Farmacología de la

Coagulación
 Introducción
La hemostasia permite que la sangre circule libremente por los vasos
sanguíneos y cuando existe una lesión, inicia una serie de mecanismos
fisiológicos que conducen a la formación del trombo hemostático, a
reparar el daño y finalmente disolver el coágulo representando el cese
fisiológico de la hemorragia.
El sistema de coagulación junto a los mecanismos de retroalimentación
asegura la eficacia hemostática, mientras que el sistema fibrinolítico actúa
como regulador del sistema de la coagulación, eliminando la fibrina no
necesaria para la hemostasia.
La hemostasia siempre depende del equilibrio entre ambos sistemas, este
equilibrio es perfecto en las personas sanas. Si hay un déficit de los
factores de coagulación o si el potencial fibrinolítico sobrepasa el de
coagulación, se producirá una hemorragia. Al contrario, si el potencial de
coagulación sobrepasa al fibrinolítico o se produce una disminución de los
factores de inhibición de la coagulación se producirá una trombosis.
Las superficies celulares, plaquetas, células endoteliales, fibroblastos y
monocitos principalmente, juegan un papel muy importante dentro de la
coagulación sanguínea.
Desempeñan dos acciones básicas en la hemostasia. Por una parte
proporcionan los factores esenciales que normalmente no están
presentes en el plasma y por otra proveen una superficie para el
ensamblaje de los complejos enzima-cofactor y su interacción con los
sustratos para formar el coágulo de fibrina.
El sistema de la hemostasia se divide en dos mecanismos de respuesta
principales: la hemostasia primaria, donde se lleva a cabo
fundamentalmente la interacción entre el endotelio y la plaqueta; y la
hemostasia secundaria o coagulación donde participan los factores de
coagulación que interaccionan sobre una superficie catalítica para formar
una red de fibrina y posteriormente formar el coágulo sanguíneo.
Sistema hemostático
El sistema hemostático es producido en dos etapas, llamadas
hemostasias primaria y secundaria.
› Hemostasia primaria
Ocurre en cuestión de segundos después del daño del vaso sanguíneo y
es determinante para impedir la pérdida de sangre de los capilares,
pequeñas arterias y vénulas. Después de la lesión vascular se produce
una vasoconstricción local por la presencia de sustancias liberadas por
las plaquetas, como la serotonina, con la finalidad de reducir el flujo
sanguíneo hacia el área lesionada e impedir la pérdida de sangre.
Posterior a la vasoconstricción local refleja, las plaquetas emigran al área
lesionada e interactúan entre ellas, con el tejido subendotelial, con el
factor de Von Willebrand y con los vasos lesionados, lo que desencadena
el proceso de adhesión plaquetaria, formando lo que se conoce como
tapón hemostático primario, el cual detiene la hemorragia de forma
temporal.
La adhesión de las plaquetas es el primer paso en la formación del tapón
hemostático primario, adhiriéndose a las fibrillas de colágeno del
subendotelio vascular mediante receptores de membrana: GpIa y GpIIa
(en endotelio) y GpIb/IX (en la membrana plaquetaria), formando un
puente con el factor de Von Willebrand.
Dicho proceso involucra la síntesis y liberación de varias sustancias que
inducen la activación de otras plaquetas; entre las más importantes están
el difosfato de adenosina (ADP), tromboxano A2, calcio, serotonina y
factor de crecimiento obtenido de plaquetas (PDGF).
Una vez formado el tapón hemostático primario cabe decir que debido a
su fragilidad y a la facilidad con que se desprende de la pared vascular, se
deposita fibrina para hacerlo fuerte y estable, además de permitir la
reparación de la herida sin pérdida adicional de sangre.
Hemostasia secundaria
La generación de fibrina constituye la hemostasia secundaria. La fibrina
se forma mediante reacciones bioquímicas de algunas proteínas del
plasma llamadas factores de la coagulación, al vincularse con los vasos
sanguíneos lesionados y con el tapón de plaquetas, de modo que se
denomina tapón hemostático secundario. Las reacciones ocurren a
manera de cascada, mediante ellas los factores de coagulación inactivos
circulantes (zimógenos) se transforman en enzimas activas a través de un
proceso de activación secuencial. El sustrato final en la cascada es el
fibrinógeno, mismo que cuando recibe la acción de la enzima final,
trombina, se convierte en fibrina.
Cabe mencionar que la actividad proteolítica de los factores de la
coagulación activados está limitada por inhibidores o reguladores
naturales.
La hemostasia secundaria se divide para su estudio en tres vías:
intrínseca, extrínseca y común.
Las dos primeras son las vías de iniciación de la cascada de la
coagulación, mientras que la tercera es donde confluyen las dos vías y
desembocan en la conversión de fibrinógeno en fibrina Las vías son una
serie de reacciones en las cuales las proteínas de la coagulación son
activadas por proteólisis, y las formas activadas se designan por la letra
“a” como subíndice, que significa “activado”.

Además de dividirse en tres vías con base en las funciones secuenciales

desempeñadas en la hemostasia, los factores de la coagulación pueden
ser clasificados en tres grupos según sus propiedades físicas:
1. Grupo de la protrombina. Incluye a los factores II, VII, IX y X, también
llamados como factores dependientes de la vitamina K.
2. Grupo del fibrinógeno. Comprende a los factores I, V, VIII y XIII,
conocido como grupo consumible ya que se consumen durante la
formación de la fibrina y, por tanto, están ausentes en el suero.
3. Grupo de contacto. Incluye a los factores XI y XII, así como a las
proteínas del plasma, precalicreína y a los cininógenos de alto peso
molecular (cAMP), estos factores están implicados en la activación inicial
de la vía intrínseca de la coagulación y requieren del contacto con una
superficie cargada de modo negativo para su actividad.

Vía intrínseca
Sus componentes están contenidos dentro de la corriente circulatoria, de
donde procede el nombre
“intrínseca”. La vía intrínseca es activada por el contacto de la sangre con
una superficie artificial como el vidrio y ocurre por la activación del factor
XII de la coagulación. El factor XII es considerado el iniciador de la vía
intrínseca, ya que convierte la precalicreína en calicreína. En segunda
instancia, la calicreína actúa sobre el factor XII para convertirlo en XIIa. El
factor XIIa actúa sobre el factor XI para liberar XIa. En presencia de iones
de calcio el factor XIa convierte al factor IX en IXa.
Sobre la superficie de la membrana de las plaquetas se forma un
complejo constituido por los factores IXa-X-VIII-fosfolípidos y calcio, el
cual actúa sobre el factor X para convertirlo en Xa. En este punto se
termina la vía intrínseca.

Vía extrínseca
La vía “extrínseca” recibe este nombre por el hecho de que requiere de un
factor que no circula en la sangre, llamado factor tisular. Es una proteína
que se sintetiza en el endotelio de los vasos sanguíneos de todos los
tejidos y es secretado en respuesta a una lesión.
La vía extrínseca inicia con la activación del factor de coagulación VII por
el factor tisular conocido como tromboplastina o factor III. El factor VII se
une a la porción fosfolipídica del factor tisular por medio de sus residuos
gamma-carboxiglutamato, utilizando iones de calcio y formando un
complejo que provoca la activación del factor VIIa. El complejo VIIa-III-
Ca++ actúa sobre el factor X convirtiéndolo en Xa. En este punto termina
la vía extrínseca y se inicia la vía común.
Vía común
Incluye tres reacciones: la activación del factor X por los productos de las
vías intrínseca y extrínseca, la conversión de la protrombina (factor II) a
trombina (factor IIa) por el factor X activado y la escisión del fibrinógeno a
fibrina por la trombina. La trombina es indispensable en la cascada de la
coagulación porque de ella depende la generación de la fibrina que forma
el coágulo sanguíneo. Además, activa al factor de la coagulación XIII que
estabiliza las moléculas de fibrina en un tapón insoluble, además de que
activa otros factores de la coagulación y de la agregación plaquetaria.

Factores que participan en cada vía:

Vía intrínseca (lenta): VIII, IX, XI, XII.
Vía extrínseca (rápida): III, VII, X.
Vía común: Xa Va II,IIa, I, Ia y XIII.

Hay dos complejos que participan:

Complejo tenasa: Está compuesto por el factor Calcio, VIIIa, IXa, y factor
X.
Complejo protrombinasa: Constituido por el factor Va, Calcio, fosfolípidos,
Xa
Factores de la coagulación
Factor Nombre Función

I Fibrinógeno Se convierte en fibrina por la acción de la trombina. La

fibrina
constituye la red que forma el coágulo
II Protrombina Se convierte en trombina por la acción del factor Xa.
La
trombina cataliza la formación de fibrinógeno a partir
de
fibrina
III Tromboplastina o Se libera con el daño celular, participa junto con el
factor tisular factor VIIa
en la activación del factor X por la vía extrínseca
IV Ion calcio Media la unión de los factores IX, X, VII, y II a
fosfolípidos de
Membrana
V Precalicreína Potencia la acción de Xa sobre la protrombina

VII Proconvertina Participa en la vía extrínseca, forma un complejo con

los
factores III y calcio que activa el factor X
VIII:C Factor Su ausencia ocasiona la hemofilia A
antihemofílico
VIII:R Factor Von Willebrand Su ausencia causa la enfermedad de Von
Willebrand
IX Factor Christmas Su ausencia ocasiona la hemofilia B

X Factor Stuart-Power Es responsable de la hidrólisis de protrombina para

formar
Trombina
XI Tromboplastina Activa al factor IX
plasmática
XII Factor Hageman Se activa en contacto con superficies extrañas por
medio de
calicreína, convierte al factor XI en Xia
XIII Pretransglutaminid Forma enlaces cruzados entre restos de lisina y
asa o factor glutamina
Laili-Lorand contiguos de los filamentos de fibrina

Fármacos utilizados en trastorno de la hemostasia

Los fármacos utilizados en los trastornos de la coagulación sanguínea
incluyen a los anticoagulantes, antiplaquetarios, fibrinolíticos y
coagulantes, los cuales se utilizan en estados clínicos diferentes:
1. Cuando conviene retrasar el proceso de coagulación (anticoagulantes y
antiplaquetarios).

2. Si es necesario disolver los coágulos preformados (fibrinolíticos).

3. Por último, cuando es importante estimular el proceso de la

coagulación.

› Anticoagulantes
Son medicamentos que actúan para prevenir la formación de coágulos de
sangre. Pueden prevenir la formación de un nuevo coágulo o el
engrosamiento de un coágulo existente, pero no los disuelven. Interfieren
en uno o varios pasos de la cascada de la coagulación. Los
anticoagulantes incluyen a las heparinas y los anticoagulantes orales.

› Heparinas
Se dividen en heparina no fraccionada (o de alto peso molecular) y
heparina de bajo peso molecular.

› Heparina no fraccionada o de alto peso molecular

La heparina es uno de los fármacos prototipo del grupo.
Es una mezcla de glicosaminoglucanos extraída del cerdo o bovino.

Farmacodinamia
La acción anticoagulante de la heparina se lleva a cabo de manera
indirecta al unirse a la antitrombina III, inactivando los factores de la
coagulación IXa, Xa, XIa y XIIa y la trombina (factor IIa) lo que inhibe
la conversión de fibrinógeno a fibrina.
La inactivación del factor Xa evita la conversión de protrombina a
trombina y, por consiguiente, la trombosis.

Farmacocinética
La heparina se debe administrar por vía intravenosa o subcutánea, no es
aplicada vía intramuscular porque puede ocasionar hematomas. Debido a
su alta polaridad y tamaño molecular, no atraviesa con facilidad las
membranas ni es absorbida a través de la mucosa gastrointestinal,
tampoco atraviesa la placenta. Se une a las proteínas plasmáticas en
95%, tiene una vida media de 60 a 90 minutos. Es metabolizada en el
hígado por la heparinasa y da compuestos de menor peso molecular que
se excretan en la orina.

Indicación y dosis
La heparina se utiliza para la prevención y tratamiento de trombosis
venosa y de la tromboembolia pulmonar. Es administrada después de un
infarto de miocardio. También se utiliza para la prevención de la
coagulación sanguínea durante los procedimientos de diálisis y durante la
cirugía cardiaca. La dosis inicial usual es de 5 000 UI y más tarde 5 000 a
10 000 UI cada 4 o 6 horas.

Reacciones adversas
La hemorragia es el efecto adverso más frecuente, por lo regular en las
mujeres ancianas y en los pacientes con insuficiencia renal. Además, el
medicamento puede ocasionar trombocitopenia en 25% de los enfermos y
reacciones de hipersensibilidad, como escalofrío, fiebre, urticaria y
anafilaxia. El uso prolongado de heparina llega a ocasionar osteoporosis y
predisposición a sufrir fracturas.

Contraindicaciones
Está contraindicado usar heparina en pacientes con hemorragias,
hemofilia, trombocitopenia, púrpura y crisis hipertensiva. También está
contraindicado su uso antes y después de una cirugía ocular, cerebral o
de la médula espinal.

› Heparinas de bajo peso molecular

Son antitrombóticos derivados de las heparinas de alto peso molecular,
poseen casi un tercio del peso molecular de éstas, lo que mejora sus
propiedades farmacológicas. Este grupo está conformado por la
enoxaparina, dalteparina y tinzaparina.

› Enoxaparina
Es el prototipo de las heparinas de bajo peso molecular con un peso
molecular promedio de alrededor de 4 500 daltones.

Farmacodinamia
La enoxaparina potencia la acción del inhibidor de endógeno de la
coagulación, la antitrombina III. Aumenta la inhibición de la formación y
actividad del factor Xa mediada por antitrombina III. Esta acción reduce la
formación de los trombos.

Farmacocinética
Es administrada por vía endovenosa y subcutánea.
Después de su aplicación subcutánea se absorbe de forma rápida y en su
totalidad. La absorción es directamente proporcional a la dosis
administrada. Su vida media es de 4 a 6 horas. El medicamento es
metabolizado en hígado y se elimina a través de la orina.

Indicación, dosis y presentación

La enoxaparina se usa en la prevención de la enfermedad
tromboembólica, el tratamiento de tromboembolismo venoso establecido,
hemodiálisis, coagulación intravascular diseminada, adyuvante en el
tratamiento del infarto agudo del miocardio, trombosis cerebrales, cirugía
cardiaca, trombosis en pacientes con cáncer. La enoxaparina es utilizada
a razón de 1 mg/kg cada 12 horas. La enoxaparina se presenta en
ámpulas de 20, 40, 60, 80 y 100 mg.

Reacciones adversas
La hemorragia es la principal reacción adversa.

Contraindicaciones
La enoxaparina está contraindicada en caso de hemorragia, hemofilia,
trombocitopenia, púrpura y amenaza de aborto.

› Anticoagulantes orales
Son los fármacos más utilizados de manera común en la profilaxis a largo
plazo de diversas complicaciones tromboembólicas. Inhiben a las
reductasas de la vitamina K necesarias para convertirla en una vitamina
activa. Los medicamentos más importantes incluidos en el grupo son la
acenocumarina y la warfarina, ambos derivados del dicumarol.

› Acenocumarina
La acenocumarina es el prototipo de los anticoagulantes orales.

Farmacodinamia
Es un análogo y antagonista competitivo de la vitamina K, inhibe de
forma gradual la síntesis hepática de los factores de la coagulación en los
que intervienen la vitamina K (II, VII, IX y X).

Farmacocinética
Es administrada por vía oral y se absorbe con rapidez en el tubo
digestivo. Se une a las proteínas plasmáticas, por lo general a la albúmina
en 75%. Es distribuida de manera amplia en el organismo, atraviesa la
placenta y también aparece en la leche materna. Tiene una vida media de
22 a 24 horas. Es metabolizada en hígado y eliminada a través de orina y
heces.

Indicación, dosis y presentación

La acenocumarina se emplea para la prevención y tratamiento de
trombosis venosa y de la embolia pulmonar. Además, es usada para
reducir la tromboembolia en los pacientes con prótesis valvulares
cardiacas y en el tratamiento de sujetos con arritmias cardiacas con alto
riesgo de sufrir accidente cerebrovascular. La dosis inicial es de 4 a 12 mg
y la de mantenimiento es de 4 a 8 mg. El fármaco se presenta en tabletas
de 4 mg.

Reacciones adversas
La hemorragia es el efecto adverso más frecuente de los anticoagulantes
orales, con frecuencia deben controlarse los tiempos de protrombina.
También llega a ocasionar diarrea, flatulencia y alopecia.

Contraindicaciones
Está contraindicada en caso de hemorragia.

› Antiplaquetarios
Los antiplaquetarios (también conocidos como antitrombóticos) son
fármacos que interfieren con la agregación plaquetaria y retrasan la
formación de coágulos. Los medicamentos de mayor uso clínico incluidos
en el grupo son ácido acetilsalicílico (aspirina), clopidogrel y tirofibán.
› Ácido acetilsalicílico
Es un derivado del ácido salicílico que posee efecto antiinflamatorio-
analgésico-antipirético. Además, posee actividad antitrombótica, ya que
inhibe la agregación plaquetaria. El ácido acetilsalicílico bloquea la
síntesis de tromboxano A2 en las plaquetas de manera irreversible
mediante la inhibición de la ciclooxigenasa tipo 1. El efecto antiplaquetario
se produce cuando se usa a dosis muy bajas (menor de 300 mg/día) y
dura de 24 a 48 horas.
Es usado por lo regular para la prevención de la coagulación arterial como
en el síndrome coronario agudo y el infarto agudo del miocardio. El efecto
adverso más importante es el sangrado.

› Clopidogrel
El clopidogrel es un fármaco análogo de la ticlopidina.

Farmacodinamia
Bloquea de manera selectiva e irreversible al receptor de difosfato de
adenosina (ADP) en las plaquetas.

Farmacocinética
Es administrado por vía oral, se absorbe con rapidez en el tubo digestivo.
Se une de manera extensa a las proteínas plasmáticas. Tiene una vida
media de ocho horas, su efecto antiplaquetario se observa en 2 a 24
horas. Es metabolizado en hígado y eliminado a través
de la orina.
Indicación, dosis y presentación
Se utiliza por lo normal para la prevención de la tromboembolia arterial en
pacientes de alto riesgo, profilaxis de accidente cerebrovascular e infarto
agudo del miocardio. La dosis habitual es de 75 mg una vez al día. El
fármaco se presenta en tabletas de 75 mg.

Reacciones adversas
La reacción secundaria más frecuente relacionada con el medicamento es
el sangrado. También puede ocasionar gastritis, dolor abdominal, diarrea y
dispepsia.

Contraindicaciones
Está contraindicado en caso de hipersensibilidad.

› Tirofibán
El tirofibán es un medicamento nuevo que bloquea de manera competitiva
la unión del fibrinógeno al receptor plaquetario glucoproteína IIb/IIIa;
esta última interviene de forma esencial en la agregación plaquetaria,
cuando se activa se une al fibrinógeno, lo que ocasiona la agregación
plaquetaria mediada por éste. Debe administrarse sólo por vía
intravenosa.
Está autorizado su uso en pacientes con angina inestable, infarto agudo
de miocardio y en aquellos sometidos a intervenciones coronarias
percutáneas.
La reacción adversa más frecuente es el sangrado, sobre todo si se utiliza
junto con heparina.

› Fibrinolíticos
También denominados trombolíticos, son fármacos utilizados para disolver
los coágulos preformados. Activan el plasminógeno endógeno a
plasmina, enzima que a su vez degrada la fibrina y, por tanto, disuelve los
coágulos preformados. Los medicamentos incluidos en este grupo son la
alteplasa, reteplasa, estreptocinasa y la urocinasa. Todos éstos se utilizan
por vía intravenosa.

Está autorizado su uso en el tratamiento de infarto agudo del miocardio,

embolia pulmonar y trombosis venosa profunda.
El principal efecto adverso relacionado con estos fármacos es la
hemorragia sistémica.

› Coagulantes
Son medicamentos empleados en enfermedades con deficiencia de varios
factores de la coagulación y que cursan con sangrado. Los coagulantes
de mayor uso clínico son la protamina y la fitonadiona.

› Protamina
La protamina es un fármaco que se usa para antagonizar los efectos de la
heparina. Actúa inhibiendo la formación y la actividad de la
tromboplastina y, por tanto, la conversión de protrombina a
trombina. La protamina interactúa con la heparina y forma un complejo
estable que anula el efecto anticoagulante de la heparina. La
neutralización del efecto anticoagulante de la heparina se produce de
manera inestable con una duración de dos horas.
El fármaco es utilizado en caso de sobredosis de heparina. Un miligramo
de protamina neutraliza el efecto anticoagulante de 80 a 100 unidades de
heparina.
Los efectos colaterales más frecuentes son hipotensión, bradicardia y
disnea.

› Fitonadiona
Es un análogo sintético de la vitamina K, interviene como un cofactor para
la activación de los factores de la coagulación que se sintetizan en el
hígado (II, VII, IX y X). Su efecto sobre la coagulación inicia después de 6
a 12 horas por vía oral; en cambio, por vía intravenosa, su efecto inicia
después de 1 a 2 horas y controla la hemorragia en 3 a 6 horas.
La fitonadiona es utilizada para el tratamiento y prevención de
hipoprotrombinemia, prevención de enfermedad hemorrágica en el recién
nacido y además es usada como antídoto para controlar la hemorragia
ocasionada por acenocumarin.
 Conclusión
La hemostasia es la detención de la hemorragia por medios mecánicos o
químicos o por el complejo proceso de la coagulación. Incluye varios
mecanismos en un vaso dañado como son: vasoespasmo, formación del
tapón plaquetario, coagulación y lisis del coágulo.
En el mecanismo de coagulación participan factores sintetizados en su
mayoría en el hígado y cuya función final es la formación de fibrina a partir
de una cascada enzimática que puede activarse por 2 vías.
Las plaquetas o trombocitos juegan un papel importante en este proceso
cuya capacidad de adhesión y secreción de sustancias les permite
participar activamente.
Los trastornos hemorrágicos se deben a diversas causas, entre las más
frecuentes tenemos el déficit de vitamina K esencial para la síntesis de
factores de la coagulación, las trombocitopenias, y las hemofilias, estas
últimas casi exclusivas del sexo masculino.
Es de vital importancia el conocimiento de este tema por la frecuencia con
que aparecen sangramientos por múltiples causas y su tratamiento
oportuno puede salvar la vida de estos pacientes.
Es de suma importancia incrementar la divulgación de este tema a
personal médico, paramédico y población en general, para prevención,
diagnóstico y tratamiento oportuno de las hemorragias.
 Bibliografía

- Manual de farmacología básica y clínica. Quinta edición. Pierre Mitchel

Aristil Chéry