Anda di halaman 1dari 63

Dr. dr.

Nurmiati Amir, SpKJ(K)


Staff Departemen Ilmu Kesehatan Jiwa,
FKUI/RSUPN Dr. Ciptomangunkusumo

dr. A.A.A.A Kusumawardhani, SpKJ(K), MPH


Staff Departemen Ilmu Kesehatan Jiwa,
FKUI/RSUPN Dr. Ciptomangunkusumo
Farmakoterapi Pada
Gangguan Bipolar (GB)

Nurmiati Amir
kortemen Ilmu Kesehatan Jiwa, FKUI/RSUPN Dr. Ciptomangunkusumo
Jakarta, 30 April 2019

2
Objektif
o Pendahuluan

o Diagnosis GB

o Aspek Neurobiologik Pada GB

o Farmakoterapi GB

o Simpulan

3
Pendahuluan

4
Pendahuluan

 Gangguan bipolar dahulunya disebut gangguan manik-


depresi  mania dan depresi terlihat sebagai dua kutub
yang berlawanan.

 Depresi dan mania dapat muncul secara simultan


(episod campuran) atau mania muncul dalam derajat
ringan (hipomania), atau perpindahan antara mania
dengan depresi sangat cepat (siklus cepat)

 Level bukti terkait efikasi, keamanan (safety) dan


tolerabilitas psikofarmaka pada GB perlu diketahui 
meningkatkan luaran terapi GB
5
Epidemiologi

6
Prevalensi
 GB  prevalensinya bervariasi

 The World Mental Health Survey  prevalensi


subambang adalah 1.4% (0.8%), GB-I adalah 0.6% (0.4%),
dan GB-II adalah 0.4% (0.3%).1

 The Canadian Community Health Survey-Mental Health,


prevalensi selama kehidupan  GB-I (0.87%) dan GB-II
(0.67%).2

 Awitan  remaja akhir atau dewasa muda (rerata usia 25


tahun)

1. Merikangas KR, dkk.Arch Gen Psychiatry. 2011;68:241-51.


2. McDonald KC, dkk. Can J Psychiatry. 2015;60:151-6 7
Usia Awitan

Ada 3 usia awitan:  Awitan usia dini cenderung


tertunda mendapat pengobatan,
dini (17.24 ± 3.2 simtom depresinya lebih berat,
tahun) 41.7%; lebih sering berkomorbiditas
dengan ansietas dan penggunaan
pertengahan (23.93 zat.2
± 5.12 tahun) 
24.7%  Episod manik dapat terjadi,
pertama kali, setelah usia 50
lanjut (32.20 ± tahun, sebagai GB-I 
11.96 tahun)  pertimbangkan kemungkinan
33.6%.1 mania organik.3
1. Bauer M, dkk. Eur Psychiatry. 2015;30:99-105.
2. Joslyn C, dkk. Bipolar Disord. 2016;18:389-403 8
3. Sami M, dkk. J Affect Disord. 2015;188:226-31.
Diagnosis Gangguan Bipolar
(DSM-5TM)

9
Gangguan Bipolar dan Gangguan
Terkait (DSM-5)
Bipolar terletak
Spektrum di antaranya
Skizofrenia, Gangguan
Gangguan Depresif
Psikotik lainnya

Gangguan Bipolar
dan Gangguan Tekait

American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5TM). 2013, hal. 123-153
Bipolar dan Gangguan Terkait (DSM-5)

GB-I GB-II Siklotimia

Bipolar dan Gangguan Bipolar dan Gangguan Terakait


Terkait Diinduksi Obat/Zat Akibat Kondisi Medik

Bipolar dan Gangguan Bipolar dan Gangguan Terkait


Terkait Spesifik Lainnya yang Tidak Spesifik

American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5TM). 2013, hal. 123-153
Kriteria Diagnostik Gangguan Bipolar
(DSM-5TM)
Gangguan
Kriteria GB-I GB-II
Siklotimia

Episode + - -
Mania
Hipomania  + Simtom
hipomania

Episode  +
depresi Simtom
mayor depresi

American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5TM), 2013, hal. 123-154

12
Menetapkan (Specify)
Dengan penderitaan Dengan gambaran psikotik
cemas tak serasi mood

Dengan gambaran
Dengan katatonia
campuran

Dengan gambaran Dengan awitan


melankolia peripartum

Dengan gambaran
Dengan pola musim
atipik

Dengan gambaran psikotik American Psychiatric Association. DSM-5TM, 2013, p160-162


serasi mood
5/13/2019 GB 13
Aktivitas Otak Pada GB

5/13/2019 GB 14
Aktivitas Otak Pada Depresi

• resting activity di
DLPFC pada
pasien depresi 

• resting activity di
amigdala dan
VMPFC pada
normal-resting normal-resting
penderita depresi

depressed-resting depressed-resting

Stephen M. Stahl. Dalam: Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Application. 4th Ed. Hal. 280-283
5/13/2019 GB 15
Respons Neuron Pasien Depresi Terhadap
Kesedihan vs Kesenangan
Pasien depresi lebih berespons terhadap induksi kesedihan vs induksi kesenangan

• Simtom emosi
(kesedihan atau
kesenangan) diatur
oleh VMPFC dan
amigdala
Induksi
kesenangan • activity resting di
VMPFC dan
Induksi
amigdala pada
kesedihan pasien depresi 
depressed resting
• Tes provokasi
dengan rasa sedih 
over-reactive neuron
di amigdala tetapi
Stephen M. Stahl. Dalam: Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and
under-reactive
Practical Application. 4th Ed. Hal. 280-283 dengan induksi rasa
5/13/2019 GB senang 16
Aktivitas Sirkit Orbitofrontal Terhadap
Tes No-Go Task Pada Pasien Mania
Respons neuron terhadap tes no-go task pada pasien
mania (tes respons inhibisi)
• Simtom impulsif
mania dikaitkan
dengan aktivitas di
OFC

• OFC hipoaktif pada


no-go task no-go task mania pada tes no-
go task

normal mania
Stephen M. Stahl. Dalam: Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and
Practical Application. 4th Ed. Hal. 280-283

5/13/2019 GB 17
Kesesuaian Simtom dengan Sirkit
Neuron Pada Depresi
NA
Libido
PFK Disfungsi seksual
Mengantuk
Hipersonia
Keterjagaan Talamus
Nyeri
Hipersomnia
BF Keterjagaaan
Mengantuk
Hipersomnia
Keterjagaan
MS
PFK Hipotalamus Nyeri
Ansietas Simtom vasomotor Disfungsi seksual
Nyeri Mengantuk/hipersomnia
Keterjagaan
Stephen M. Stahl. Dalam: Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Application. 4th Ed. Hal. 273-277
Kesesuaian Simtom Episode Mania dengan
Malfungsi Sirkit Neuron
NA
Striatum Pikiran berlomba,
Motorik/agitasi grandiositas, Hipotalamus
aktivitas bertujuan Tidur /
keterjagaan
PFK
Pikiran berlomba,
grandiositas, Talamus
distraktibilitas, Tidur /
banyak bicara, keterjagaan
mood

Masing-masing simtom sesuai dengan


Amigdala/Hipokampus malfungsi sirkit dan masing-masingnya
mood diatur oleh satu atau lebih neurotransmiter
5/13/2019
Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology. 2013; 277
Serotonin, Noradrenalin, dan Dopamin
pada Gangguan Bipolar
Noradrenalin
Serotonin
Iritabilitas
Energi Ansietas
Minat Mood Impuls
Emosi
Fs. Kognitif
Selera
Motivasi Agresi

Blier 2001
Keinginan
Dopamin 20
5/13/2019
Faktor Neurotropik Pada GB

o Atropi neuron, kematian o BDNF, protein berperan


sel. 1 dalam pertahanan neuron,
percabangan denrit,
plastisitas sinaps.4
o Volume massa abu-abu
 KPFM, amigdala, o BDNF di otak dan serum 
KOF dan ventral.2
o Densitas neuron dan glia 
ukuran neuron  di frontal
o Ukuran neuron , dan subkorteks, 
perubahan densitas apoptosis .5
neuron di KPFM.3
1. Glitz DA, dkk.Clin. Neuropsychiatry 2002;7, 269–280 4. Huang EJ, dkk. Annu.Rev.Neurosci. 2001; 24, 677–736.
2. Brambilla P, dkk. Psychiatr.Clin.NorthAm. 2005; 28,443–467. 5. Gigante AD, dkk Int.J. Neuropsychopharmacol. 2011; 14, 1075–
3. Savitz, JB, dkk. Neurosci.Biobehav.Rev. 2014; 42C, 132–147.
1089.
21
Definisi Level Bukti

The Canadian Network for Mood and


Anxiety Treatments dan The International
Society for Bipolar Disorders (ISBD)

(CANMAT & ISBD 2018)

5/13/2019 22
Definisi Level Bukti
Level Bukti

 Meta-analisis dengan narrow confidence interval atau


replika DB, RCT dengan 1 plasebo atau pembanding
1 kontrol aktif (n ≥ 30 pada masing-masing lengan terapi
aktif)

 Meta-analisis dengan wide confidence interval atau 1


2 DB RCT dengan pembanding plasebo atau kontrol aktif
(n ≥ 30 pada masing-masing lengan terapi aktif)

23
Definiis Level Bukti (Lanjutan)
Level Bukti

 Paling sedikit 1 DB RCT dengan pembanding


plasebo atau kontrol aktif (n = 10-29 pada
3
masing-masing lengan terapi aktif) atau data
administratif sistem kesehatan

 Uji klinis tanpa kontrol, laporan anekdot atau


4
pendapat ahli

24
Menentukan Lini 1 atau 2

 Bermanfaat untuk mania akut


 Bermanfaat mencegah mania atau depresi
 Bermanfaat untuk depresi bipolar akut
 Keamanan dan tolerabilitas
 Risiko terjadinya perpindahan mood

25
Definisi Lini Terapi

Lini Level Bukti


 Level 1 atau Level 2 untuk efikasi + dukungan klinis
I untuk keamanan dan tolerabilitas dan tidak ada
risiko perpindahan mood akibat terapi

 Level 3 atau bukti lebih tinggi untuk efikasi + dukungan


II klinis untuk keamanan/tolerabilitas dan risiko rendah
perpindahan mood akibat terapi

26
Definisi Lini Terapi (lanjutan)

Lini Level Bukti

 Level 4 atau lebih tinggi untuk efikasi + dukungan


III klinis untuk keamanan/tolerabilitas

Tak  Level 1 untuk kurang efikasi, atau level 2


Direkome
ndasikan untuk kurang efikasi + pendapat ahli

Dukungan klinis (berdasarkan pengalaman, dan nilai


konsesnsus mengenai keamanan/tolerabilitas << atau
ada risiko perpindahan mood akibat terapi 
berdampak terhadap rekomendasi
27
Hal-Hal Penting Yang Perlu
Diperhatikan Sebelum
Pemberian Terapi GB

5/13/2019 GB 28
Kunci Dalam Penatalaksanaan
Gangguan Bipolar

o Tampilan gejala (tipe dan beratnya episod)


o Nilai risiko (misalnya, bunuh diri)
o Riwayat pola siklus sebelumnya

o Riwayat respons pengobatan sebelumnya


.
o Lamanya obat tertentu harus digunakan untuk
mendapatkan manfaatnya

o Riwayat keluarga, misalnya respons keluarga terhadap obat


psikotropika
o Kondisi medik lainnya yang ada pada pasien yang
memengaruhi pilihan obat
13/05/2019 Penatalaksanaan GB 29
Lanjutan

o Efek samping
o Umur, jenis kelamin, riwayat psikososial

o Obat yang dikonsumsi oleh pasien untuk penyakit lain


(efek samping dan interaksi obat)
o Pertahankan aliansi terapetik.

o Edukasi pasien dan keluarga

o Libatkan keluarga/signifikan lainnya

13/05/2019 Penatalaksanaan GB 30
5 Titik Transisi Dalam Penanganan
Ganguan Bipolar (5 R)

o Perbaikan bermakna secara klinis (mis.  50%)


Respons o Episod indeks masih ada (parsial)

o Tidak ada gejala  2 bulan


Remisi o Episod indeks hampir tidak ada

o Tidak ada gejala  2 bulan


Recovery o Episod indeks berakhir

o Relaps; kembalinya episod indeks setelah


Relaps/ mencapai respons atau remisi
Rekuren o Rekuren; kambuhnya episod baru setelah recovery

1. Rush AJ, et al. Neuropsychopharmacology 2006; 31: 1841-1853


2. Sachs GS, et al. Bipolar Disord 2002; 4: 323-327 31
Fase-Fase Terapi

32
Fase-Fase Terapi
Akut Lanjutan Rumatan
Durasi 3-8 minggu 2-6 bulan Tak terbatas

Simtom Sinrom Subssinrom Absen atau


atau absen subsinrom
Episod Jelas  Jelas atau Tidak ada atau
parsial atau  hampir
sama sekali hilang
hilang
Tujuan Respons, remisi Recovery ; Pencegahan
(idealnya) pencegahan rekuren ; fungsi
relaps; perbaikan pulih
fungsi

1. Keller MB. J Clin Psychiatry 2004; 65 (suppl15): 10-14


2. Swann AC. J Clin Psychiatry 2005; 66 (suppl 1): 7-12 33
Fase-Fase Terapi (lanjutan)

Akut Lanjutan Rumatan


Prioritas Efikasi Seimbang Tolerabilitas
efikasi -
tolerabilitas
Medikasi ; ditambah Lanjutan;  Optimal
turunkan; 
naikkan
Psikososial Suportif; Kepatuhan, Kepatuhan;
edukasi (pasien CBT; adaptasi ;
dan keluarga) pemantauan mengantisipasi
oleh keluarga kekambuhan
dan institusi
1. Swann AC. J Clin Psychiatry 2005; 66 (suppl 1): 7-12
2. Sachs GS. J Psychopharmacol 1996; 16: 32S-47S 34
Level Bukti Sesuai
Fase Terapi Episod GB

35
Level Bukti Sesuai Fase Terapi GB:
Mania Dan Depresi Akut (CANMAT & ISBD 2018)

Lini Pertama: Mania Depresi


monoterapi

Litium

Quetiapin

Divalproat

Asenapin Tidak ada data

Level Bukti 1 Level Bukti 2


36
Level Bukti Sesuai Fase Terapi GB:
Mania Dan Depresi Akut (CANMAT & ISBD 2018)

Lini Pertama: Mania Depresi


monoterapi

Aripirazol

Paliperidon (> 6mg)


Tidak Ada Data

Risperidon Tidak ada Data

Kariprazin

Level Bukti 1 Level 1 Bukti Negatif


Level Bukti Sesuai Fase Terapi GB:
Mania Dan Depresi Akut (CANMAT & ISBD 2018)

Lini Pertama: Mania Depresi


kombinasi terapi

Quetiapin + Lit/DVP

Aripiprazol + Lit/DVP

Risperion + Lit/DVP

Asenapin + Lit/DVP

Level Bukti 1 Level Bukti 2 Level Bukti 4


38
Level Bukti Sesuai Fase Terapi:
Mania Dan Depresi Akut (CANMAT & ISBD 2018)

Lini Kedua: Mania Depresi


monoterapi
Olanzapin d

Karbamazepin

Ziprasidon

Haloperidol Tidak Ada Data


ECT

Level Bukti 1 Level Bukti 3 Level Bukti 4 Level 1 Bukti Negatif


ECT, electroconvulsive therapy
39
Level Bukti Sesuai Fase Terapi GB:
Mania Dan Depresi Akut (CANMAT & ISBD 2018)

Lini Kedua: Mania Depresi


Kombinasi
Terapi

Olz + Lit/DVP
Tidak Ada Data

Lit + DVP Tidak Ada Data

Level Bukti 1 Level Bukti 3


40
GB Memerlukan Terapi Jangka Panjang

Penyakit kronik,
Simtom
seumur hidup,
mood Efikasi rumatan harus
dengan rekuren menjadi
subsinrom
episod mood pertimbangan ketika
memilih terapi di fase
akut

Memerlukan terapi Obat yang diberikan


pemeliharaan untuk akut bisa
dilanjutkan untuk
rumatan
41
Level Bukti Sesuai Fase Terapi GB:
Rumatan (CANMAT & ISBD 2018)

Lini Pertama: Mencegah Semua Mencegah Mencegah


episod Mood Mania Depresi
monoterapi

Litium

Quetiapin

Divalproat

Asenapin

Level Bukti 1 Level Bukti 2 Level Bukti 3


42
Level Bukti Sesuai Fase Terapi GB:
Rumatan (CANMAT & ISBD 2018)

Lini Pertama: Mencegah Semua Mencegah Mencegah


episod Mood Mania Depresi
monoterapi

Aripiprazol Tidak Ada


Data
Paliperidon (> 6 Tidak Ada
mg) Data
Risperidon Tidak Ada
data
Kariprazin Tidak Ada data Tidak Ada Tidak Ada Data
data
Level Bukti 2 Level Bukti 4
43
Level Bukti Sesuai Fase Terapi GB:
Rumatan (CANMAT & ISBD 2018)

Lini Pertama: Mencegah Semua Mencegah Mencegah


episod Mood Mania Depresi
Terapi Kombinasi

Quetiapin +
Li/DVP

Aripiprazol +
Tidak Ada Data
Li/DVP
Risperidon +
Tidak Ada data
Li/DVP
Asenapin + Tidak Ada Data
Li/DVP
Level bukti 1 Level Bukti 2 Level Bukti 4 44
Level Bukti Sesuai Fase Terapi GB:
Rumatan (CANMAT & ISBD 2018)

Lini Kedua: Mencegah Semua Mencegah Mencegah


episod Mood Mania Depresi
Monoterapi
Olanzapin

Karbamazepin

Ziprasidon Tidak Ada


Data
Haloperidol Tidak Ada Data

Level 4 Bukti Negatif 45


Level Bukti Sesuai Fase Terapi GB:
Rumatan (CANMAT 2018)

Lini Kedua: Mencegah Semua Mencegah Mencegah


episod Mood Mania Depresi
Terapi Kombinasi

Olanzapin +
Lit/DVP
Litium + DVP Tidak Ada Data

46
Pertimbangan Monoterapi
atau Kombinasi
Bukan berarti monoterapi dicoba dulu baru pindak ke
kombinasi terapi

 Diperlukan respons cepat  Beratnya mania


(kombinasi lebih cepat)
 Pertimbangan tolerabilitas
dengan kombinasi terapi
 Adanya riwayat respons
parsial terhadap  Keinginan pasien untuk
monoterapi menggunakan kombinasi

Evaluasi efikasi dan tolerabilitas pada akhir minggu 1 dan 247


Level Bukti Sesuai Fase Terapi GB-I:Episod
Depresi Akut dan Rumatan
(CANMAT & ISBD 2018)

Lini Akut Rumatan


Pertama Mencegah Mencegah Mencegah
Semua episod Depresi Mania
Mood

Quetiapin

Litium

Lamotrigin

Lamotrigin
(adj)
48
Level Bukti Sesuai Fase Terapi GB-I:Episod
Depresi Akut dan Rumatan
(CANMAT & ISBD 2018)

Lini Kedua Akut Rumatan

Mencegah Mencegah Mencegah


Semua episod Depresi Mania
Mood

Divalproat
SSRIs/Buropio Tidak Ada Data Tidak Ada
data
n (adj)
ECT

Kariprazin Tidak Ada Data Tida Ada Data Tidak Ada Data

Olanzapin + Tidak Ada data Tidak Ada Data Tidak Ada Data
Fluoksetin
49
Stabilisator Mood Pada GB

50
Apa yang Dimaksud dengan
Stabilisator mood
o Tidak satu pun obat yang disetujui FDA sebagai stabilisator mood

o Dahulu, stabilisator mood adalah obat yang mengobati mania dan


mencegah rekurennya mania  menyetabilkan kutub manik

o Konsep diperluas  obat yang bekerja seperti litium, antikonvulsan,


dan antipkotika atipik untuk GB

o “Mania minded” mengobati dari atas  mengurangi simtom mania atau


menyetabilkan dari atas untuk mencegah relaps atau rekurennya
mania

o “Depression minded” mengobati dari bawah untuk mengurangi


simtom depresi, menyetabilkan dari bawah, mencegah relaps dan
rekurennya depresi
51
Stahl SM, Stahl’s Essential Psychopharmacology, 2013; hal.370-375
Stabilisator Mood Pada Pada GB

• Litium (hanya pada


gangguan mood)

Stabilisator • Sodium Divalproat


Mood
• Karbamazepin

• Lamotrigin

• Antiepilepsi tidak hanya untuk • APG-II


mengatasi kejang tetapi juga untuk
mengatasi gangguan mood
13/05/2019 52
Valproat

﹡ Valproate  golongan
antikonvulsan yang efektif untuk
fase mania akut pada GB

﹡ Beberapa ahli mengatakan


bahwa lebih efektif untuk siklus
cepat dan episod campuran
mania bila dibandingkan dengan
litium
Farmakokinetik

 Absorbsi:

 diabsorpsi secara cepat dan sempurna dalam 1-4 jam, 90%


berikatan dengan albumin

 Metabolisme

 Sebagian besar dimetabolisme di hepar. 25% menggunakan


enzim CYP 450 (2C9 dan 2C19)

 Ekskresi

 < 5% diekskresi melalui urin dalam bentuk tidak berubah


Mekanisme Kerja

 Mengubah sensitivitas
VSSCs (Voltage sensitive
sodium channels)
 Berikatan langsung pada
VSSCs
 Menginhibisi enzim
fosforilasi

 Menghambat influks
sodium  Mengurangi
eksitasi glutamat
Meningkatkan Aktivitas GABA

Meningkatkan aktivitas GABA

 Meningkatkan pengeluaran
GABA
 Menghambat reuptake GABA
 Memperlambat inaktivasi
metabolisme GABA

 GABA = inhibitory
neurotransmitter 
memungkinkan untuk
menjelaskan efek antimania
Aktivitas GABA 

 CA++,
CA++
 Na++,

 GABA
GABA

13/05/2019 57
Mekanisme Kerja

Inhibisi
 Mengatur tranduksi sinyal

 Membantu neuroproteksi

 Meningkatkan plastisitas

Antimania
Farmakokinetik

 Terikat dengan Protein Plasma : 90%

 Plasma t1/2 : 10-15 jam

 Metabolisme : Liver (oxidasi


dan glucoronidasi conj

13/05/2019 59
Dossi
 Dewasa : 200-800 mg

 Anak : 15-30mg/kg/h

 Optimal serum level of divalproex for pediatric to


treat acute mania  80-120 μg/mL

 Open trials of valproate report moderate to


marked improvement in manic youth from age 8
through 18

Kowatch and DelBello 2006


13/05/2019 60
Sediaan

 Divalproex sodium  sodium valproate dan valproate


acid (Depakote) 250 mg

 Extended-release divalproex sodium (Depakote ER)


 250 mg
 500mg

 Valproate sodium injection (Depacon) 100mg/L (5 ml)


Efek Samping
o Alopesia o Hepatitis Fulminan

o Rambut keriting o Neural tube defects

o Amonia darah  o Rashes

o PCO o Trombositopenia
o Anoreksia o Ataksia
o BB  o Tremor
o Sedasi
o Pancreatitis akut
13/05/2019 62
Terima Kasih

13/05/2019 63