trifosfato u la
desoxiguanosina trifosfato por lo que la elaboración del ADN se puede llevar a cabo.
22
Farmacocinética
El famciclovir se administra por vía oral. Después de una dosis oral, prácticamente no se detecta
el fármaco nativo en el plasma y la orina por ser metabolizado a penciclovir. La biodisponibilidad
de este último permanece sin alterar independientemente de que el famciclovirse administre con o
sin alimentos, si bien puede haber un cierto retraso en la absorción en presencia de la comida.
Además, la biodisponibilidad del famciclovir (77%) es mucho mayor que la del aciclovir. La
farmacocinética del famciclovir es lineal dentro del rango de dosis terapéuticas, siendo las
concentraciones en el plasma proporcionales a las dosis administradas, sin que se observe
acumulación del fármaco después de 7 días de administraciones repetidas. El penciclovir se une
en un 20% a las proteínas del plasma.
Después de una dosis oral de famciclovir, las máximas concentraciones en sangre de penciclovir
se observan a los 45-60 minutos. Curiosamente, el área bajo la curva de penciclovir es un 35%
más elevada en los pacientes con herpes zoster que en los voluntarios normales, aunque algunos
autores explican este fenómeno a la menor función renal de los pacientes con herpes zoster. El
famciclovir experimenta una completa desacetilación y oxidación para producir penciclovir y
varios metabolitos inactivos. La excreción es sobre todo renal, por filtración glomerular y
secreción tubular, siendo el 73% de la dosis administrada eliminada en la orina y el 27% en las
heces.
La semi-vida intracelular del penciclovir trifosfato es de unas 7 horas en las células infectadas
con el virus de la varicela -herpes zoster, 10 horas en las células infectadas con virus del herpes
simple 1 (HVS-1) y de 20 horas en las células infectadas con HVS-2.
El aclaramiento del penciclovir disminuye a medida que se reduce la función renal, siendo
necesarias reducciones en las dosis.

23
Foscarnet
El foscarnet es un agente antiviral intravenoso. Es un análogo orgánico del pirofosfato
inorgánico, y es estructuralmente no está relacionado con otros agentes antivirales. El foscarnet
fue sintetizado por primera vez en la década de 1920. Casi 60 años más tarde, se encontró que era
capaz inhibir la ARN polimerasa.del virus de la gripe. Esto condujo a la investigación de la
actividad potencial del foscarnet para contra los virus del herpes simple 1 y 2 y en contra el
citomegalovirus. El foscarnet está actualmente indicado para el tratamiento de la retinitis por
citomegalovirus en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
También se está investigando para el tratamiento de las enfermedades por citomegalovirus,
herpes simple y varicela zoster en pacientes infectados por el VIH. A diferencia del ganciclovir,
el foscarnet no se asocia con mayor toxicidad mielosupresora y no requiere la fosforilación antes
de activarse.
El foscarnet inhibe selectivamente las ADN polimerasas específicas virales y transcriptasas
inversas en el sitio de unión del pirofosfato. Esto se produce mediante la prevención de la escisión
del pirofosfato del desoxinucleósido trifosfato y elongación de la cadena de ADN viral. Las ADN
polimerasas celulares no se ven afectadas. A diferencia del aciclovir o ganciclovir, la fosforilación
intracelular por la timidina quinasa u otras quinasas no es un prerrequisito para la actividad
foscarnet, lo que hace que sea eficaz in vitro contra cepas del herpes simplex que son deficientes
en timidina quinasa. In vitro, foscarnet inhibe la replicación del virus del herpes simple, de la
varicela-zoster, del virus de Epstein-Barr, del virus del herpes humano 6, y del citomegalovirus.
El foscarnet también inhibe ADN transcriptasa del VIH y la polimerasa. de la hepatitis B.
Los ctomegalovirus muestran una sensibilidad variable al foscarnet. Clínicamente, aunque se
han producido disminuciones estadísticamente significativas en la sangre y la orina del
decitomegalovirus después del tratamiento con foscarnet, no se ha encontrado una correlación

24
entre una reducción en cultivos de sangre positivos y la eficacia clínica del fármaco en pacientes
con infección por citomegalovirus. Las acciones virustáticas de foscarnet son reversibles tras la
interrupción del tratamiento.
Farmacocinética
La biodisponibilidad oral de foscarnet es pobre siendo absorbida sólo 12-22% de la dosis. Por
lo tanto, foscarnet se administra por infusión intravenosa. El foscarnet se acumula en el hueso y se
distribuye en el cartílago. La captación de foscarnet en la matriz ósea es probablemente debida a
su similitud estructural con el fosfato. También se ha observado una penetración en el líquido
cefalorraquídeo con concentraciones que son 10-50% las de los niveles plasmáticos. La
penetración en el LCR aumenta con la inflamación meníngea. No se sabe si este agente atraviesa
la placenta o se distribuye a la leche materna.
El foscarnet no se metaboliza en el hígado. El foscarnet exhibe una cinética trifásica. En
pacientes con función renal normal, las semi-vidas de distribución y eliminación son 0,4 a 1,4 y
de 3.3 a 6.8 horas, respectivamente. La semi-vida plasmática puede prolongarse hasta un máximo
de 8 horas en pacientes con aclaramiento de creatinina de 44-90 ml /min). La semi-vida media se
estima en 18 a 88 horas. Entre 79-92% de la dosis se elimina sin cambios en la orina a través de
filtración glomerular y secreción tubular. También puede ocurrir reabsorción tubular.
Toxicidad
Se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones con dosis orales de 500
mg/kg/día y 250 mg/kg/día. La biodisponibilidad oral en los roedores no ayunas < 20%. No hay
evidencia de oncogenicidad con niveles plasmáticos del fármaco iguales a un tercio y quinto,
respectivamente, de los de los humanos (en la dosis diaria máxima recomendada humano).
El foscarnet mostró efectos genotóxicos en el BALB/3T3 en el ensayo de transformación in
vitro en concentraciones superiores a 0,5 g ml y un aumento de la frecuencia de aberraciones

25
cromosómicas en el ensayo de intercambio de cromátidas hermanas con concentraciones de
1000 g / mL. Una elevada dosis de foscarnet (350 mg/kg) causó un aumento en los eritrocitos
policromáticos micronucleados in vivo en ratones.
Interacciones
El uso concomitante de foscarnet y pentamidina IV pueden causar hipocalcemia,
hipomagnesemia, y nefrotoxicidad significativas. Se ha informado de una fatalidad por
hipocalcemia severa después de esta combinación.
Los desequilibrios de los electrolitos pueden precipitar convulsiones o disfunción cardíaca
durante el tratamiento con foscarnet La hipopotasemia o hipomagnesemia inducidas por foscarnet
pueden potenciar la toxicidad cardiaca del trióxido de arsénico.
El riesgo de toxicidad renal puede aumentar si foscarnet se utiliza en conjunción con otros
agentes nefrotóxicos tales como aciclovir, aminoglicósidos, anfotericina B, cidofovir, cisplatino,
ciclosporina, compuestos de oro, litio, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs o
salicilatos), penicilamina, tacrolimus , o vancomicina.
En por lo menos 2 casos, la adición de foscarnet a un régimen de ciclosporina condujo al
empeoramiento de la función renal que se resolvió cuando se descontinuó el foscarnet.
Está contraindicado el uso de combinación de foscarnet y cidofovir. El foscarnet se debe
suspender 7 días antes de comenzar el cidofovir.
Dos informes de casos sugieren que el uso de ciprofloxacina con foscarnet aumenta el riesgo
de convulsiones. Sin embargo, debido a que el foscarnet no se metaboliza por el hígado y no estaba
presente una disfunción renal, es poco probable que la acumulación del fármaco fuera la
responsable de las convulsiones que ocurrieron inmediatamente después de la infusión foscarnet
en estos pacientes.
26
El uso concurrente de foscarnet y zidovudina, ZDV puede estar asociada con una potenciación
de la anemia. La incidencia de anemia fue mayor durante el uso combinado (88%) que después de
foscarnet solo (60%) o de ningún fármaco (25%).
El uso concomitante de ganciclovir con foscarnet puede producir una actividad antiviral aditiva
o sinérgica. En un pequeño estudio, 10 pacientes con SIDA recibieron terapia de combinación
durante un promedio de 72 días después de fracasar el tratamiento con cada fármaco por separado.
Nueve de 10 pacientes respondieron a la combinación, si bien la toxicidad hematológica (anemia,
leucopenia, trombocitopenia) fue mayor con la combinación.
Se ha observado en la práctica clínica una función renal anormal durante el uso de foscarnet en
combinación con ritonavir y/o saquinavir.
Ganciclovir
Es un antiviral análogo del nucleósido acíclico de guanina, semejante en su estructura al
aciclovir, con actividad contra todos los virus herpéticos, está indicado en el tratamiento de
infecciones por citomegalovirus (CMV) que pongan en peligro la vida o que afecten gravemente
la visión de pacientes inmunodeficientes. En este grupo se incluyen los afectados por el síndrome
de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y los que padecen una inmunosupresión yatrogénica
secundaria a un transplante de órgano o a una quimioterapia antineoplásica.
Mecanismos de accion
El ganciclovir es un nucleósido análogo de la 2'-deoxiguanosina que inhibe la replicación de
los virus del herpes. El ganciclovir es activo frente a los virus del herpes y los citomegalovirus.
Para ejercer su actividad antivírica, el ganciclovir.
Para ejercer su actividad antivírica, el ganciclovir es fosforilado a monofosfato por una proteína
kinasa del virus, enzima que viene codificada por el gen UL97 del citomegalovirus. Seguidamente,
el monofosfato es convertido a di- y tri-fosfato por las kinasas celulares. De esta manera, se
27
alcanzan dentro de las células infectadas concentraciones del ganciclovir trifosfato unas 100 veces
más altas que en las células no infectadas. Una vez formado el trifosfato de ganciclovir, este
permanece como tal en las células infectadas durante varios días. Se cree que el ganciclovir
trifosfato inhibe la síntesis del virus mediante una inhibición competitiva de las DNA-polimerasas
víricas y, también incorporándose al DNA del virus, con lo que finaliza prematuramente la
elongación del DNA vírico.
Actividad antivírica
En los estudios in vitro, las concentraciones medias de ganciclovir que inhiben la replicación
del citomegalovirus (cepas de laboratorio o aisladas de clínica) oscilan entre 0-02 y 3.48 µg/mL.
Para inhibir la proliferación de las células de mamífero, se necesitan unas concentraciones mucho
más altas (30 a 725 µg/mL). Las células más sensibles son las de la médula ósea en las que la
inhibición de la proliferación se situa con concentraciones del ganciclovir entre 0.028 y 0.7
µg/mL). No obstante, no se ha establecido una clara relación entre la sensibilidad al ganciclovir
del citomegalovius in vitro y la respuesta clínica.
Resistencia virica
La definición provisional de resistencia a ganciclovir del CMV, basada en los ensayos in vitro,
es una mediana de la concentración inhibitoria (CI50) > 1,5 mg/ml (6,0 mM). La resistencia al
ganciclovir del CMV no es frecuente (~1%). Esto se ha observado en personas con SIDA y con
retinitis por CMV que nunca han recibido tratamiento con ganciclovir. Durante los primeros 6
meses de tratamiento de la retinitis por CMV con ganciclovir en perfusión intravenosa o con
ganciclovir por vía oral, se ha detectado resistencia vírica en 3-8 % de los pacientes. La mayoría
de pacientes con empeoramiento de la retinitis por CMV mientras estaban en tratamiento no parece
que sean resistentes a CMV. También se ha observado resistencia vírica en pacientes que
recibieron un tratamiento prolongado para la retinitis por CMV con ganciclovir en perfusión
28
intravenosa. En un estudio controlado con ganciclovir por vía oral para la prevención de la
enfermedad por CMV asociada al SIDA, 364 personas tenían uno o más cultivos realizados al
menos 90 días después del tratamiento de ganciclovir. De estos, 113 tuvieron al menos un cultivo
positivo. La última cepa aislada disponible de cada sujeto se probó para reducir la sensibilidad, y
2 de 40 fueron resistentes a ganciclovir. Estas cepas resistentes se asociaron al posterior
tratamiento fallido para la retinitis. La posibilidad de resistencia vírica se debe considerar en los
pacientes que reiteradamente muestran una respuesta clínica pobre o que experimentan una
excreción viral persistente durante el tratamiento. El principal mecanismo de resistencia al
ganciclovir en el CMV es la disminución de la capacidad de transformar la molécula activa de
trifosfato; se han descrito los virus resistentes que contienen las mutaciones en el gen UL97 del
CMV que controla la fosforilación de ganciclovir. También se han notificado mutaciones en el
ADN viral de la polimerasa que confieren resistencia vírica al ganciclovir, y los virus con esta
mutación pueden ser resistentes a otros fármacos antiCMV.
Precauciones
Los efectos tóxicos de CYMEVENE en el hombre consisten en leucopenia y trombocitopenia.
En animales y en estudios "in vitro", este fármaco produjo inhibición de la espermatogénesis,
mutagenicidad, teratogenicidad, pudiendo ser considerado un teratógeno y carcinógeno potencial
en humanos. Por este motivo, CYMEVENE sólo está indicado en pacientes inmunodeficientes con
infecciones por citomegalovirus que comprometan la vida o la visión, en las que el beneficio
potencial supere los riesgos derivados del tratamiento.
Debido al potencial mutagénico de CYMEVENE, se recomienda que las mujeres en edad fértil
tomen medidas anticonceptivas durante el tratamiento. En los pacientes varones, se recomienda el
empleo de métodos anticonceptivos de barrera a lo largo del tratamiento y durante los 90 días
siguientes al mismo.
29
Debido a que el Ganciclovir puede producir neutropenia (40% de los casos tratados), debe
administrarse con precaución en aquellos pacientes con citopenias preexistentes, con una historia
de reacciones citopénicas a otros fármacos o con una historia de exposición a fármacos, productos
químicos o a irradiación con efecto tóxico sobre la médula ósea. No se administrará CYMEVENE
si el número de neutrófilos es inferior a 500 por mm3. No obstante, en un estudio con 314
pacientes, no se observó relación entre el recuento basal de neutrófilos y la frecuencia posterior de
neutropenia. Por lo tanto, el riesgo de aparición de neutropenia no es predecible a partir de la tasa
inicial de neutrófilos. Por otra parte, la neutropenia suele aparecer durante la primera o segunda
semana de tratamiento inicial y antes de haber administrado una dosis acumulada de 200 mg/kg,
y cede habitualmente al cabo de 3 a 7 días de haber interrumpido el tratamiento o de haber
disminuido la dosis.
El Ganciclovir puede también producir trombocitopenia (19% de los casos tratados),
especialmente en pacientes con un contaje de plaquetas inferior a 100.000 por mm3 . Por otra
parte, los pacientes con una inmunodeficiencia yatrogénica son más susceptibles a desarrollar una
trombocitopenia que los enfermos con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
Debido a la frecuencia de aparición de neutropenia, leucopenia o trombocitopenia en los
pacientes tratados con CYMEVENE, se recomienda efectuar un contaje de leucocitos cada 2 días
durante los 14 primeros días de tratamiento. En aquellos pacientes en los que el Ganciclovir
hubiera producido anteriormente una leucopenia o en los que el número de leucocitos sea inferior
a 1000 células/mm3 al inicio del tratamiento, se realizará un contaje diario.
Durante la terapia de mantenimiento, puesto que puede presentarse anemia, se recomienda
efectuar un hemograma completo a intervalos semanales, o incluso más frecuentemente cuando
los valores obtenidos sean bajos.
De acuerdo con los resultados obtenidos en estudios en animales, aunque no confirmados en la
investigación clínica, la administración intravenosa de Ganciclovir a las dosis recomendadas puede

30
producir una inhibición temporal o permanente de la espermatogénesis así como una supresión
permanente de la fertilidad en la mujer.
Dosis superiores a la dosis máxima clínicamente ensayada (6 mg/kg) o una infusión más rápida
que la recomendada (una hora) pueden aumentar la toxicidad del medicamento, por lo que deben
seguirse fielmente las recomendaciones señaladas a este respecto (ver Normas para la Correcta
Preparación y Administración).
La infusión intravenosa de Ganciclovir debe ir acompañada de una hidratación adecuada puesto
que se excreta por los riñones y su eliminación plasmática depende del funcionalismo renal.
Idoxuridina
La idoxuridina se relaciona químicamente con la timidina. Inhibe la timidílico-fosforilasa y las
polimerasas específicas del DNA, que son necesarias para la incorporación de la timidina en el
DNA del virus. La idoxuridina se incorpora en lugar de la timidina en el DNA viral y da lugar a
un DNA defectuoso que incapacita al virus para infectar, destruir tejidos o reproducirse. Se inactiva
con rapidez por desaminasas o nucleotidasas. Penetra poco en la córnea por lo que no es eficaz en
el tratamiento de iritis o de infecciones profundas del estroma.
Dosificación
La pomada oftálmica puede usarse durante la noche como coadyuvante de la solución oftálmica,
para suministrar un contacto prolongado con el fármaco. Se puede administrar junto con
ciclopléjicos, antibióticos o corticosteroides. Estos últimos pueden acelerar la extensión de
infecciones virales, por lo que están contraindicados en queratitis superficial y virus herpes simple.
Pomada oftálmica: aplicar en forma tópica en la conjuntiva una capa fina de pomada cada 4 horas
durante el día. La última dosis se puede administrar al acostarse. Solución oftálmica: 1 gota cada
hora durante el día y cada 2 horas durante la noche. Continuar el tratamiento hasta la mejoría
definitiva.
31
Reacciones adversas
Aumento de la fotosensibilidad ocular, prurito, enrojecimiento, dolor u otros signos de
irritación; visión borrosa; exceso de flujo lagrimal.
Precauciones y advertencias
Probables reacciones fotofóbicas, usar gafas para sol y evitar la exposición prolongada a la luz
brillante. Puede producirse visión borrosa algunos minutos después de la aplicación de la pomada
oftálmica. La administración prolongada de idoxuridina sola puede lesionar el epitelio corneano y
evitar la cicatrización de las úlceras. El tratamiento no se debe continuar durante más de 21 días o
más de 3 a 5 días después de la cicatrización completa. Las infecciones crónicas pueden requerir
entre 3 y 6 semanas de tratamiento. La administración demasiado frecuente puede producir
defectos puntuales en la córnea.
Interacciones
En alguna formulación de idoxuridina el ácido bórico puede interactuar con los componentes
inactivos y dar lugar a la formación de precipitado.
Ribavirina
La ribavirina (1-beta-D-ribofuranosil-1,2,4-triazol-3-carboxamida) es un análogo de guanosina
sintético con actividad antiviral. Fue sintetizado originalmente en la década de 1970 y ha mostrado
ser activo contra muchos virus ADN y ARN. Se utiliza como un agente principal solo para tratar
infecciones de virus sincitial respiratorio y fue aprobado por la FDA en diciembre de 1985 para su
uso como un aerosol en el tratamiento de esta condición. En enero de 1994, se reconoció la
ribavirina como útil en el tratamiento del herpes zoster y las infecciones de herpes genital, así
como la varicela. La ribavirina en monoterapia no es eficaz en el tratamiento de hepatitis C crónica.
Sin embargo, la ribavirina en combinación con interferón alfa es eficaz para esta enfermedad. La
32
ribavirina intravenosa se utiliza para el tratamiento de la infección por el virus Hanta y la fiebre de
Lassa.
No se conoce por completo el efecto antiviral de la ribavirina. La ribavirina parece inhibir
selectivamente la síntesis del ADN y del RNA virales en células huésped infectadas y aumentar la
respuesta inmune mediada por citoquinas contra los virus. La ribavirina se fosforila
intracelularmente a mono-, di-, y trifosfatos. Una vez fosforilada, la ribavirina altera el
metabolismo celular del las purinas mediante la inhibición de la inosina monofosfato
deshidrogenasa, lo que conduce a una disminución de trifosfato de guanosina. El resultado de esta
acción de la ribavirina es la inhibición del ARN viral y de la síntesis de proteínas, interfiriendo
con la capacidad del virus para propagarse a otras células. La actividad antiviral se puede revertir
por la adenosina o guanosina. En concentraciones más altas a la requerida para inhibir la síntesis
de ADN viral, la ribavirina muestra cierta citotoxicidad para las células huésped. La ribavirina
también aumenta la producción de citoquinas antivirales, tales como la interleukina (IL) -2, el
factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) y el interferón-gamma, por las células T CD4 y CD8.
Farmacocinética
Después de la inhalación nasal se produce una pequeña absorción sistémica. Las cantidades
absorbidas en las secreciones del tracto respiratorio varían dependiendo del método de
administración, de la concentración de fármaco en solución, y de la duración de la inhalación. Las
concentraciones máximas en las secreciones de las vías respiratorias se consiguen generalmente al
final del período de inhalación y son mayores que las concentraciones plasmáticas.
Se ha estudiado la farmacocinética de la ribavirina en pacientes con VHC tratados con este
fármaco en combinación con peginterferón alfa-2a. Tras la administración de 1.200 mg/día con la
comida durante 12 semanas, las concentraciones plasmáticas fueron de 2,7 g/mL y el tiempo
33
medio para alcanzar la Cmax fue de 2 horas. Las concentraciones plasmáticas de ribavirina después
12 semanas de administración con alimentos fueron 1.6 g/ml en los pacientes infectados por el
VHC que recibieron 800 mg/día y 2,1 g / ml en los pacientes que recibieron 1.200 mg/día.
La semi-vida terminal de la ribavirina después de la administración de una dosis oral única es
aproximadamente 120 a 170 horas. El aclaramiento aparente después de la administración total de
una dosis oral única es de unos 26 L/h. Existe una extensa acumulación de ribavirina después de
dosis múltiples (dos veces al día) tal que la Cmax en estado estacionario es de cuatro veces mayor
que la de una sola dosis.
La ribavirina se distribuye en el plasma, las secreciones de las vías respiratorias, y los
eritrocitos. Las concentraciones en eritrocitos siguen subiendo durante unos 4 días, mientras que
las concentraciones plasmáticas disminuyen. Distribución en el LCR es de aproximadamente el
70% de las concentraciones plasmáticas. Sólo hay un mínimo de unión a las proteínas plasmáticas.
Los datos son limitados sobre si la droga atraviesa la placenta humana o se excreta en la leche
materna.
La mayor parte de la excreción de la ribavirina tiene lugar en la orina. Después de la
admininistración oral, aproximadamente el 33% parece ser eliminada dentro de las primeras 24
horas, parte como fármaco inalterado y el resto en forma de metabolitos. Alrededor del 15% se
excreta en las heces. Tras la inhalación, la semi-vida de eliminación es de aproximadamente 9,5
horas, y tiene lugar en una forma bifásica. La eliminación de los eritrocitos es prolongada y puede
tomar hasta 40 días.
Los estudios "in vitro" indican que la ribavirina no es sustrato, inductor o inhibidor de las
isoenzimas CYP450.
Toxicidad
Los estudios de toxicidad crónica en ratones y ratas (18 a 24 meses; dosis de 20 a 75, y 10 a 40
mg/kg/día, respectivamente, aproximadamente 0.1 a 0.4 veces la dosis máxima recomendada en

34
el hombre) han mostrado una correlación entre la exposición crónica a la ribavirina y una creciente
incidencia de lesiones vasculares (hemorragias microscópicas en los ratones). En las ratas, se
observó una degeneración retinal en todos los animales, pero la incidencia fue mayor en las ratas
tratadas con ribavirina.
Indicaciones y posologia
Los siguientes virus generalmente se consideran susceptibles a la ribavirina "in vitro":
adenovirus, virus de la fiebre de Colorado por garrapatas, virus de la fiebre hemorrágica de
Crimea-Congo, citomegalovirus (CMV), Virus Hantaan, virus de la hepatitis A, virus de la
hepatitis C; virus del herpes simple tipo 1; virus del herpes simple tipo 2; virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH); influenza virus de tipo A; Influenza virus tipo B; Virus Junín;
Virus de la fiebre de Lassa; virus del sarampión; virus de las paperas, virus parainfluenza; reovirus,
virus sincitial respiratorio (RSV), rinovirus, virus de la fiebre del Valle del Rift, rotavirus, virus de
la panencefalitis esclerosante subaguda; virus vaccinia; virus de la fiebre amarilla.
Contraindicaciones y precauciones
No se recomienda el uso de la ribavirina en pacientes que requieren respiración asistida debido
a que el fármaco podría precipitar en el aparato respiratorio, causando una dificultad adicional en
la ventilación. La ribavirina se debe utilizar con precaución en pacientes con depresión respiratoria.
Si se produce un empeoramiento de la función respiratoria, la ribavirina debe ser retirada.
La ribavirina intravenosa debe utilizarse con precaución en pacientes con anemia. La
disminución de la hemoglobina ocurre al cabo de 1-2 semanas de iniciar el tratamiento. Se
ecomienda obtener un análisis de sangre de los pacientes antes de comenzar la terapia, a las
semanas 2 y 4 de la terapia y, posteriormenta tantas veces como sea necesario.
Los síntomas de una enfermedad cardíaca y una enfermedad cerebrovascular se pueden
exacerbar en algunos pacientes. Si existe algún deterioro de la función cardiaca, la ribavirina debe
35
ser detenido. Los pacientes con historia de trastornos cardiacos significativos o inestables no deben
recibir terapia alfa ribavirina / interferón. La ribavirina no está indicado para su uso en los ancianos.
Telaprevir
Telaprevir es un medicamento que se emplea para el tratamiento de la hepatitis C. Pertenece al
grupo de fármacos antivirales llamados inhibidores de la proteasa. Actúa produciendo la
inhibición de la enzima NS3 (HCV), esta enzima le resulta esencial al virus para poder
multiplicarse.Telapravir está indicado para tratar las infecciones por el virus de la hepatitis C
serotipo 1, no se recomienda cuando la infección esta causada por otros serotipos del virus. Se
administra en asociación a otros fármacos, principalmente ribavirina e interferón pegilado.
Es un moderno y novedoso agente antiviral inhibidor proteásico resultante de la combinación
del peginterferón alfa y la ribavirina efectivo en el tratamiento de la hepatitis crónica C (CHC)
genotipo 1 en pacientes adultos con patología hepática compensada (cirrosis) tratados previamente
con interferón. Siempre se debe emplear asociado con peginterferón y ribavirina y nunca como
monoterapia. Se administra por vía oral y se absorbe en el intestino delgado logrando su pico
plasmático entre las 4 y 5 horas. Se une a las proteínas plasmáticas (59-76%) alfa-1 glicoproteína
ácida y albúmina. Sufre una intensa biotransformación hepática (hidrólisis, oxidación y reducción)
generando múltiples metabolitos detectados en sangre, orina y heces. Se elimina en su mayor parte
(82%) por las heces y parcialmente en el aire espirado (9%) y orina (1%).
Dosificación
Por vía oral 750mg 3 veces por día junto con las comidas con un contenido de hasta 20g de
grasa durante 3 meses y luego de acuerdo a la respuesta terapéutica y la tolerancia se continuará
por 12 a 36 semanas adicionales.

36
Reacciones adversas
Las reacciones indeseables más frecuentes ( > 5%) fueron náuseas, vómitos, prurito, rash
cutáneo, anemia, disgeusia, astenia, eosinofilia, síndrome de Stevens-Johnson, fiebre, diarrea.
Precauciones y advertencias
Se aconseja evitar el embarazo ya que telaprevir puede provocar defectos fetales y aun la
muerte. Se deberán realizar controles hematológicos a las 2, 4, 8 y 12 semanas de iniciado el
tratamiento lo mismo que el resto de los estudios hormonales generales (hepatograma, monograma
sérico, creatininemia).
Interacciones
Telaprevir puede aumentar o disminuir las concentraciones séricas de numerosas drogas
metabolizadas por CYP3A por ser sustrato e inhibidor del sistema.
Contraindicaciones
Embarazo (puede causar daño fetal). No se debe asociar con drogas cuya biotransformación
depende de CYP3A como rifampicina, alfuzosín, pimozide, sildenafil, midazolam, triazolam,
tadalafil, estatinas, cisapride, derivados del ergot. Insuficiencia hepática moderada o severa. Niños
< 18 años.
Valaciclovir
El valaciclovir es el ester del aciclovir con la valina, lo que mejora considerablemente la
biodisponibilidad del aciclovir y, como consecuencia permite aumentar los intervalos entre dosis.
El valaciclovir se utiliza en el tratamiento de la varicela, herpes zoster, herpes labiales, herpes
genital y como profilactico de las infecciones por citomegalovirus en los pacientes con SIDA, o
en pacientes inmunodeprimidos.
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El valaciclovir es transformado rápidamente a aciclovir, el cual inhibe la síntesis del DNA
vírico. Para ejercer su efecto, el aciclovir debe ser fosforilado intracelularmente, lo que se consigue
mediante una timidina-kinasa vírica que lo transforma en monofosfato. Seguidamente, este
monofosfato es convertido a difosfato mediante una una guanilato kinasa celular y finalmente a
trifosfato por medio de varias enzimas celulares. Una vez sintetizado el trifosfato de aciclovir este
inhibe selectivamente la ADN-polimerasa viral al competir con la deoxiguanosina trifosfato. La
inhibición de la sintesis del ADN vírico solo tiene lugar en las células infectadas, mientras que la
síntesis del ADN en las células normales no es afectado. La inhibición de la síntesis del ADN viral
impide la replicación del virus.
El aciclovir es activo frente a varios tipos de virus del herpes simple y frente al virus de la
varicela-zoster. La actividad antivírica depende de varios factores, en particular del tiempo
transcurrido entre la infección y el tratamiento. La resistencia de los virus herpes y herpes zoster
al aciclovir puede producirse por mutación de los genes que codifican la timidina kinasa o la ADN-
polimerasa. En el primer caso, una mutación de la timidina kinasa del virus, puede reducir o
impedir la formación de la timidina trifosfato y, en consecuencia del aciclovir trifosfato. En el
segundo caso, la ADN-polimerasa se hace capaz de diferenciar entre la aciclovir trifosfato u la
deoxiguanosina trifosfato por lo que la síntesis de ADN puede llevarse a cabo.
Farmacocinética
El valaciclovir se administra por vía oral y es rápidamente absorbido, sin ser esta afectada por
la presencia de alimentos en el estómago. En voluntarios sanos, la biodisponibilidad del
valaciclovir es de 3.5 a 5 veces mayor. La biodisponibilidad del aciclovir liberado del valaciclovir
es del 54% en comparación con sólo el 15% cuando se administra el aciclovir como tal. La
administración de dosis repetidas de valaciclovir no reducen las concentraciones plasmáticas del
aciclovir, si bien las las concentraciones máximas de este y el AUC no son proporcionales a las
38
dosis. El valaciclovir administrado en dosis de 1 a 4 g cuatro veces al día proporciona unas
concentraciones plasmáticas de aciclovir similares a las que producen 5-10 mg/kg de aciclovir
intravenoso cada 8 horas.
El valaciclovir se une en un 13.5-17.9% a las proteínas del plasma. El valaciclovir es
transformado a aciclovir + valina mediante un metabolismo de primer paso y un metabolismo
hepático. A su vez, el aciclovir experimenta un metabolización parcila por medio de la alhehido
oxidasa, la alcohol deshidrogenasa y la aldehido deshidrogenasa produciendo metabolitos
inactivos. Las enzimas de los microsomas hepáticos no intervienen en el metabolismo del
valaciclovir o del aciclovir. Las concentraciones plasmáticas de valaciclovir con generalmente
bajas y a las 3 horas son prácticamente indetectables. El aciclovir generado se elimina
principalmente a través de los riñones. En los pacientes con la función renal normal, la semi-vida
de eliminación plasmática del aciclovir esd 2.5 a 3 .3 horas.
En los pacientes con enfermedad renal terminal, la semi-vida del aciclovir aumenta hasta las 14
horas. Durante la hemodiálisis, la semi-vida el aciclovir es de unas 4 horas, eliminando el
procediniento aproximadamente el tercio del aciclovor en cada sesión. Los pacientes con una
aclaramiento de creatinina reducido requieren una reducción de la dosis.
Contraindicaciones
El valaciclovir está está contraindicado en pacientes que han tenido una reacción de
hipersensibilidad clínicamente significativa demostrada (por ejemplo, anafilaxis) al valaciclovir,
o cualquier componente de la formulación.
En los ensayos clínicos con valaciclovir 8 g/día en los pacientes con enfermedad avanzada por
VIH o después de un trasplante alogénico de médula ósea o trasplante renal, se han notificado
casos de púrpura trombocitopénica trombótica (TTP) / síndrome urémico hemolítico (SUH),
algunos de los cuales fueron mortales.

39
La eficacia de valaciclovir no se ha establecido en pacientes inmunocomprometidos o en
aquellos con herpes zoster diseminado (varicela).
El CDC no recomienda el valaciclovir para la profilaxis del citomegalovirus (CMV)l en
pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Durante los estudios clínicos,
hubo una tendencia hacia un aumento de la mortalidad inexplicable en personas con SIDA tratados
con valaciclovir para la prevención de la infección por CMV.
El valaciclovir se debe utilizar con precaución en pacientes con disfunción renal. Los pacientes
con insuficiencia renal o insuficiencia renal deben recibir dosis menores a intervalos más
largos. Los pacientes mayores tienen más probabilidades de haber deterioro de la función renal y
requerir menores dosis de valaciclovir. Se han reportado casos de insuficiencia renal aguda y
toxicidad en el SNC con disfunción renal subyacente que tratados inadecuadamente con altas dosis
de valaciclovir para su nivel de la función renal. Los pacientes que reciben fármacos
potencialmente nefrotóxicos junto con el valaciclovir pueden tener un mayor riesgo de disfunción
renal.
Con el fin de evitar la cristaluria, los pacientes deben ser bien hidratado para mantener un alto
volumen de orina y evitar la deshidratación durante el tratamiento con valaciclovir.
No se ha establecido la seguridad del uso de valaciclovir en los niños. La administración oral
de aciclovir se ha estudiado en niños mayores de 2 años de edad.
El valaciclovir se convierte rápidamente en aciclovir y debe ser usado con precaución en
pacientes con hipersensibilidad a aciclovir o al ganciclovir. Los pacientes con enfermedad hepática
moderada o severa tienen una menor tasa de conversión de valaciclovir a aciclovir. Sin embargo,
el grado de conversión no se ve afectada, o la vida media de los ajustes de la dosificación acyclovir.
No se recomienda el valaciclovir para los pacientes con enfermedad hepática.

40
Toxicidad
El Valaciclovir ha sido clasificado dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. No se han
realizado estudios completos bien controlados en seres humanos durante el embarazo. El aciclovir,
el componente activo de valaciclovir, no es teratogénico en animales normales. Un registro
epidemiológico prospectivo del uso aciclovir durante el embarazo se inició en 1984 y se terminó
en abril de 1999. Se obtuvieron datos de 756 embarazos seguidos en las mujeres expuestas a
aciclovir sistémico durante el primer trimestre del embarazo. La tasa de incidencia de defectos de
nacimiento se aproximó a la que se encuentra en la población general. Sin embargo, el pequeño
tamaño del registro es insuficiente para evaluar el riesgo de defectos específicos o permitir
conclusiones definitivas con respecto a la seguridad del aciclovir en mujeres embarazadas.
El valaciclovir debe evitarse durante el embarazo a menos que los beneficios potenciales
superen los posibles riesgos para el feto.
Se desconoce si el valaciclovir se excreta en la leche materna no se ha determinado. Sin
embargo, las concentraciones de aciclovir en la leche materna son hasta 4 veces más que las
concentraciones plasmáticas maternas de aciclovir. Estas concentraciones serían equivalentes a
exponer al lactante a una dosis de aciclovir de hasta 0,3 mg/kg/día. El valaciclovir debe
administrarse a una mujer amamantando a su bebé con precaución y sólo cuando esté indicado.
Interacciones
Después de la administración de valaciclovir a pacientes sanos tratados con cimetidina,
probenecid o ambos, se observó un aumento del AUC del aciclovir debido a una reducción de su
aclaramiento. Se desconoce la significancia clínica de este hallazgo, pero no se recomiendan
reducciones en la dosis.
Si el valaciclovir se administra a pacientes tratados con fenitoina, puede reducir los niveles
plasmáticos del antiepiléptico con la consiguiente pérdida del control sobre las convulsiones.
41
Pueden ser necesarios ajustes en la dosis de fenitoína si el valaciclovir es añadido o retirado al
tratamiento.
Vidarabina
Los estudios pioneros de Hitchings y Elion que se iniciaron en 1942 identificaron análogos de
las bases purina que ocurrieron de manera natural, con propiedades antileucémicas e
inmunosupresoras. Su trabajo condujo al desarrollo de los fármacos que se utilizan no sólo en el
tratamiento de enfermedades malignas, sino también para inmunosupresión y quimioterapia
antivírica (vidarabina, aciclovir, ganciclovir, y zidovudina).
La vidarabina, es un análogo nucleósido de la adenosina, fue aprobada por la FDA en 1977 y
fue el primer medicamento contra los herpesvirus. No obstante, sus efectos adversos limitaban su
aplicación a infecciones muy graves por virus del herpes simple y virus de varicela-zoster. La
vidarabina tiene que ser fosforilada intracelularmente a partir de enzimas celulares hasta su forma
activa, el trifosfato de vidarabina, el cual inhibiría de forma competitiva la ADN-polimerasa viral.
Pero además puede inhibir otros sistemas enzimáticos, como la ribonucleósido-reductasa y la S-
adenosilhomocisteína-hidrolasa, hecho que pudiera ser responsable de algunos efectos tóxicos por
lo que ya no está disponible en infusión intravenosa, sólo en forma tópica.
Uno de los principales inconvenientes del fármaco es su escasa solubilidad, que requiere la
infusión de importantes volúmenes de líquido (2-2,5 l) y limita su empleo. Es frecuente la aparición
de efectos secundarios gastrointestinales relacionados con la dosis (anorexia, náuseas, vómitos y
diarrea). A dosis de 20 mg/kg/día puede aparecer mielotoxicidad (alteraciones
megaloblásticas, anemia, leucopenia y trombopenia).1
La elaboración del aciclovir, aprobado en 1982, ofreció el primer tratamiento eficaz contra las
infecciones menos graves por herpes simple y virus de varicela-zoster en pacientes ambulatorios.2
42
El aciclovir intravenoso es superior a la vidarabina en cuanto a eficacia y efectos adversos en
la encefalitis por virus del herpes simple y en las infecciones por virus de varicela-zoster de los
pacientes inmunodeprimidos.
La vidarabina era empleada en solución intravenosa. Hoy solo se emplea en ungüento al 3% en
queratitis por herpes simple.
La pentostatina es un antineoplásico parenteral, aislado en 1974 a partir del caldo de cultivo del
Streptomyces antibioticus. La pentostatina es un análogo estructural de la purina adenosina, y tiene
una relación estructural con fludarabina y cladribina. Los tres fármacos pertenecen a la clase de
los antimetabolitos antineoplásicos y son análogos de la purina.
La pentostatina se utiliza en el tratamiento de la leucemia de células peludas interferón alfa-
refractario, pero a pesar de la eficacia impresionante, su lugar en la terapia ha sido sustituida por
la cladribina.
Ha habido un cierto interés en la alternancia de pentostatina y del interferón alfa, aunque
cualquier ventaja sobrela pentostatina por sí sola no ha sido demostrada. La pentostatina también
ha sido estudiada en una variedad de otros trastornos linfoproliferativos que no responden a la
quimioterapia convencional, incluyendo la leucemia linfocítica crónica de células B(LLC), la
leucemia prolinfocítica, los linfomas no Hodgkin de bajo grado y el linfoma cutáneo de células T.
La pentostatina inhibe la enzima adenosina-desaminasa, que actúa como un regulador de los
niveles de adenosina intracelulares. Esta acción afecta, en última instancia, la síntesis de ADN,
resultando un aumento de trifosfato de desoxiadenosina (dATP) intracelular. El dATP es un
inhibidor alostérico de la ribonucleótido reductasa. El efecto final sobre la inhibición de la
ribonucleótido reductasa es la detención de la síntesis de ADN y ARN. La pentostatina también
disminuye los niveles de nicotinamida, lo que lleva al agotamiento del dinucleótido nicotinamida-
43
adenina . La muerte de los linfocitos puede atribuirse en parte a una reducción de esta importante
vitamina.
Los linfocitos T tienen un nivel mucho más alto de la adenosina desaminasa que los linfocitos
B. Esta diferencia se explica el aumento de la susceptibilidad de los linfocitos T a los efectos
citotóxicos de pentostatina. Se requieren dosis más altas de pentostatina para las células que
contienen mayores cantidades de adenosina desaminasa.
Otras acciones farmacológicas observadas incluyen la inhibición de la transcripción del ARN,
la producción de la cadenas de ADN rotas, y la incorporación de trifosfato de pentostatina en el
ADN.
Fármacos inmunomoduladores
Interferón alfa
Inteferon es un término que sirve para designar a un grupo de glucoproteínas altamente
eficientes aun en cantidades muy bajas, producidas en respuesta a la infección viral.
Alick Isaacs y Jean Lindenmann describieron en un articulo publicado de los ¨Procedings of the
royal Society of London¨ por primera vez al interferón.
Según sus experimentos demostraron que unas sustancias de las células infectadas por el virus
de la gripe interferían con infecciones posteriores del mismo virus.
Los mecanismos de la respuesta innata son útiles en el reconocimiento de patógenos
extracelulares.
Sin embargo, los virus son patógenos intracelulares obligados y por ello, deben infectar una
célula diana:
Entrando en su citoplasma y deben emplear la maquinaria biosintética del huésped para
transcribir sus
genes y replicar sus ácidos nucleicos.

44
Cuando una célula es infectada por virus u otros patógenos intracelulares secreta unas proteínas,
llamadas cuya función es interferir con la replicación del virus y provocar en el resto de las células
del organismo una
respuesta antivírica por otro lado se activan las células NK.
La liberación de interferones α y β por una célula infectada por una célula infectada por un virus
actúa de una autocrinas y a tres niveles, medida por un receptor común:
Aumento de la expresión de las moléculas MHC de clase 1, y de las proteínas transportadoras
de péptidos para las moléculas de complejos principal de histocompatibilidad de clase 1(MHC-
1),TAP. De ese modo se consigue aumentar la capacidad de presentación de antígenos virales por
la célula no afectada de la citólisis por células NK.
Activación de los linfocitos NK para destruir a las células infectadas masivamente por virus,
que a menudo dejan de expresar o alteran la expresión de moléculas MHC-1.
Mecanismos de acción
Receptores para interferones esta familia consiste en moléculas heterodimericas cada uno de
los cuales tiene dos dominios tipo lll de fibronectina y una región extrecelular con residuos de
cisteínas.
Tradicionalmente según el lugar de producción en el organismo ya técnicas antígenas de
identificación se an distinguido tres tipos de interferones: los tipos alfa, beta y gamma.
Sin embargo, estos actúan en dos tipos distintos de receptores celulares y provocan una
respuesta celular diferente: Esto reduce la clasificación de dos tipos único, llamados l y ll.
Tipo 1-Antivirales. Gran número de células los puede sintetizar en infecciones virales,
bacterianas, por paracitos, o al exponerse a citosinas.
Tipo 2-Inmunes. Homodimero de poli péptidos que puede ser glucosilados participa en las
respuestas inmunes e inflamatorias; activación y diferenciación de células t,b,NK,macrófagos,etc.
Inmunoregulador
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IFN- α. Es el IFN principal producido por leucocitos.
Consiste en al menos 14 glucoproteinas codificada por una familia de genes relacionados entra
si. Las secuencias de aminoácidos de la variedad de las proteínas IFN- α son idénticas en casi 73%
Estimula la síntesis de proteínas clase 1 del MHC estas moléculas están presentes en las
membranas de todas las células con núcleo y participan en las presentaciones de antígenos, en
partículas de antígenos virales, para que sean reconocidas por el sistema inmune.
Como resultado de un complejo red de interacciones
El IFN alfa tiene actividad antiviral, anti proliferativa, antitumoral e inmunomoduladora.
Existen al menos 18 genes no alelicos de IFN- α en humanos. Las respuestas celulares a IFN-
α esta mediada por la interacción del IFN alfa con un receptor de IFN tipo, consta de 2 subunidades
que corresponden a las proteínas IFN- α Ri y IFN- α/Br.
El IFN- α tiene acciones pleiotropicas mediadas por la regulación transcripcional de un gran
conjunto de genes sobre los que influye.
El IFN- α al unirse a su receptor inicia una cascada de señalización en la que participan con un
papel fundamental las tirosin-quinasas de la familias JAK y los factores de transcripción de la
familia STAT.
Antivirales que interfieren con el ingreso del HIV a la célula
Enfuvirtida
La enfuvirtida es un miembro de la clase terapéutica denominada inhibidores de la fusión, que
impide que la membrana del virus HIV se fusione con la membrana de las células CD4+. La
enfuvirtida se utiliza, en combinación con otros antiretrovirales, en el tratamiento del SIDA.

46
Composición
Cada vial contiene 108 mg de enfuvirtida. Cada ml de solución reconstituida contiene 90 mg
de enfuvirtida. Excipientes con efecto conocido: sodio. Contiene menos de 1 mmol de sodio (23
mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
Para que se inicie la infección por el VIH se ha de producir la unión y fusión del virus con los
linfocitos TCD4 y producirse la invasión del genoma viral. La célula huésped tiene dos tipos de
receptores con los que puede interaccionar el virus, concretamente los CD4 y las quimiocinas. El
virus VIH-1 tiene una glicoproteína en la envoltura que está formada por 2 subunidades, la gp120
que es una proteína de superficie y la gp41que es una proteína transmembrana. La entrada del virus
en la célula se realiza en unas tres etapas:
 Unión del VIH-1 al receptor CD4;
 Interacción con el receptor de la quimiocina; y
 Fusión de las membranas viral y celular.
El primer paso se lleva a cabo por la acción de la gp120 que permite la unión de la membrana
de la cápside del VIH con la membrana celular por interacción con el receptor CD4 de la membrana
de los linfocitos T y macrófagos. A partir de este momento se produce un cambio en la
conformación que hace posible la unión a unos correceptores de la quimiocina, siendo las
moléculas CCR5 y CXCR4 los principales que se han podido identificar.
Después de la unión a los receptores, la proteína gp41 presenta otro cambio de conformación.
Esta proteína presenta dos regiones, la HR1 y la HR2, que se asocian entre sí para que el virus se
pueda unir a la membrana y con ello provocar la fusión y la entrada del material viral. Enfuvirtida
actúa de forma competitiva con la región HR1 impidiendo su unión con la región HR2 y no permite
que se produzca el cambio conformacional de la gp41 necesario para que se produzca el proceso
47
de la fusión entre las membranas del virus y de la célula, bloqueándose, por tanto, la infección de
la célula. Este proceso no precisa de una activación intracelular.
Figura 5. Mecanismo de acción de Enfuvirtida.
Efectos adversos
La información sobre la toxicidad de enfuvirtida procede de los ensayos clínicos. Un estudio
evaluó la tolerabilidad a enfuvirtida tras dos años de exposición a este fármaco en un ensayo clínico
en fase II30. Se efectuó una valoración clínica y analítica, con especial interés en la observación
de los posibles efectos adversos relacionados con la administración subcutánea del fármaco. Se
incluyeron 168 pacientes, de los cuales 116 (69%) y 32 (45,7%) permanecían con la terapia a las
48 y 96 semanas, respectivamente. Los motivos de interrupción del tratamiento fueron: náuseas y
reacciones en el punto de administración (3 casos), y fatiga, mialgia y rash (2 casos). A pesar de
que la intolerancia a la vía de administración fue el efecto adverso más frecuente, supuso un
porcentaje inferior al 2%. En base a los resultados de este estudio, se consideró al fármaco como
seguro y con un perfil de efectos adversos muy limitado, dado que un elevado número de pacientes
mantenía el tratamiento a las 48 horas de haberlo iniciado.

48
Otro estudio valoró la tolerabilidad de 5 inyecciones con distintos volúmenes de vehículo y
dosis de enfuvirtida administrado en localizaciones abdominales a pacientes “naïves”31. Los
signos y síntomas clínicos más frecuentemente relacionados con 1 mL de enfuvirtida fueron
induración, dolor o molestias y eritema. Se efectuó una valoración histoinmunológica de la
gravedad del efecto adverso, considerándose, en este caso, de grado 1 ó 2 (escala: 0-4). El dolor y
las molestias desaparecieron en la mayoría de los casos durante las primeras 48 horas. Estos signos
y síntomas fueron inferiores cuando se administró un mayor volumen de vehículo y una menor
dosis de enfuvirtida, no observándose ningún caso de dolor o molestias.
Desde el punto de vista histológico, se observaron moderados infiltrados linfocitarios
perivasculares, incluso en las muestras de tejido utilizadas como controles, con escasas diferencias
entre controles, vehículo y enfuvirtida. Se concluyó que el volumen y/o la técnica de inyección
podrían tener una implicación directa en el perfil de toxicidad de la administración de enfuvirtida.
Datos procedentes de los ensayos conocidos con el acrónimo de TORO mostraron como efectos
adversos más comunes en pacientes que recibieron algún esquema que incluyera enfuvirtida:
diarrea, náuseas y fatiga y, principalmente, las reacciones locales en el punto de administración
que se hallaron en el 98% de los pacientes tratados con este fármaco. Los signos y síntomas más
habituales fueron: dolor y molestias (96%), induración (90%), eritema, prurito (65%). Sólo el 9,4%
requirió la utilización de analgesia o vio limitadas sus actividades habituales y el 3% de los
pacientes tuvo que abandonar el tratamiento debido a este efecto adverso. Este tipo de efectos
suelen aparecen al inicio o durante la primera semana de tratamiento.
Otros efectos adversos descritos y el grado de incidencia en que aparecieron son: dolor de
cabeza, insomnio (8,7%), ansiedad (5,7%), sinusitis (6,2%), disminución del apetito (6,3%),
conjuntivitis (2,4%), tos, neumonía (basada en datos de seguridad de 48 semanas), mialgia,
estreñimiento, pérdida de peso y neuropatía periférica. También se observó un pequeño número
de reacciones de hipersensibilidad. En la tabla III se muestra los efectos adversos según la
incidencia de su aparición.
49
Inhibidores de la transcriptasa inversa del HIV
a) Nucleósidos
Lamivudina
La lamivudina (3TC) es un análogo de nucleósidos sintético usado como un agente antiviral en
el tratamiento infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el virus de la
hepatitis B (VHB. La lamivudina es similar en su estructura a otros análogos de nucleósidos tales
como zidovudina, zalcitabina, didanosina. Aunque lamivudina es en un principio eficaz como
monoterapia para la infección por VIH, se desarrolla la resistencia en 12 semanas. Por lo tanto, el
uso óptimo de la lamivudina es como parte de un régimen de 3 fármacos. Las directrices actuales
del CDC recomiendan que se prescriba la lamivudina en combinación con otro nucleósido
inhibidor de la transcriptasa inversa (por ejemplo, ZDV, d4T) más un inhibidor de la proteasa o
efavirenz para el tratamiento de la infección por VIH.
La lamivudina es un potente inhibidor de la transcriptasa inversa. Se ha demostrado que inhibe
tanto la transcriptasa inversa de tipo 1 y tipo 2 del VIH. La lamivudina también puede inhibir la
replicación del virus de la hepatitis B, ya que esta replicación depende de la transcripción inversa
de un ARN intermedio a un ADN con una hebra menos, que luego sirve como plantilla para la
síntesis del ADN de una hebra más.
La actividad in vitro de lamivudina se ha evaluado en un número de líneas celulares donde
lamivudina mostró actividad anti-VIH en todas las células infectadas por virus. La fosforilación
intracelular de la lamivudina produce el metabolito 5'-trifosfato (L-TP) in vitro. Este es el
metabolito activo que inhibe la transcriptasa inversa y la síntesis de ADN viral. El 5-trifosfato de
lamiduvina también inhibe la ADN-polimerasa celular. La terapia de combinación se dirige a
diferentes puntos en el ciclo de vida del VIH, reduciendo la capacidad del VIH para mutar a cepas
50
resistentes a los fármacos. En combinación con zidovudina, la lamivudina aumenta el recuento de
células CD4 y reduce el RNA del VIH-1.
El desarrollo de la resistencia es un problema al que se enfrenta el tratamiento de la infección
por el VIH y el VHB. Se cree la lamivudina causa una única mutación en el codón 184 del gen de
la transcriptasa inversa del VIH, produciendo resistencia. Esta mutación, sin embargo, a su vez
inhibe la aparición de la mutación en el codón 215 asociado con la resistencia a la zidovudina.
Aparte de los beneficios de la terapia de combinación en pacientes que comienzan un tratamiento
con antirretrovirales, se ha observado que la lamivudina puede restaurar la sensibilidad a la
zidovudina para pacientes ya portadores del virus VIH mediante la inversión de una mutación en
el codón 215 existente. La reducción de la sensibilidad del VHB a lamivudina se asocia con una
sustitución de metionina a valina o isoleucina en la posición 552 y de una leucina a de metionina
en la posición 528 en la secuencia YMDD del dominio catalítico de la polimerasa del VHB. La
incidencia de la resistencia del VHB a lamivudina puede ser de hasta un 14% después de 1 año de
tratamiebto, ya sea con 25 o 100 mg diarios.
Figura 6. Mecanismo de acción de Lamivudina.

51
Zidobudina
La zidovudina es un didesoxinucleósido sintético con propiedades antivirales. Fue sintetizado
por primera vez como un fármaco antineoplásico en la década de 1960. En 1985, se descubrió su
capacidad para inhibir la infectividad in vitro del virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1
(VIH-1). La zidovudina es activa contra otros retrovirus y algunas bacterias, pero su principal
indicación es para el tratamiento y la prevención de la infección del VIH en adultos y niños. Debido
al desarrollo de la resistencia, no se recomienda la monoterapia. En su lugar, la zidovudina se suele
administrar en combinación con otro inhibidor de la transcriptasa inversa más un inhibidor de la
proteasa o el efavirenz.
Al igual que otros inhibidores de la transcriptasa inversa, análogos de nucleósidos (NRTI), la
zidovudina inhibe la replicación de los retrovirus humanos y animales después de ser activada a
través de varios pasos de fosforilación. La actividad de zidovudina es dependiente de la conversión
intracelular a la forma trifosforilada. La tasa de fosforilación varía dependiendo del tipo de célula.
Mientras que la ADN-polimerasa humana es menos susceptible a los efectos de la zidovudina
trifosforilada, este mecanismo puede ser responsable de algunos aspectos de la toxicidad de este
fármaco.
La zidovudina se incorpora preferentemente en la cadena naciente en lugar de timidina. Se cree
que la inhibición de la transcriptasa inversa viral interfiere con la generación de copias de ADN
por los ARN virales, que, a su vez, son necesarias para la síntesis de nuevos viriones. Varias
enzimas intracelulares degradan posteriormente la partícula del VIH sin recubrimiento (y por lo
tanto sin protección) durante la entrada en la célula huésped. Por lo tanto, los inhibidores de la
transcriptasa inversa son virustáticos; no eliminan el VIH del cuerpo. Se ha descrito la resistencia
a la zidovudina por retrovirus y es más probable en pacientes que reciben AZT durante más de 6
52
meses. El VIH-1 adquiere resistencia a la zidovudina por una acumulación gradual de cuatro o
cinco mutaciones específicas en el gen que codifica la enzima transcriptasa inversa.
La ziovudina también es activa contra el virus de Epstein-Barr y virus de la hepatitis B y ejerce
alguna actividad antibacteriana contra Enterobacteriaceae, pero la resistencia bacteriana se
desarrolla rápidamente en bacterias gram-negativas. Los siguientes organismos se consideran
generalmente susceptibles a la zidovudina in vitro: Citrobacter sp; Enterobacte, virus Epstein-Barr;
Escherichia coli; Giardia lamblia; Haemophilus influenzae (beta-lactamasa positivo) ;
Haemophilus influenzae (beta-lactamasa negativo); virus de la hepatitis B, virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH); virua linfotrópico T humano de tipo I (HTLV-I); Klebsiella sp;
Proteus mirabilis, Proteus vulgaris; Salmonella typhi;. Shigella sp; Vibrio cholerae; y Yersinia
enterocolitica.
Farmacocinética
La zidovudina se administra por vía oral. Tras la administración oral, la zidovudina se absorbe
rápidamente en el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad aumenta cuando la zidovudina se la
administra con una comida alta en grasas, ya que el metabolismo de primer paso reduce la
biodisponibilidad sistémica a aproximadamente 65%
Las concentraciones séricas máximas se producen dentro de 0,5-1,5 horas, si bien es elevada la
variación individual en el grado y velocidad de absorción.
Los datos sobre la distribución son limitados, pero se sabe que la zidovudina atraviesa la barrera
de sangre-cerebro y la placenta. y que se excreta en la leche humana. Tras la administración de
una dosis única de 200 mg a mujeres infectadas por el VIH, la concentración media de zidovudina
fue igual en la leche materna y suero. La unión a proteínas es de 30-38%.
En el hígado, tiene lugar un metabolismo a través de la glucuronidación de un metabolito
inactivo. La conversión intracelular de trifosfato de zidovudina para el es esencial para la actividad

53
antiviral. Tanto el fármaco activo y metabolitos inactivos se eliminan por filtración glomerular y
secreción tubular.
Los pacientes con disfunción hepática o renal muestran un aclaramiento de zidovudina
reducido. La semi-vida de la zidovudina es de aproximadamente 1 hora en pacientes con función
renal normal y aumenta a 1.4 a 2.9 horas en pacientes con disfunción renal. La disfunción hepática
también causa una prolongación moderada de la vida media de zidovudina. En los recién nacidos,
la vía enzima metabólica por glucuronidación es inmadura, lo que conduce a una semi-vida
prolongada y a un aclaramiento reducido en comparación con los lactantes de más edad (vida
media 3,1 frente a 1,9 horas, respectivamente; aclaramiento 10,9 frente a 19 ml / minuto / kg,
respectivamente). En los recién nacidos prematuros 26-33 semanas de gestación, se encontró que
la semi-vida era 7,2 horas con un aclaramiento de 2,5 ml/minuto/kg durante los primeros 10 días
de vida. A los 18 días después del nacimiento la semi-vida es de 4,4 horas y el aclaramiento de 4,3
ml/min/kg).
b) Nucleótidos
Tenofovir
El tenofovir (como disoproxil fumarato) es un diester del ácido fosfónico de un nucleósido
acíclíco análogo del monofosfato de adenosina. El tenofovir disoproxil fumarato debe ser
hidrolizado desde su forma inicial diester a tenofovir y seguidamente fosforilado por las enzimas
celulares para formar el tenofovir difosfato, que es realmente la molécula activa. El tenofovir se
utiliza, en combinación con otros fármacos antiretrovirales para el tramiento de la infección por el
virus VIH en adultos y en niños de más de 2 años de edad. También se utiliza en el tratamiento de
la hepatitis B.
54
El difosfato de tenofovir inhibe la transcriptasa inversa del VIH-1 y la polimerasa del VHB, al
competir con el sustrato natural desoxiadenosina-5'-trifosfato en el sitio de unión, y se incorpora
al ADN provocando la terminación de la cadena. El difosfato de tenofovir es un inhibidor débil de
las polimerasas celulares a, ß, y g. . A concentraciones de hasta 300 µmol/l, se ha observado
también que tenofovir no tiene efecto en la síntesis del ADN mitocondrial o en la producción de
ácido láctico en ensayos in vitro. El difosfato de tenofovir tiene una semivida intracelular de 10
horas en células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) activadas, y de 50 horas en dichas
células en reposo.
La actividad antiviral del tenofovir frente a cepas de laboratorio y cepas salvajes de VIH-1 se
evaluó en líneas de células linfoblastoides, células primarias de monocitos/macrófagos y linfocitos
de sangre periférica. Los valores de la EC50 del tenofovir (concentración efectiva 50%) fueron de
0.04 mM a 8.5 mM. Los estudios de combinaciones de fármacos, mostraron que el tenofovir no
era antagónico con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (abacavir, didanosina,
lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina), con inhibidores de la transcriptasa inversa no
análogos de nucleósidos (delavirdina, efavirenz, nevirapina), o con inhibidores de la proteasa
(amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir). El Tenofovir también actúa contra el
VIH-1, subtipos A, C, D, E, F, G, y O, y contra VIHBaL en macrófagos/células monocíticas
primarias. En eenofovir es activo in vitro frente al VIH-2, con una CI50de 4.9 µmol/l en células
MT-4.
Las cepas portadoras de la mutación K65R de la transcriptasa reversa muestran una
susceptibilidad reducida al Tenofovir.

55
c) No nucleósidos
Efavirenz
El efavirenz (DMP 266) es un inhibidor oral, no nucleósido de la transcriptasa inversa (NNRTI)
para el tratamiento de la infección por VIH. Esta indicación se basa en los estudios controlados de
hasta 24 semanas que mostraron reducciones de la carga viral y el aumentos del recuento de células
CD4 comparables a las terapias estándar. Los datos de ensayos controlados que evalúan la
supresión a largo plazo del VIH-ARN no estaban disponibles en el momento en que el
medicamento fue aprobado formalmente. Desde aparición de virus rápidamente resistentes cuando
los NNRTI se utilizan como monoterapia, las guías de práctica clínica recomiendan que el
efavirenz se utilice en combinación con dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de
nucleósidos (NRTI). En un importante ensayo, el efavirenz fue al menos tan eficaz como el
indinavir (cuando ambos fármacos se combinaron con dos INTI) en la supresión del VIH ARN a
< 50 copias/ml de plasma durante 36 semanas de seguimiento. Las ventajas potenciales de
efavirenz incluyen la dosificación una vez al día, la penetración en el líquido cefalorraquídeo
(LCR), y la administración con o sin comida.
El efavirenz inhibe la transcriptasa inversa del VIH. A diferencia de los análogos de nucleósidos
inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTI), el efavirenz no compite con los nucleósidos
trifosfato. Además, no requiere la fosforilación de ser activo. El efavirenz se une directamente a
un sitio en la transcriptasa inversa que está próximo pero distinto de donde se unen NRTI. Esto
provoca la interrupción de la unión al sitio activo de la enzima bloqueando de este modo las
actividades de las ADN polimerasas.
Se ha observado in vitro la resistencia cruzada a los NNRTI. Las cepas de VIH-1 cepas
caracterizadas previamente como fenotípicamente resistentes a la nevirapina y a la delavirdina

56
tamién son efavirenz-resistentes "in vitro"e. Sin embargo, cepas del VIH-1 derivadas clínicamente
resistentes a ZDV ensayadas "in vitro"retienen la susceptibilidad a efavirenz.
Neviparina
Nevirapina. También comercializado bajo el nombre de Viramune, es un inhibidor no
nucleósido de la transcriptasa reversa (INNTR) del VIH-1, que se emplea, en combinación con
otros antirretrovirales, eficazmente en su tratamiento; aunque solo debe emplearse de esta forma,
combinado con dos o más antirretrovirakles de diferente tipo, pues como único medicamento
puede favorecer un rápido desarrollo de reistencia al medicamento por parte de virus.
Se han obtenido resultados satisfactorios con su empleo en la prevención de la transmisión del
VIH de la madre al niño en gestantes que no se encuentran bajo terapia antirretroviral al momento
del parto. la nevirapina es ineficaz en contra del VIH tipo 2, debido a la estructura distinta de la
transcriptasa reversa de esta variedad del virus, que le confiere una resistencia inherente a los
INNTR.
Se une directamente a esta y bloquea las actividades de las polimerasas ARN y ADN, ambos
dependientes, que ocasiona una ruptura del sitio catalítico de la enzima. La actividad de la
nevirapina no es de tipo competitivo con estas, ni con los trifosfatos de los nucleósidos. La
transcriptasa reversa (TR) del VIH-2 y de las polimerasas de ADN de célula eucariota (ejemplo,
las polimerasas del ADN de humanos alfa, beta, gamma o sigma) no son inhibidas por la
nevirapina.
La actividad antiviral in vitro se determinó en células mononucleares de sangre periférica
(CMSP), en macrófagos derivados de monocitos y en células vivas de una línea linfoblastoide. Los
valores de las concentraciones inhibitorias al 50 % (CI50) estuvieron en el rango de 10 a 100 µM
contra aislamientos clínicos y de laboratorio del VIH-1. En cultivos celulares, la nevirapina

57
demostró acción de aditiva a sinérgica contra el VIH-1 en regímenes combinados con zidovudina,
didanosina, estavudina, lamivudina, saquinavir e indinavir. La nevirapina ha mostrado ser un
inductor del metabolismo enzimático del citocromo P450.
Inhibidores de la proteasa (IP) del HIV
Indinavir
El indinavir es un antiretroviral del grupo de los inhibidores enzimáticos de la proteasa; y es
utilizado en la terapia antiretroviral altamente supresiva de adultos y de pacientes pediátricos con
infección por VIH-1 y enfermos de sida. Este medicamento fue aprobado por la FDA el 13 de
marzo de 1996, haciendo el octavo en su tipo en ser aprobado.
Los IP son fármacos que presentan una estructura peptídica análoga al sustrato natural con el
que compiten, a excepción del nelfinavir que es un IP sintético no peptídico
El indinavir inhibe a la enzima proteasa, encargada de la formación y maduración del virus, con
lo que se evita la replicación viral. Este medicamento, junto con los análogos de los nucleósidos
como la zidovudina, la lamivudina, la zalcitabina, entre otros; que inhiben a la transcriptasa inversa
del VIH, forman parte de la terapia antiretroviral altamente supresiva. Otra utilización es como
terapéutico para los enfermos terminales de sida, lo que hace que sea más manejable su
enfermedad.
Su mecanismo de acción se basa en competir con el sustrato natural -poliproteína vírica- por el
centro catalítico de la proteasa, impidiendo la escisión de las proteínas gag y gap-pol, originando
la formación de viriones inmaduros no infecciosos con la interrupción posterior de la diseminación
del virus.
58
Sin embargo, actualmente se han desarrollado nuevos y mejores inhibidores de la proteasa .con
capacidad de ser más fáciles de tomar y de ser absorbidos por el paciente, así como, evitar la
proliferación de versiones más resistentes del VIH a estos medicamentos.
Precauciones
Se han descrito casos de nefrolitiasis asociados al tratamiento con indinavir, más frecuente en
niños que en adultos (29% en población pediátrica frente a un 12,4% en adultos). En algunos casos,
la nefrolitiasis se ha asociado a insuficiencia renal aguda, normalmente reversible. Si se producen
síntomas de nefrolitiasis, se puede considerar la interrupción temporal del tratamiento o la retirada
de la terapia. Para minimizar el riesgo, es conveniente mantener una buena hidratación en los
pacientes. Se ha notificado un aumento sangrado espontáneo en hemofílicos. Se han notificado
casos de anemia hemolítica y hepatitis, en ocasiones fatal en pacientes en tratamiento con
indinavir. Las cápsulas de indinavir contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia a la lactosa
no deberán tomar este medicamento.
Nelfinavir
El nelfinavir (AG1343) es un agente antirretroviral inhibidor de la proteasa activo por vía
oral. Cando se utiliza en combinación con estavudina, las dosis de nelfinavir de 500 mg, 750 mg
y 1000 mg por vía oral tres veces al día produjeron reducciones significativas en la carga viral
. Estas reducciones de la carga viral fueron mayores para la combinación de 2 fármacos que para
estavudina sola. Actualmente, el CDC recomienda el uso de nelfinavir como parte de un régimen
de tres fármacos que incluye dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos.
Además de proporcionar beneficio clínico, los regímenes de tres fármacos antirretrovirales que
incluyen un inhibidor de la proteasa han demostrado producir sostenida supresión de ARN del
VIH. Entre los fármacos disponibles para el tratamiento de virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH), nelfinavir tiene uno de los mejores perfiles de efectos secundarios.

59
Sin embargo, nelfinavir inhibe la isoenzima CYP3A4 hepática que le da el potencial de producir
interacciones Farmacológicas significativas.
El nelfinavir es un inhibidor competitivo de la proteasa del VIH, una enzima implicada en la
replicación del VIH. Durante las últimas etapas del ciclo de crecimiento del VIH, los productos
génicos gag y gag-pol se traducen primero en poliproteínas y se convierten en partículas de
inmaduros en ciernes.
La proteasa es responsable de la escisión de estas moléculas precursoras para producir las
proteínas estructurales finales de un núcleo del virión maduro y para activar la transcriptasa inversa
para una nueva ronda de infección.
Por lo tanto, la proteasa es necesaria para la producción de viriones maduros. La inhibición de
la proteasa hace que el virus no sea infeccioso.
Debido a que inhiben el ciclo de replicación del VIH después de la traducción y antes del
montaje, los inhibidores de la proteasa del VIH son activos en las células de forma aguda y
crónicamente infectadas, así como en las células (por ejemplo, monocitos y macrófagos)
normalmente no afectadas por los didesoxinucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa.
La resistencia a nelfinavir se ha asociado con una mutación específica (D30N) en la proteasa
del VIH. Los viriones que desarrollan este tipo de resistencia pueden permanecer susceptibles a
otros inhibidores de la proteasa, si bien la resistencia cruzada con otros inhibidores de la proteasa
no se ha explorado completamente. Se ha observado un cierto grado de resistencia cruzada entre
los diversos inhibidores de la proteasa del VIH en algunos in vitro y en estudios in vivo.
La combinación de nelfinavir con inhibidores de la transcriptasa inversa aumenta la supresión
de la replicación viral y limita la aparición de resistencia viral. Debido a los diferentes objetivos
enzimáticos están involucrados, no hay resistencia cruzada entre el nelfinavir y los inhibidores de
la transcriptasa inversa.
60
Figura 7. mecanismo de acción del Nelfinavir.
Ritonavir
El ritonavir es un antirretroviral, inhibidor de la proteasa utilizado para el tratamiento de la
infección por VIH. En comparación con otros inhibidores de la proteasa, el ritonavir tiene una
mejor biodisponibilidad oral. La absorción prolongada y la vida media de ritonavir permite una
dosificación dos veces al día. Las directrices actuales del CDC recomiendan que el ritonavir sea
utilizado en combinación con dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos
para el tratamiento de la infección por el VIH. Además de proporcionar un beneficio clínico, la
combinación de tres medicamentos produce una supresión sostenida del ARN del VIH.
El ritonavir es un inhibidor competitivo de la proteasa del VIH, una enzima implicada en la
replicación del VIH. Durante las últimas etapas del ciclo de crecimiento del VIH, los productos de
los genes gag y gag-pol se traducen primero en poliproteínas y se convierten en partículas víricas
inmaduras. La proteasa es la responsable de la escisión de estas moléculas precursoras para
producir las proteínas estructurales finales de un virión maduro y para activar la transcriptasa
61
inversa para un nuevo ciclo de infección. De esta manera, la proteasa es necesaria para la
producción de viriones maduros. Debido a que los inhibidores de la proteasa del VIH inhiben el
ciclo de replicación del virus después de la traducción y antes del montaje, los virus son activos
en las células aguda y crónicamente infectadas, así como en las células que normalmente no son
afectados por los inhibidores didesoxinucleósidos de la transcriptasa inversa (es decir, monocitos
y macrófagos). La resistencia al ritonavir ocurre, pero aparece más lentamente que con otros
inhibidores de proteasa. In vitro, se ha observado un cierto grado de resistencia cruzada entre los
diversos inhibidores de la proteasa de sin embargo, se requieren estudios adicionales para
determinar la importancia clínica de estos hallazgos.
La combinación del ritonavir con inhibidores de la transcriptasa inversa mejora la supresión de
la replicación y limita la aparición de resistencia viral. Debido a que son diferentes los enzimas
diana involucrados, no existe resistencia cruzada entre ritonavir y los inhibidores de la
transcriptasa inversa.
Inhibidores de la integrasa del HIV
Raltegravir
Raltegravir (también MK-0518) en un fármaco antirretroviral producido por la compañía
farmacéutica Merck & Co, que se usa en el tratamiento de la infección por VIH. Fue aprobado por
la FDA en octubre de 2007. Raltegravir fue el primer fármaco del grupo de los inhibidores de
la integrasa.
Raltegravir es un inhibidor de la transferencia de las hebras de la integrasa que es activo frente
al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1). Raltegravir inhibe la actividad catalítica de la
integrasa, una enzima codificada por el VIH y necesaria para la replicación viral. La inhibición de
62
la integrasa evita la inserción covalente o integración del genoma del VIH en el genoma de la
célula huésped. Los genomas del VIH que no se integran no pueden dirigir la producción de nuevas
partículas virales infecciosas, por lo que inhibir la integración evita la propagación de la infección
viral.
Actividad antiviral in vitro
Raltegravir en concentraciones de 31  20 nM inhibió en un 95% (IC95) la replicación del VIH-
1 (relativo a un cultivo infectado por virus no tratado) en cultivos de linfocitos T humanos
infectados por la variante H9IIIB del VIH-1 adaptada a la línea celular. Además, raltegravir inhibió
la replicación viral en cultivos de monocitos humanos de sangre periférica activados por mitógenos
e infectados por diversos aislados clínicos primarios del VIH-1, entre ellos aislados de 5 subtipos
no B y aislados resistentes a inhibidores de la transcriptasa inversa e inhibidores de la proteasa. En
un ensayo de infección monociclo, raltegravir inhibió la infección de 23 aislados del VIH que
representaban 5 subtipos no B y 5 formas recombinantes circulantes con valores IC50 que
oscilaban desde 5 hasta 12 nM.
Resistencia
La mayoría de los virus aislados de pacientes en los que ha fracasado raltegravir mostraban un
elevado nivel de resistencia a raltegravir como consecuencia de la aparición de dos o más
mutaciones en la integrasa. La mayoría presentaba una mutación en el aminoácido de la posición
155 (N155 cambio por H), en el aminoácido de la posición 148 (Q148 cambio por H, K o R) o en
el aminoácido de la posición 143 (Y143 cambio por H, C o R) y una o más mutaciones adicionales
de la integrasa (por ej., L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V1511, G163R y S230R). Las
mutaciones reducen la susceptibilidad del virus a raltegravir y la adición de otras mutaciones
disminuye aún más la susceptibilidad a raltegravir. Los factores que reducían la probabilidad de
desarrollar resistencia eran una carga viral baja en el período basal y el uso de otros
antirretrovirales activos.
63
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la gripe. (Mayo
2004).http://www.fcq.unc.edu.ar/cime/boletin%20oseltamivir%20y%20zanamivir% 202004.pdf
"Oseltamivir" y "Zanamivir" antivirales que combatirán la influenza =
http://sdpnoticias.com/sdp/contenido/2009/04/24/383272?page=2
The Writing Committee of the World Health Organization (WHO) Consultation on Human
Influenza.Avian Influenza A (H5N1) Infection in Humans.N Engl J Med 2005; 353:1374-1385
INCIVEK (telaprevir) tablet, film coated = http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/
lookup.cfm?setid=ed0e4f33-cf21-4fe3-918d-1d5b3a23eee4#nlm34089-3
Telaprevir : Drug Information = http://www.uptodate.com/contents/telaprevir-
druginformation?source=search_result&search=telaprevir&selectedTitle=1~22#F12858860
Telaprevir : Drug Information = http://www.uptodate.com/contents/telaprevir-
druginformation?source=search_result&search=telaprevir&selectedTitle=1~22#F12851242
What Is Telaprevir Used For? = http://hepatitis.emedtv.com/telaprevir/what-is-telaprevir-
used-forp2.html

Acción de Los Agentes Antivirales

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“UNIVERSIDAD NACIONAL JORGE BASADRE GROHMANN”

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS AGENTES ANTIVIRALES

2015-118051 Paolo Barreda Zegarra

Escuela de Biologia-Microbiologia, Facultad de Ciencias, Universidad Nacional Jorge

La correspondencia relacionada con esta investigación debe ser dirigida.

Universidad Nacional Jorge Basadre Grohmann, Av. Miraflores S/N, Tacna

Tabla de Contenidos .................................................................................................................. iii

Capítulo 2. Revisión de la Literatura ......................................................................................... 2

Antivirales que impiden la entrada del virus a la célula ........................................................ 2

Fármacos inmunomoduladores ............................................................................................ 43

Interferón alfa ................................................................................................................... 43

Antivirales que interfieren con el ingreso del HIV a la célula ............................................ 45

Inhibidores de la transcriptasa inversa del HIV .................................................................. 49

c)No nucleósidos ................................................................................................................. 55

Inhibidores de la proteasa (IP) del HIV ............................................................................... 57

Inhibidores de la integrasa del HIV ..................................................................................... 61

Capítulo 3. Bibliografía ............................................................................................................ 63

Los virus son parásitos intracelulares y su replicación depende básicamente de procesos de

empezar el tratamiento y a la vez de la prevención de la infección. Como máxima el tratamiento

infección se ha establecido. Se tratará en este manual lo correspondiente a la terapéutica antiviral

Capítulo 2. Revisión de la Literatura

Antivirales que impiden la entrada del virus a la célula

La amantadina es un medicamento que pertenece a un grupo de medicamentos denominados

adultos y niños mayores de 10 años para:

Amantadine Level no es un sustituto de la vacuna de la gripe. Deberá acudir a su médico para

que éste valore la necesidad de administrarle la vacuna.

Los demás componentes son fosfato dicálcico dihidratado, estearato de magnesio y

(E132), amarillo quinolina (E104) y dióxido de titanio (E171).

interfiere en la penetración del virus a través de la membrana celular. El mecanismo de acción

huésped, al interferir en su función inhibe la disociación del complejo ribonucleoproteico. Bloquea

Evitando así la autoproducción y extensión de la infección viral. La amantadina es activa

sobrepasará la dosis de 200 mg/día.

Con respecto a la seguridad, en los ensayos de eficacia de amantadina frente a placebo en la

Se recomienda administrar con precaución en insuficiencia renal y hepática, así como en

pacientes con antecedentes de epilepsia, trastornos psíquicos e insuficiencia cardíaca congestiva.

Está contraindicada en embarazo y lactancia.

estimulantes del S.N.C.

Figura 1. Función de la proteína M2 en la replicación viral. Rol de la amantadina como

de los pacientes. Recientemente, el Departamento de Salud Americano para el Control y

Prevención de Enfermedades Infecciosas ha publicado una alerta desaconsejando la utilización de

amantadina y rimantadina para el tratamiento y profilaxis de la gripe en EEUU durante la campaña

2005-2006, debido a la alta proporción de virus circulantes de influenza A resistentes. Las

consecuencias clínicas y epidemiológicas de la existencia de estos virus resistentes, aún se

El mecanismo de resistencia se ha relacionado con cambios de un solo nucleótido que culmina

en sustituciones de aminoácidos en la región transmembrana de la proteína M2 del virus, que es

una proteína integral de la membrana que actúa como canal iónico.

antigénico) superior a 1 mcg/mL, generalmente se consideran resistentes a la amantadina.

transmisibles que las sensibles.

sensibles a oseltamivir o zanamivir.

tratamiento. Para minimizar la aparición de resistencias, se deberá interrumpir el tratamiento tan

desaparición de los signos y síntomas.

El oseltamivir es un inhibidor selectivo de las neuraminidasas del virus de la gripe, unas

pueda ejercer su actividad. El oseltamivir se administra en forma de fosfato.

El oseltamivir inhibe in vitro las neuraminidasas A y B de la gripe. Después de su

administración oral el oseltamivir inhibe la replicación del virus A y B de la gripe, y la

patogenicidad in vivo en modelos animales de infección de gripe con exposiciones a antivirales es

se ha confirmado en los estudios de provocación experimental en voluntarios sanos.

Las concentraciones inhibidoras 50 de las neuraminidasas A y B exhibidas por el oseltamivir

valores medios de 8.5 nM para la neuraminidasa B.

el contrario, en los virus B no se ha observado una susceptibilidad reducida.

Se han observado resistencias cruzadas en virus mutados resistencias al zanamivir y el

oseltamivir. Se desconoce la repercusión clínica de tales resistencias cruzadas. El oseltamivir es

únicamente efectivo frente a la enfermedad causada por el virus de la gripe.

El oseltamivir se absorbe fácilmente en el tubo digestivo después de la administración oral de