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COMUNICACIÓN CELULAR Y RECEPTORES

Vamos a conocer cómo la célula se comunica con su entorno (comunicación


celular) y cuál es el rol de los receptores, en específico los receptores
intracelulares. Todas las células reciben señales que están llegando
constantemente desde el ambiente y generan respuestas, las cuales van a ser
bastante específicas y relacionadas al tipo de señal que van a recibir.
En la imagen se muestran las levaduras,
que en presencia de un factor de
apareamiento se induce la proliferación
de este organismo unicelular. Los
factores de proliferación son factores
proteicos solubles que llegan a la
superficie de la membrana de la célula y desarrollan una respuesta dentro de la
célula.
Los neutrófilos (patrulladores del sistema inmune) son glóbulos blancos que
migran rápidamente hacia las heridas para ayudar a combatir la infección,
donde generan fagocitosis para cazar bacterias. Son atraídos hasta la herida a
través de señales químicas liberadas por otras células del sistema inmune, o bien
por microorganismos invasores. Respuesta a estímulo artificial: en el
experimento se liberan cantidades diminutas de un quimio-atrayente con una
micropipeta. Cuando los neutrófilos captan estos estímulos se polarizan y se
desplazan hacia la fuente de origen. Cuando la fuente del quimio-atrayente
cambia de lugar, inmediatamente el neutrófilo forma una protuberancia que le
reorienta hacia la nueva ubicación. Este es el comportamiento in-vitro, pero está
basado en lo que podemos ver in-vivo. Respuesta a estímulo real: se realiza una
preparación donde se añade la bacteria staphylococcus aureus. El pequeño grupo
de bacterias libera un quimio-atrayente que es detectado por el neutrófilo,
inmediatamente el neutrófilo se polariza y empieza la persecución de la bacteria.
La bacteria movida por energía térmica se desplaza aleatoriamente de manera
que parece que evite a su predador. Finalmente, el neutrófilo la atrapa y la
elimina mediante fagocitosis.
Para visualizar un linfocito patrullando una zona dañada, se ha anestesiado una
larva de pez cebra y con una aguja se le ha hecho una pequeña herida en una
aleta. En la parte inferior de la imagen se puede observar una vena. Podemos
ver directamente a los linfocitos saliendo del vaso sanguíneo y migrando hacia
la herida. Los linfocitos son atraídos por los compuestos químicos liberados por
las células dañadas por bacterias invasoras y por otros linfocitos. A menos
aumento, podemos apreciar que la invasión de linfocitos está restringida al área
de la herida.
Más o menos similar a como funciona los sistemas actuales de recepción de
señales tecnológicos, donde el receptor sería como una antena de una estación de
radio, el cual está asociado a un equipo que interpreta una señal. Si la señal es
auditiva, entonces va a emitir sonido, si la señal es visual va a emitir una
imagen. En la célula es lo mismo, tenemos el receptor que va a estar atento a las
señales que llegan y la forma en que esa célula responde tiene que ver con su
contexto general: su función, las moléculas que está expresando y las moléculas
que participen en la captura de esa señal. Transducción de señales: proceso que
lleva desde la unión de la señal a su receptor hasta la respuesta de la célula. La
señal original, que es la del mensajero primario (un ligando del receptor) va a ir
siendo transformada en otros tipos de señales al interior de la célula, a través de
proteínas que van a interpretar la señal que llegó al receptor para ayudar a la
conducción de la señal, mientras que el ligando se mantiene fuera de la célula.
¿Cómo funciona la señalización
celular? La imagen hace referencia
a un esquema básico que podríamos
decir que es homologable a casi
todos los receptores de superficie.
Una molécula señal extracelular se pone en contacto con su proteína receptora
(receptores de superficie celular), y aquí en esta célula, que es una célula blanco
que recibe la señal, vamos a tener asociadas al receptor una serie de proteínas
señalizadores intracelulares. Al final de esta cascada de estas proteínas
señalizadores intracelulares, la última va a generar modificaciones sobre
proteínas receptoras o ejecutoras de una respuesta. Por ejemplo, a enzimas que
alteran el metabolismo, proteínas que regulan la expresión génica, proteínas
encargadas de formar citoesqueleto (forma o movimiento de la célula). Cada una
de esas enzimas va a generar una distinta parte de la respuesta total de la célula
a la presencia de esa señal.
Vamos a tener 4 tipos de proteínas o moléculas participando:
- la señal
- el receptor
- las proteínas señalizadores internas (transducen la señal)
- las proteínas efectoras de tareas específicas que tienen relación estrecha
con la respuesta de la célula.
En cuanto a esta señal, de acuerdo a su tipo y a su naturaleza, puede tener un
receptor en la superficie, como también un receptor dentro de la célula.
Unión de moléculas
extracelulares a receptores
específicos
Los receptores de superficie son,
en general, proteínas de
transmembrana que tienen en su
dominio citosólico un lugar para
la unión de una molécula ligando.
Los receptores de superficie están
diseñados para captar moléculas
hidrofílicas, que no pueden
atravesar de otra manera la
membrana.
Por otro lado, vamos a tener
receptores intracelulares que
están diseñados para captar
señales hidrofóbicas, como son,
por ejemplo, algunas hormonas.
En este sentido, esta hormona va
a tener una proteína
transportadora (porque el medio
es acuoso, por ejemplo, la sangre
para las hormonas y, por lo tanto,
requiere de una proteína) que la
va a llevar hasta la célula, una
vez que ingresa va a tener dentro
un receptor que puede estar en el
núcleo o en el citoplasma, une su
ligando y genera una respuesta.
Formas de señalización mediadas por moléculas
Dependiendo de cómo se comunica la célula es el de tipo de comunicación que va
a ejercer, lo está estrechamente relacionado con la distancia que recorre la señal.
Podemos encontrar:
- Larga distancia: neuronal/sináptico y endocrina
- Distancia intermedia
- Dependiente de contacto en donde la señal se entrega de manera estrecha.
En la letra A tenemos aquella
señalización dependiente de
contacto mínimo entre superficies
de membrana, lo que significa que
las dos células, la que emite la
señal y la receptora, tienen que
unirse de alguna manera. Esto es
equivalente la presentación de
antígeno, en donde una célula tiene
en su superficie una molécula para
ser reconocida y la otra tiene el
receptor. Existe otro tipo
señalización dependiente de otro
tipo de contacto, pero ahí las
células tienen incluso
comunicación de sus citosoles.
En la letra B se muestra señalización a corta distancia, es decir, la paracrina.
Aquí la célula señalizadora envía señales a las células vecinas “del mismo
barrio”, o sea, células vecinas del mismo tejido que presenten el receptor, no tiene
que viajar ni por la sangre ni por la linfa. En algunos casos, esta señalización
también puede ser autocrina, en donde la misma célula que emite la señal puede
recibirla. A diferencia de la primera, aquí no hay un contacto directo entre ambas
células que participan en la transmisión de la señal. En la letra C y D están las
señalizaciones sináptica y
endocrina que representan el
movimiento de la señal a
largas distancias. En la
señalización endocrina las
células que producen la señal
(o molécula de la señal) la
liberan al torrente sanguíneo,
donde viajan por la circulación
hasta llegar a un tejido blanco
distante que tiene los
receptores para esas señales.
Por lo tanto, depende del
sistema circulatorio. En la
señalización sináptica la señal viaja largas distancias, pero dentro de la célula,
es el axón de la neurona el medio por el cual tiene que moverse ese NT de una
manera figurativa, porque en general la molécula señal está acumulada en el
botón sináptico, pero el axón de las neuronas viaja largas distancias, de hecho,
por ejemplo, las neuronas motoras que hacen mover nuestro pie vienen por lo
menos desde la médula espinal, tenemos por lo menos 1 metro de distancia que
tiene que recorrer. La señal se entrega estrechamente cercana entre las dos
células, es casi como si fuera a este nivel paracrino, porque se está entregando al
lado, de hecho, es casi por contacto, pero la diferencia es que tiene que recorrer
una larga distancia para encontrar su blanco.
Velocidad del actuar de las señales extracelulares
La célula va cambiar su
comportamiento en base a la
señal que está llegando, pero
lo puede hacer de manera
rápida o lenta. En la figura
una molécula señal
extracelular se une a su
receptor y, por ejemplo, una
vía rápida podría tener que
ver con una transducción local
que llegue hasta la alteración
de la función de una proteína
pre-existente, este tipo de
señales puede provocar la
fosforilación de una enzima que active su actividad enzimática, es rápido de
segundos a minutos. Pero, muchas de las señales mediadas son respuesta a largo
plazo, esas respuestas largas o lentas tienen que ver con cambios de expresión
génica, siendo más lenta porque la señal debe llegar al núcleo, por lo tanto,
implica también que el factor de transcripción que está a nivel citosólico se tiene
que activar y después viajar al núcleo, activar la transcripción, el mensajero
procesarse, viajar de vuelta al citoplasma, traducirse y recién generar una
proteína que puede ejecutar una respuesta, entonces, claramente ese tipo de
respuesta involucra de varios minutos a horas. En ambos casos, tanto las
respuestas cortas como las respuestas lentas, tienen finalmente una alteración
de la maquinaria citoplasmática celular, ya sea a nivel de modificaciones
enzimáticas, cambios en el citoesqueleto, cambio en la secreción de alguna
molécula, y esto finalmente genera una modificación del comportamiento celular.
Uniones de hendidura
Este es un tipo de señalización por
contacto, donde ambas células están
unidas a través de una unión en
hendidura, que es una especie de canal
entre los citoplasmas de las células, el
cual deja pasar moléculas bien chicas,
por ejemplo, calcio y otros iones que
permiten que la célula de al lado que no
ha recibido la señal externa pueda generar la misma respuesta.
La célula responde a combinaciones de
señales
La célula está recibiendo más de una
señal a la vez y tiene que interpretar e
integrarlas para poder generar una
respuesta coherente, pueden llevar a
respuestas opuestas, pero que
integradas generan una respuesta
única en la célula. Algunas de estas
señales van a indicar sobrevida, pero
con otras señales adicionales,
crecimiento y división celular. En vez
de estas dos señales en rosado, llegan
dos en verde y le induce diferenciación
a la célula o si no recibe ninguna señal
o solo señales negativas esta célula
puede morir. La respuesta depende de la combinatoria de señales y su
integración a nivel celular.
Cada tipo de célula responde a
su manera una misma señal
La respuesta de los diferentes
tipos de células ante una
misma señal va a depender del
tipo de molécula receptora que
presenta y el tipo de molécula o
proteínas que expresa la señal.
Acá tenemos 3 tipos de células
que responden al ligando
acetilcolina, las células son la fibra muscular cardiaca y esquelética y las células
de la glándula salival. La fibra muscular cardiaca responde disminuyendo la
frecuencia de la contracción del corazón, se relaja (tiene proteínas señalizadoras
internas asociadas a la relajación) y la célula esquelética responde aumentando
la contracción (tiene proteínas señalizadoras internas asociadas a la
contracción). En la célula de la glándula
salival en presencia ACh saliva, la
diferencia con las otras células es su
especialización, por lo tanto, el set de
proteínas internas que están expresando.
Al mismo receptor se le pueden unir
distintos tipos de proteínas señalizadores,
obviamente que no dentro del mismo tipo
celular.
Destino celular: Morfógenos
Durante el desarrollo
embrionario hay señales que se
conocen como morfógeno, las
cuales van alterando el patrón
de diferenciación del embrión
en etapas tempranas, es una
señal que se libera en
gradiente, es decir, la célula
que libera el morfógeno, a
medida que te alejas de la
fuente tienes menor probabilidad de percibir el morfógeno, por lo tanto,
dependiendo de la distancia que se encuentra la célula de esa fuente va a tener
un destino distinto dentro de ese embrión, por lo tanto, una diferenciación
distinta entre ellas y distintos efectos en lo que hará dentro del embrión. Esta
respuesta va a depender de cuál es el morfógeno que se está generando en esa
célula fuente. Entonces, no estamos hablando de un ligando distinto ni de una
célula receptora distinta, sino que de cantidades diferentes de un ligando (por la
distancia). El que recibe más se transforma en la célula A, el que recibe menos
en la C y el que recibe una cantidad intermedia se transforma en la célula B.
Interruptores moleculares para la transducción de señales
Hay dos tipos de modificaciones en las proteínas que van a actuar como especie
de switch o interruptor para el traspaso de esta señal internamente en la célula.
La primera es la fosforilación de una proteína: hay una proteína inactiva, cuando
la señal entra va a haber una quinasa que la fosforila y la transforma en una
proteína activa. Pueden ser proteínas receptoras, señalizadoras, efectoras,
enzimas o simplemente proteínas con
otra función, la actividad va a
depender de la presencia de una
fosforilación. Cuando esta proteína
activa se desfosforila por acción de una
fosfotasa pierde su utilidad y vuelve al
estado inicial. Mientras la señal esté
presente este ciclo continúa, hay un
aumento en la cantidad de la proteína
fosforilada v/s la proteína inactiva,
cuando no hay señal este balance se
invierte. Una manera de generar
respuestas rápidas (segundos o pocos
minutos) a partir de una señal tiene
que ver con este tipo de modificaciones.
Dentro de las proteínas quinasas hay
dos tipos más abundantes:
serina/treonina quinasa y la tirosina
quinasa, el nombre de estas depende
de cuál es el aa que se fosforila.
El segundo interruptor es la
señalización mediante unión a GTP.
Aquí la GTPasa unida a GDP está
inactiva, mientras que cuando se une a
GTP se activa, para esto, como vimos
con Ran y con Rab, hay dos reguladores:
- GEF: actúa en la proteína inactiva
cambiando el nucleótido de GDP a GTP
activándola cuando entra la señal. Si se
mantiene la señal activa se encuentra
la proteína unida a GTP.
- GAP: activa la hidrólisis de GTP
cuando la señal se va para inactivar la
proteína, de GTP pasa a GDP.
Vamos a ver algunas GTPasas
monoméricas y triméricas que son muy
importantes para algunos receptores
celulares. Las monoméricas son
aquellas que un solo polipéptido tiene la actividad GTPasa y GTPasas triméricas
que corresponden a las conocidas proteínas G,
son un complejo de 3 polipéptidos que van a
acoplarse a un cierto tipo de receptores que
tienen una respuesta celular particular.
Retroalimentación de las vías de señalización
Las vías de señalización tienen
retroalimentación, la que puede ser positiva o
negativa. Una retroalimentación positiva
implica que, por ejemplo, la misma enzima que
se activa producto de la presencia de una señal,
estimula su misma activación, de esa manera
mientras haya esta proteína activa va a
seguirse activando. En el gráfico se puede ver
que, si no hay una retroalimentación, hay un
peak que es donde llega una señal y mientras
esta se mantenga dura la actividad y después se
va. Cuando hay retroalimentación, aunque la
señal se vaya, la activación de la enzima va a
permanecer y esto va a sostener la respuesta
celular.
La retroalimentación negativa es el proceso
inverso. Si hay mucha quinasa señal, hay una
especie de bloqueo de su propia actividad. Si tiene
un retraso de retroalimentación negativa al corto
plazo vamos a tener una baja en la actividad de la
enzima, pero si tiene un retraso largo vamos a tener
interrupciones de la señal y ciertas pausas, pero
básicamente tenemos una forma en que se auto-
regula la señalización evitando que perdure
demasiado.
La célula tiene estrategia para ambas, pero para
evitar de que esta señal se mantenga de manera
patológica, existe un balance entre
retroalimentaciones positivas y negativas de
manera de que funcione de manera correcta en la
transducción de señales.
Regulación de sensibilidad a una señal

Dentro de estas regulaciones que ejerce la célula sobre la transducción de señales


está la de regular la sensibilidad que la célula presenta a una señal. Una de las
formas es el secuestro del receptor, el cual se va a endocitar junto con el ligando
y parte de ese secuestro puede ser, finalmente, llevarlo a degradación al
lisosoma, podemos llevarlo al endosoma o directamente al lisosoma. Otra forma
es generar inhibidores contra el receptor, de manera que se bloquee la
transmisión de la señal por parte del receptor o, también, generar inhibidores
contra las proteínas señalizadoras (inactivación directa). Y, finalmente, la célula
puede generar una proteína inhibidora que evite que se activen las proteínas
señalizadores. O sea, el proceso puede ser inhibido generando una actividad
enzimática inversa a la que hace el receptor sobre la proteína señalizadora o
generando su actividad sobre otra proteína que bloquee.
RECEPTORES INTRACELULARES
Son aquellos receptores diseñados para
captar señales que son liposolubles, como en
el caso de las hormonas. Está dentro de la
célula y no en la membrana plasmática, y la
señal, por lo tanto, debe ingresar al citosol o
al núcleo. Algunos ejemplos de ligandos que
tienen receptores intracelulares son
moléculas esteroidales: el cortisol, el
estradiol, la testosterona, vitamina D, ácido
retinoico y la tiroxina. Los receptores
intracelulares se conocen también como
señales nucleares, no porque reciban señales del núcleo, sino porque su función
está dentro del núcleo. Los receptores nucleares de las hormonas esteroidales y
de las vitaminas son factores de transcripción y tienen, por lo tanto, una región
de la proteína que es el dominio de unión al DNA.
La figura representa la
estructura de un receptor
intracelular, el cual está unido a
una proteína inhibitoria (en el
extremo carboxilo) cuando no
está presente el ligando,
bloqueando la parte que
involucra que se una al DNA.
Cuando el ligando se une cambia
la forma del receptor y libera a
la proteína que lo mantiene
inhibido. En el extremo amino se
muestra el dominio de activación de la transcripción para transcribir el gen y eso
tiene que ver con la unión de los factores básicos de la DNA polimerasa, este no
es lo mismo que el dominio de unión al DNA.
La figura muestra un receptor que ya
unió ligando. Cambió la forma del
dominio azul que estaba bloqueado por
la proteína inhibitoria (disociación de
la PI). Tenemos el dominio de unión a
DNA sentado sobre una región del gen,
y acá tenemos el dominio de activación
transcripcional que está interactuando
con proteínas coactivadoras de la
transcripción. Algunos receptores unen el ligando en el citoplasma y otros en el
núcleo. La unión del ligando, aparte de poder activarlo, también puede cambiar
la localización (de citoplasma a núcleo) o favorecer la unión a represores de la
transcripción (regulación positiva o negativa de la transcripción)
Cuando hablamos de un promotor de un gen eucarionte, hablamos de una región
cercana al sitio de inicio de transcripción donde se pegaba la RNApol, pero podría
haber sitios distantes activadores o inhibidores de la transcripción, y estos son
secuencias llamadas elementos de respuesta o elementos de unión al factor de
transcripción, donde se unen proteínas como estas generando una respuesta a
nivel de la transcripción. La respuesta en general responde a producir genes
necesarios para mediar la acción de la hormona. Por ejemplo, en el caso de las
hormonas que tiene que ver con el desarrollo del ciclo menstrual, cuando se une
el estrógeno va a generar la expresión de genes necesarios para cumplir con la
parte del ciclo celular en donde el estrógeno participa.
La unión del ligando al receptor nuclear cambia su estructura y su disposición
tridimensional, escondiendo segmentos que eran regulados por los inhibidores.
Como todos los receptores
intracelulares son factores
transcripcionales, la
respuesta es a través de
cambios de la expresión
génica. Por un lado, tenemos
respuesta primaria o
temprana la cual tiene que ver
con el cambio de expresión que
hace el receptor a los primeros
genes: se une la hormona al
receptor, este complejo activa
la expresión de genes que son
de respuesta primaria, dentro
de esos genes vamos a tener
proteínas que también son en
sí mismas factores de
transcripción y estos van a
generar una respuesta
secundaria o tardía, como que
indirectamente la hormona y
su receptor gatillan la
expresión de los genes que
están en azul, o sea, proteínas
de respuesta secundaria. La
primera es por unión directa de
la hormona y de su receptor al
promotor de estos genes
tempranos, y la segunda son
las proteínas tempranas las
que inducen la expresión de
una segunda oleada de
proteínas o respuesta
secundaria, además una de las
proteínas de respuesta primaria inactiva los genes de la respuesta primaria para
que los otros generen la secundaria.
Cuando el receptor hormonal regula directamente la expresión génica, una vez
presente la señal puede haber una transcripción regulada masiva, ya que se
pueden activar todos los genes requeridos para la respuesta que debe gatillar la
hormona.
RECEPTORES DE MEMBRANA
Además de los receptores nucleares, vamos a tener receptores a nivel de la
membrana:
- Acoplados a canales iónicos
Son canales iónicos activados por
ligando específico (unión de una
molécula), al unirse abre un canal
y pasan los iones. También
llamados receptores ionotrópicos
porque son receptores que generar flujo de iones.
- Acoplados a proteínas G
Son receptores de superficie que se asocian a GTPasas que se llaman proteínas
G triméricas, las cuales cambian su forma cuando se une la señal al receptor. El
receptor se activa y también una de las 3 proteínas de la proteína G (la que
contiene la actividad GTPasa) y puede mediar la activación de enzimas que se
encuentran a nivel de la membrana. El ligando que se une a la superficie celular
como primer mensajero y llega a todas las células que tienen su receptor,
mientras que, un segundo mensajero amplifica la señal dentro de la célula a
distintos blancos estimulando la respuesta celular. Son receptores que pasan
varias veces a través de la membrana.
- Acoplados a enzimas
Se caracterizan por tener un solo segmento transmembrana, tienen su lado
externo que es el sitio de unión al ligando y el lado interno o citosólico que tiene
una actividad enzimática. Hay receptores que son enzimas en sí mismos
(quinasa) y otros que se asocian a enzimas. Ante la presencia del ligando el
receptor dimeriza, y es dimerización va a generar una señal.

Cuando tengamos un receptor en la


superficie, el viaje hasta el núcleo es largo
y vamos a necesitar esta serie de
proteínas señalizadoras que median la
transmisión de la señal y un grupo de
segundos mensajeros que van a amplificar
la señal actuando sobre otras proteínas
generando integración de las señales.
Vamos a ver cómo mediante dos vías
diferentes, dos ligandos o mediante dos
receptores distintos podemos integrar
hacia las mismas proteínas receptoras y
generar la misma respuesta celular.
Entonces, hay una serie de regulaciones
que dependen de la señal que se está
recibiendo, como se transdujo y cuáles son
las proteínas blanco de la modulación de
esa señal para que llegue al núcleo y
genere un cambio de la expresión génica
para que provoque la respuesta duradera.

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