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Metabolismo de la Bilirrubina

Es importante conocer el metabolismo de la bilirrubina para entender los


mecanismos por los cuales algunos trastornos generan hiperbilirrubinemia.

La bilirrubina procede principalmente (80%) de la destrucción (hemólisis) de los


hematíes viejos (120 días). Concretamente procede de la degradación de la
hemoglobina y, en particular de su grupo Hemo.

Un porcentaje menor de la formación de bilirrubina se genera por la destrucción de


otras hemoproteínas (citocromos, catalasas) en el hígado y de la eritropoyesis
ineficaz en médula ósea.

Como comentaba, el 80% de la bilirrubina procede de la destrucción de hematíes


viejos o frágiles que se da en el sistema mononuclear fagocítico (antes llamado
sistema reticuloendotelial), principalmente en el bazo, pero también en hígado y
médula ósea.

1-El proceso consiste en la ruptura de la membrana de los hematíes y la fagocitación


de la hemoglobina (Hb) liberada por parte de los macrófagos.

2-La Hb se degrada en globinas y grupo hemo. Las globinas se descomponen en


aminoácidos que entrarán a formar parte del “pool” de aminoácidos que se
reutilizará para formar nuevasproteínas.

3-Sobre el grupo hemo actúa la hemo-oxigenasa y se descompone en


hierro ferroso (Fe++) y una protoporfirina: la biliverdina.

* El Fe++ se transforma en hierro férrico (Fe +++) , se une a la transferrina


transportándose a la médula ósea para contribuir al a formación de nuevos
hematíes.

* La parte proporfirínica de hemo se habrá transformado en biliverdina y se


convertirá en bilirrubina no conjugada (indirecta) por acción de la biliverdin
reductasa.

4-La bilirrubina no conjugada (indirecta) se libera a la sangre desde el


macrófago. Su falta de hidrosolubilidad y toxicidad se soluciona con su unión
reversible a la albúmina. Esta unión impide su paso a través de la barrera
hematoencefálica y renal.

5-En el sinusoíde hepático penetran en el espacio de Dissé y se libera de la


albúmina. A continuación, la bilirrubina se une a un transportador que lo introduce
en el hepatocito por difusión facilitada. Una vez está en el interior se une a unas
proteínas que impiden su reflujo al plasma y la trasportan al reticuloendoplásmico.
6-En el hepatocito la bilirrubina se conjuga con ácido glucurónido por la acción de
la UDP-glucuronil transferasa (UDP-GT) formándose la bilirrubina conjugada(
o directa).

Si la glucuronidación se da una vez se genera el monoglucurónido de


bilirrubina(85%) y si vuelve a producirse una segunda vez se forma
el diglucurónido de bilirrubina (15%). Estas bilirribunas conjugadas son
hidrosolubles.

7-La bilirrubina conjugada (directa) llega la parte apical de hepatocito y se excreta


al canalículo biliar por transporte activo – consume energía– por una bomba
ATP-asa: el sistema canalicular trasportador multiespecífico de aniones orgánicos
(cMOAT) o multidrug resistance-associated protein 2 (MRP2).

8-Desde los canalículos biliares la bilirrubina conjugada pasa a la vesícula


biliarhasta desembocar al duodeno – intestino delgado. En el intestino la bilirrubina
conjugada se deconjuga y reduce por acción de las bacterias intestinales
transformándose en urobilinógeno (o estercobilinógeno) .

a-El 80% del urobilinógeno (estercobilinógeno) se oxida en el colon


transformándose en estercobilina y se elimina por las heces dándoles su color
marrón.

b-El 20% del urobilinógeno se reabsorbe pasivamente en el colon hacia el sistema


portal:

-El 90% de este porcentaje regresa al hígado y vuelve a excretarse por la


bilis: circulación enterohepática.

-El 10% de ese urobilinógeno llega al riñón y se filtra, oxidándose en la orina hasta
producir urobilina (da el color amarillo) por donde se excreta.

Recuerda que el 90% de la bilirrubina en plasma es no conjugada (indirecta). Una


parte de la bilirrubina conjugada en plasma se une a la albúmina formando la Delta-
bilirrubina y no se puede eliminar por la orina.

Anemias Hemoliticas
Las anemias hemolíticas son el producto de un aumento en la tasa de destrucción
de hematíes cerca de 8 veces, la tasa de destrucción de glóbulos rojos se
incrementa considerablemente sin producir anemia, esto se ha denominado estado
hemolítico compensado.

El tiempo de vida media de cada glóbulo rojo es de 120 días en la circulación,


perdiendo su capacidad enzimática y haciéndose cada vez más denso y menos
deformable. En las anemias hemolíticas el tiempo de supervivencia del hematíe, va
de un ligero acortamiento hasta unas horas. Las anemias hemolíticas se producen
por una anomalía a nivel de la membrana del eritrocito, por trastornos enzimáticos
o por trastornos congénitos en la formación de la hemoglobina
(Hemoglobinopatías). Estos tres factores antes mencionados permiten clasificar a
las anemias hemolíticas en: congénitas de tipo corpuscular y otro grupo que son las
adquiridas o extracorpusculares.

En la anemia hemolítica la morfología del eritrocito puede ser normal. El número de


reticulocitos está elevado, pudiéndose ver eritrocitos nucleados en sangre
periférica. Las cifras de bilirrubina indirecta están elevadas así como la
dehidrogenasa láctica (LDH); hay aumento de urobilinógeno urinario, estando la
superviviencia del glóbulo rojo disminuida.
La hemólisis puede ser intravascular. La hemólisis intravascular es poco frecuente
y se observa en:
Reacciones transfusionales agudas, disfunción de las válvulas cardíacas artificiales,
hemoglobinuria paroxística nocturna, enfermedad de aglutininas frías, golpe de
calor e infecciones por Clostridium.
Una vez que la hemoglobina sale del hematie, va al plasma, donde se liga a la
haptoglobina, hemopexina o albúmina; estos complejos formados desaparecen del
plasma y se fijan en el hígado disminuyendo los niveles plasmáticos de estas
proteínas. Si la capacidad de fijación de estas proteínas se excede se produce
hemoglobinuria, ésta por sí misma no es tóxica para el riñón, pero cantidades
considerables pueden provocar insuficiencia renal aguda. La hemoglobinuria
crónica da origen a déficit de hierro, ya que las células tubulares quedan saturadas
de hemosiderina. En la hemólisis intravascular, la haptoglobina sérica está muy
baja, por el contrario la LDH se encuentra elevada (la LDH) es una enzima que se
encuentra en cantidades considerables en el glóbulo rojo).
La hemólisis extravascular es más frecuente, y presenta la movilización precoz de
hematíes secuestrados por los fagocitos del bazo y el hígado. En este tipo de
hemólisis sólo una pequeña cantidad de hemoglobina alcanza al plasma,
reciclándose el hemo del hierro para la formación posterior de hematíes. La LDH se
encuentra elevada pero menos que en la hemólisis extravascular. Los niveles de
bilirrubina indirecta expresan la actividad de la hemólisis y la capacidad del hígado
para procesar el exceso de bilirrubina que debe captar, transportar, conjugar y
excretar en forma de bilirrubina conjugada.
Las manifestaciones clínicas son variables. En las formas agudas de hemólisis
pueden observarse; insuficiencia renal, choque y coagulación intravascular
diseminada: esto último se observa en la reacción hemolítica por incompatibilidad
de grupos sanguíneos.
En las formas crónicas la hemólisis puede o no ser severa.
La mayoría de los pacientes están anémicos (palidez cutáneo mucosa). Existe
esplenomegalia y hepatomegalia. En la drepanocitosis del adulto no hay
esplenomegalia, debido a los múltiples infartos sinusoidales, el paciente se
autoespleniza. Los soplos cardíacos, la ulceración en miembros inferiores y las
artralgias constituyen hallazgos clínicos independientes de su etiología. La médula
ósea en pacientes con anemia hemolítica muestran hiperplasia eritroide y cambios
megaloblásticos.
Los dolores que acompañan a las crisis hemolíticas, especialmente en la
drepanocitosis, se pueden deber a lesiones de isquemia e infartos viscerales, o a
fenómenos de periostitis (dolores óseos). La elevación de bilirrubina explica la
ictericia de estos pacientes y va acompañada de la excreción de urobilinógeno fecal.
La ictericia obstructiva puede desarrollarse en pacientes con hemoglobinopatía
(Drepanocitosis y talasemia), debido a la litasis biliar común en estos pacientes.
Otras complicaciones son: la necrosis aséptica de la cabeza del fémur y las fracturas
espontáneas.
Entonces:
La hemólisis intravascular seria aquella que ocurre cuando los eritrocitos son
destruidos dentro del torrente circulatorio.
Esto pasa en pacientes con prótesis valvulares y vasculares, microangiopatias,
HPN, Coag intravascular diseminada.
Y la hemólisis extravascular ocurre los eritrocitos son destruidos en el bazo por
acción principalmente de los macrófagos, por el sistema reticuloendotelial.
Ese aumento de actividad tiene como consecuencia un aumento del tamaño del
bazo, es decir, una esplenomegalia.
Las hemólisis extravasculares son las más frecuentes.
La clínica de las anemias hemolíticas suele caracterizarse por una tríada:
1. Anemia (con los síntomas típicos ya explicados en otros vídeos)
2. Ictericia (por aumento de la bilirrubina)
3. Esplenomegalia (frecuente)
Normalmente, se manifiestan de forma crónica y silente.
En algunas ocasiones se puede manifestar en forma de crisis hemolítica aguda:
fiebre, dolor abdominal, lumbalgia, dolores óseos, ictericia, coluria o hematuria que
puede llegar insuficiencia renal aguda y shock.
Las anemias hemolíticas congénitas crónicas producen alteraciones óseas como
turricefalia, huesos en cepillo..., También úlceras trombóticas, hepatomegalia,
esplenomegalia y otras
Según las causas de la hemólisis pueden ser intracorpusculares (o corpusculares)
o Extracorpusculares:
Las hemólisis intracorpusculares:
La causa es un defecto dentro del mismo eritrocito que condiciona su destrucción
prematura. En general son hemólisis hereditarias o congénitas.
Una excepción es la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) que es muy poco
frecuente y consiste en una hemólisis corpuscular, pero adquirida.
Las hemólisis extracorpusculares:
La causa es un defecto externo al eritrocito, es decir, es una acción del medio que
le rodea sobre este y que causa su destrucción prematura. Son hemólisis
adquiridas.
I-En las hemólisis corpusculares hereditarias el problema común es la rigidez
de los hematíes que ocasiona su atrapamiento en el bazo y su destrucción, en
este caso extravascular.

Como ya he comentado antes, los macrófagos del bazo son los que fagocitan los
hematíes y los destruyen.

Esta rigidez eritrocitaria puede ser debida a defecto en tres niveles:

-A nivel de membrana eritrocitaria.

-A nivel de la hemoglobina.

-A nivel de enzimas eritrocitarios.

1-Membranopatías:

Hay diferentes tipos, pero la esferocitosis hereditaria es la anemia hemolítica


congénita más frecuente.

Como se puede deducir del nombre, los hematíes tienen forma esférica y eso les
da la rigidez que condiciona su destrucción precoz.

La causa de esta apariencia es un fallo genético que desencadena un defecto en


una proteína de la membrana del glóbulo rojo.

Otras membranopatías eritrocitarias son la eliptocitosis hereditaria, estomatocitosis


hereditaria, acantocitosis hereditaria y otras
1. Esferocitosis Hereditaria
Denominada también Ictericia Hemolítica consütucional de Mikonski-Chauffard. Es
una enfemedad hereditaria, con trasmisión autosómica dominante..
La tríada sintomática está caracterizada por: anemia, esplenomegalia e ictericia
acolúrica (Urobilina en la orina).
El trastorno fundamental reside en la espectrina de la membrana del eritrocito,
debido a la presencia de microfilamentos protéicos anómalos.
Complicaciones
Ulceras en miembros inferiores Litiasis vesicular Crisis hemolíticas
El hipogenitalismo, micrognatismo y/o prognatismo, turricefalia y la separación de
los ángulos oculares internos (hipertelorismo) son signos frecuentes.
Los glóbulos rojos son esféricos y el recuento dereticulocitoses entre 60/600%.
2. Ovalocitosis
Anemia ovalocítica también denominada eliptosis.
Es una anomalía heredofamiliar de los eritrocitos, que se transmite en forma
autosómica dominante.
La anemia es de poca intensidad. Los glóbulos rojos son de forma eliptica. Cuando
la anomalía alcanza un 90% de hematíes, se produce la anemia hemolica.
3. Acantocitosis
Error metabólico llamado: abetalipoproteinemia o síndrome de Basen Komzweig. La
enfermedad cursa con retinopatia, ataxia y esteatorrea
Los hematíes tienen como característica el de ser de forma espiculados
(Acantocitos).
4. Estomatocitosis
Esta anemia es muy parecida a la esferocitosis, pero los glóbulos rojos tienen una
ranura central (Estoma), de allí su nombre. La concentración de Na es mayor en el
eritrocito, siendo el K de menor concentración.

2- Enzimopatías:
ANEMIAS HEMOLITICAS ENZIMOPATICAS
1. Déficit de la vía de Embdem-Meyerhoff
2. Déficit que afecta el sistema de oxirreducción del glutation
3. Déficit del metabolismo nucleotídico.
1.Déficit de glucosa-6-fostato deshidrogenasa:

Es la más frecuente. Afecta a la vía pentosa fosfato que protege al hematíe de la


acción de sustancias oxidantes.

Al consumir habas tiernas se producen unos metabolitos oxidantes que precipitan


una hemólisis: es la crisis de fabismo.

Al administrar fármacos oxidantes (nitrofurantoína, sulfametoxazol,...) también se


desencadena la hemólisis.

Se encuentran cuerpos de Heinz que son cadenas de globina precipitadas en la


cara interna del hematíe y que alteran la espectrina de la membrana de este.

Esto condiciona una mayor rigidez y su destrucción precoz en el torrente


circulatorio: hemólisis intravascular.
Esta enfermedad a diferencia de la anterior predomina en los individuos de color.
Se han descrito cinco formas:
Hemólisis aguda, predominante en negros, y que aparece después de la ingestión
de primaquina. La forma hemolítica aguda, que aparece en individuos blancos es
más grave que la anterior, ya que cursa con: anemia, fiebre, hemoglobinuria e
insufiencia renal aguda.
La ictericia hemolítica del recién nacido por incompatibilidad de Rh o ABO.
Finalmente las formas latentes.
Algunas anemias hemolíticas enzimopáticas, son debidas frecuentemente a déficit
de G- 6 PD, siendo desencadenadas por múltiples medicamentos: analgésicos,
sulfas, antipalúdicos y antimicrobianos. Se han observado también en la acidosis
diabética, y en procesos infeccioso como: hepatitis, fiebre tifoidea, mononucleosis,
neumonía y leptopirosis. Otras enzimopatías eritrocitarias son el
Déficit de piruvato cinasa (que actúa en el paso de fosfonenolpiruvato a piruvato
en la glucólisis)
Constituye una causa muy frecuente de anemia hemolítica no esferocítica. en el
niño la enfermedad se caracteriza por: abombamiento frontal, hipertelorismo
frontal, esple- nomegalia y reticulositosis entre un 15% a 30%.
o el Déficit de pirimidina-5-nucleotidasa.

Un caso especial de hemólisis corpuscular es la hemoglobinuria paroxística


nocturna (HPN) que es adquirida en lugar de hereditaria.
3- Hemoglobinopatías:

En este caso hay defectos en las moléculas de hemoglobina.

Puede ser la sustitución de un aminoácido en una de las cadenas de globina o


puede haber un fallo en la síntesis de una de las globinas.

Un ejemplo típico del primer caso es la drepanocitosis o anemia falciforme.

En esta los glóbulos rojos tienen hemoglobina S en lugar de la normal.

La Hb S se genera porque el ácido glutámico se sustituye por valina en una de las


cadenas de globina. En la microcirculación hay menos presión parcial de oxígeno,
se distorsionan los hematíes tomando una forma de hoz y son más rígidos.
Eso condiciona que se adhieran al endotelio de la microcirculación, sean
destruidos precozmente y formen conglomerados que atascan esa circulación
sanguínea con los consecuentes microinfartos en cerebro, bazo o hueso.

Un ejemplo de fallo en la síntesis de globinas es la beta-talasemia.


En este caso había un problema en la diferenciación de los precursores de los
eritrocitos; pero también se da una hemólisis debida a la mayor rigidez de los
hematíes secundaria al exceso de cadenas alfa.

Anemia drepanocítica o falciforme


Es una enfermedad importante y frecuente, producida por una mutación, que da
como resultado una hemoglobina funcionalmente anormal. Es la anemia de células
falciformes, en la que un solo cambio en el DNA, ocasiona un sustitución de la valina
por ácido glutámico en la sexta posición de la cadena beta. Cuando la sustitución
es por Usina, resulta la variante C. Existen otras variantes como son: S/C, S/D y
S/E. También existe la combinación de drcpanocitosis con talasemia asociando
hemoglobinas tipo S-F-A. La hemoglobina S que se produce en la drcpanocitosis
bajo condiciones sin oxígeno es polimerizada dentro de los eritrocitos, ocasionando
una alteración en la forma y cambios de la membrana, con deshidratación y
deformabilidad disminuida. Como resultado de la deformidad de los hematíes
falciformes se producen oclusiones microyasculares, con microinfartos progresivos
de los órganos vitales, dolores óseos, autoinfarto esplénico e insuficiencia renal.
Los heterozigotos (rasgo Hb S, Hb SA), tienen protección contra el paludismo
falcipa- rum.
Las manifestaciones clínicas de esta anemia comienzan durante la infancia cuando
los niveles de hemoglobina F comienzan a descender.
Síntomas y Signos
Crisis dolorosas abdominales. Artralgias y edema en las extremidades,
esplenomegalia (lactante). Infartos óseos e infartos pulmonares. Accidentes cerebro
vasculares. Cualquier órgano de la economía puede afectarse. Los hematíes
falciformes de localización intrahepática ocasionan edema hepático marcada con
trastornos en su funcionalismo, especialmente con hiperbilirrubinemia.
Estos hematíes provocan a nivel del riflón, necrosis papilar en ambos riñones,
hematuria con pérdida de la capacidad de concentración renal (niños). Las úlceras
necróticas de la piel, especialmente en miembros inferiores, tienen la misma
etiología. En el fondo de ojo existe neovascularización con desprendimiento de
retina. Al nivel óseo se produce necrosis aséptica y predisposición a la osteomielitis.
Existe retardo pondo estatural en niño, éstos son de hábito asténico y con los
miembros alargados.
La hemólisis crónica ocasiona coledocolitiasis con la formación de cálculos de
bilirrubina.
Es frecuente la colecistitis aguda en pacientes con drepanocitosis.
Existe una marcada tendencia al déficit de ácido fólico con alteración parcial de la
inmunidad, debido a la pérdida de tejido esplénico y con menor producción de IgM.
Existe en estos pacientes una tendencia aumentada a las infecciones.
La cardiopaü'a es frecuente. Existe retardo en el desarrollo de los caracteres
sexuales secundarios.
Laboratorio: Hemoglobina entre 6 a 8 g/dl.
Hematocrito entre 18 y 24%.
VCM normal.
Plaquetas normales o aumentadas.
Leucocitos normales o aumentados.
Reticulocitos elevados + del 20%.
Hematíes nucleados en sangre periférica.
Células en forma de hoja (frotis).
Electroforesis de hemoglobina: revela un 90 a 95% de HbS (diagnóstico definitivo).
Bilirrubina sérica (fracción no conjugada) está aumentada.
Heptoglobina baja.
LDH sérica elevada.
Talasemia
La talasemia es otra forma de hemoglobinopaü'a, y se produce por mutaciones que
afectan la síntesis de globina, con una eritropoyesis ineficaz y pérdida intramedular
de hematíes en desarrollo. Los eritrocitos son hipocrómicos, con una vida media
circulante disminuida. Debido a la complejidad en la síntesis de hemoglobina, los
estados talasémicos pueden variarclínicamente desde el portador silencioso
(heterocigotos para la alfa talasemia), hasta la talasemia mayor severa
(homocigotos para la beta talasemia), y muerte intraútero por hidrops fctalis
(homocigotos para la alfa T)- La incidencia de beta talasemia es mayor en personas
de origen mediterráneo y africano, en cambio la alfa talasemia se observa con más
frecuencia en personas del extremo oriente.
Entre las formas de beta talasemia tenemos: el rasgo talasémico (heterocigotos
para la beta talasemia), la talasemia intermedia y la talasemia mayor (Anemia de
Cooley).
Talasemia minor
(Forma heterocigota), también denominada rasgo talasémico. Rasgo talasémico
Las manifestaciones clínicas constan de :
Anemia moderada y de tipo microcítica
El VCM es de aproximadamente 60 mieras
Anisocitosis
Hierro sérico y transferrina normales
La electroforesis de hemoglobina revela: Elevación de la Hb A2, 3 a 5%
y una HB de 2 a 3%
El rasgo talasémico no se asocia con mortalidad.
Talasemia major
Es una hemoglobinopaü'a mortal, caracterizada por trastornos del crecimiento y
desarrollo pondo estatural, disfunción de casi todos los órganos de la economía y
sobrecarga de hierro. Debido a que los genes beta son anormales, no existe
prácticamente síntesis de cadena beta, el exceso de cadenas alfa en los eritrocitos
origina una precipitación intracelular que afecta a la eritropoyesis como a la vida
media de los eritrocitos.
El grado de eitropoyesis ineficaz ocasiona una expansión del espacio medular a
nivel de los huesos largos, cráneo, huesos faciales, y el desarrollo de una
hematopoyesis extramedular en visceras como: hígado, bazo y vértebras.
La fragilidad del hueso cortical ocasiona las múltiples fracturas que se observan en
estos pacientes. La turricefalia, ictericia, la hepatoesplenomegalia, las crisis
hemolíticas, así como las ulceraciones en miembros inferiores y la litiasis biliar son
ftecuentes.
Frotis periférico: Microcitosis y anisocitosis.
Hematíes nucleados e hipocrómicos.
Hemoglobina en 6g/dl.
Ausencia de hemoglobina A.
Hemoglobina F aumentada.
Discreta presencia de hemoglobina A2.
Las transfusiones a repetición en estos pacientes ha ocasionado la aparición de:
Hipofunción suprarrenal, cardiomiopatía, diabetes mellitus, insuficiencia
paratiroidea y tiroidea. Existe im aumento importante para la susceptibilidad a los
procesos, debido en parte a la presencia de cierto grado de hipoesplcnismo
fimcional.
Talasemia Intermedia
Es una variable genética y representa una doble heterozigotia para dos mutaciones
talasémicas diferentes. En estos pacientes el crecimiento puede ser normal, viven
hasta la adultez, siendo sus cifras de Hb entre 8 y 10 g/dl. Sin embargo, algunos
pacientes pueden padecer por la sobrecarga de hierro producida por las múltiples
transfusiones, de hemocromatosis. Existe tendencia a las infecciones y fhigilidad
ósea.
Los síndromes de la alfa talasemia comprenden:
a. Enfermedad de la hemoglobina H.
b. Rasgo alfathal 2
c. Hidrops fetalis.
Las dos primeras cursan con una anemia hemolítica moderada, la hemoglobina H,
se caracteriza por la presencia dentro de los hematíes de la precipitación de la
hemoglobina B4.
El hidrops fetalis es debido a la ausencia de producción de la cadena alfa, esta
enfermedad conlleva a la muerte intraútero o al mortinato.
La hemoglobinuria paroxística nocturna
Es un trastorno raro caracterizado por hemólisis intravascular con hemoglobinuria.
La leucopenia, la trombocitopenia, las trombosis arteriales y venosas, y las crisis
episódicas son frecuentes.
La HPN es un trastorno clonal causado por una mutación adquirida en el
gen PIGA de las células madre hematopoyéticas. Se encuentra en el cromosoma X
y codifica una proteina involucrada en la síntesis del glicosilfosfatidilinositol GPI, el
cual le sirve como anclaje a muchas proteínas de la membrana celular. En este
síndrome, la población de hematíes es sensible al complemento y cuando éste se
activa, se produce lisis de los hematíes más frágiles.
Clínicamente se traduce por; Hemoglobinuria posterior a infecciones, ejercicio
físico, sueño o después de transfusiones. La hemoglobinuria puede estar
acompañada de leucopenia y anemia, lo que ha hecho pensar en la posibilidad de
incluir al síndrome dentro de los síndromes mieloproliferativos. El dolor lumbar y las
orinas oscuras son los síntomas capitales. La enfermedad puede manifestarse
inicialmente en forma de trombosis a nivel de: Suprahepáticas, mesentéricas y
cerebrales. No se ha dilucidado aún la correlación entre la enfermedad y la pobreza
de colinesterasa de los hematíes en este síndrome. Se presenta: Pancitopenia,
carencia de hierro, trombosis venosas e infecciones a repetición, por una posible
asociación con un defecto inmune.
Al principio, el paciente refiere astenia, coloración amarillenta de la piel y otros
síntomas de hemólisis crónica sin hemoglobinuria obvia. Las crisis leves pueden
pasar inadvertidas, pero las más serias pueden provocar dolor subesternal, lumbar
o abdominal, somnolencia, malestar general, fiebre y cefaleas, que pueden ser
intensas y persistir varios días. El dolor abdominal puede ser tipo cólico y
prolongarse de 1 a 2 días
Con el tiempo la enfermedad puede evolucionar hacia una anemia aplástica o hacia
una leucosis aguda. En muchos casos el curso es relativamente benigno.
ANEMIAS HEMOLITICAS ADQUIRIDAS EXTRACORPUSCULARES
Pueden ser debidas a:
1. Inmunológicas (anticuerpos).
2. De origen tóxico, bacteriano o por agentes físicos.
3. Microangiopáticas
4. Hiperesplenismo
5. Medicamentos
1. Inmunológicas pueden ser:
a. Por anticuerpos (Isoanticuerpos).
b. Por crioglutininas (autoanticuerpos).
c. Por anticuerpos calientes (autoanticuerpos).
d. Anemia hemolítica con hemoglobinuria paroxística a "frigore”.
Brevemente comentar que las hemólisis extracorpusculares de tipo inmune se
caracterizan porque anticuerpos se depositan en la membrana del eritrocito y se
produce una hemólisis intravascular (por IgM) o extravascular (IgG)
a. Por anticuerpos; Reacciones hemolíticas traiifusionales. Enfermedad
hemolítica del recién nacido.
Las reacciones hemolíticas ü transfusionales son raras. Se presentan después de
la administración de sangre, concentrado globular y/o plaquetario; van
acompañadas de cefalea de comienzo, dolor lumbar, hipertermia, hemoglobinuria y
en algunos casos de insuficiencia renal. La enfermedad hemolítica del recién
nacido, está vinculada a la incompatibilidad entre el grupo sanguíneo anü'geno Rh
del feto, que sensibiliza a la madre, y a las hemaglu- tininas que ésta forma contra
dicho grupo. Existen tres formas; la primera denominada hidrops fetal (Anasarca).
La segunda; Ictericia maligna nuclear, con impregnación de los núcleos de la base
y finalmente, una forma menos severa, llamada la anemia eritoblástica del recién
nacido, sin repercusión hemodinámica ni neurológica grave.
b. Por crioaglutininas
Esta anemia hemolítica se debe a la presencia en la sangre (Plasma), de un exceso
de aglutininas, que sólo ejercen su efecto antieritrocitario a temperaturas menores
de 28% C. El titulo de estas aglutininas asciende a medida que se va enfriando la
sangre. Este tipo de hemólisis extracorpuscular se observa en las infecciones por
Mycoplasma, mononucleosis y linfomas. Se presenta en una forma severa y otra de
menor intensidad.
c. Anemias hemolíticas por anticuerpos calientes
Es la más frecuente de las anemias hemolíticas autoinmune. caracterizada por la
presencia de autoanticuerpos que se activan a temperaturas entre 37 y 40˚C
(autoanticuerpos calientes) que atacan a los glóbulos rojos. Se observa en la
leucemia crónica, linfoma, colagenosis, infecciones crónicas, rectocolitis ulcerosa y
enfermedad de Crohn. La hepatoesplenomegalia es constante. La prueba de
Coombs es positiva y existe reticulocitosis.
d. La anemia hemolítica con hemoglobinuria paroxística a "frigore", se observa en
ambos sexos: en luéticos, mononucleosis, sarampión y varicela. Se debe a la
presencia de una criohemolisina bifásica que se fija a los hematíes a baja
temperatura, pero luego los hemoliza por emcima de 37°C. De aparición brusca. Se
acompaña de: cefalea, dolor lumbar y hemoglobinuria.
Las no inmunológicas pueden ser:
1-Microangiopáticas:
Cuando el circuito cardiovascular, tiene alteraciones importantes de sus paredes, o
es inadecuado para el deslizamiento normal de los hematíes, éstos pueden
modificar su forma, seguidos de alteración en su membrana y cambios en su
fragilidad. Esta eventualidad se ha observado en: Enfermedades autoinmunes,
uremia, eclampsia, púrpuras angiopáticas, injertos vasculares de teflón,
valvulopatías de tipo reumático y ocasionalmente en la cirrosis hepática; En este
tipo de anemia los criocitos adquieren la forma de casco de soldado, en forma de
rueda dentada (Burr-cells) o fragmentos. El tiempo de media vida de los eritrocitos
está disminuido.
Se produce por traumatismos del eritrocito produciéndose una hemólisis
intravascular y la aparición de hematíes rotos en la circulación: los esquistozitos.
Se puede deber a ejercicio intenso, prótesis valvulares o depósitos de fibrina en la
circulación como ocurre en la coagulación intravascular diseminada.
2-Hiperesplenismo: hay una actividad aumentada del sistema mononuclear
fagocítico que causa la hemólisis. Esta situación también está asociada a anemias
por enfermedad crónica. Hay solapamientos entre las diferentes causas de anemia.
3- Toxico, bacteriano y agentes fisicos
Toxico: Por el uso de fenilhidralazina y otras anilinas, se produce un cuadro de
hemolisis intravascular. con aparición de hematíes con los denominados cuerpos
de Heinz. Se produce además metahemoglobinemia debido a que el tóxico
compromete la función vehiculizadora del oxígeno.
En la intoxicación por plomo (Saturnismo), éste ocasiona lesión directa sobre los
hematíes, con alteración de la eritropoyesis, debido al escaso aprovechamiento del
hierro. En sangre se observa la presencia de los corpúsculos de Jolly y anillos de
Cabot. Existe hipersideremia, con aumento de los niveles de plomo en suero y orina.
Los agentes infecciosos más frecuentes son; El Clostridium Welchii y el perfringes.
Este tipo de hemóüsis causada por estos agentes se observa después del aborto
séptico. Otras causas son la bartonelosis y el paludismo.
El veneno de serpiente, la congelación y las quemaduras, pueden producir este tipo
de anemia hemolítica.
4- Por medicamentos
1. Mecanismos Hapteno (Anticuerpos dirigidos contra el medicamento)
a. Con fijación del complemento:
Hipoglicemiantes
Antipalúdicos
Compuestos sulfúricos
Fenacetina
Tuberculostáticos
Insecticidas
b. Sin fijación del complemento:
Penicilina
Cefalotina
Carbromal
2. Mecanismo Autoinmune (Anticuerpo dirigido contra los hematíes)
Alfa Metil Dopa
Acido Mefenámico
Dopa
En el primer caso, el complejo formado por el medicamento y el anticuerpo se fija
sobre el hematíe y lo destruye. (Ver Esquema).
En el segundo caso, la presencia del farmaco induce a la aparición de anticuerpos
contra la membrana del hematíe.
Grupo sanguíneo y Factor RH y Eritroblastosis Fetal
Por primera vez al realizar una transfusión de sangre se aprecio que los eritrositos
hacían lisis y la persona receptora moria. Se descubrió que la sangre de diferentes
personas tiene antígenos y propiedades inmunitarias diferentes .
El eritrocito tiene antigenos en su membrana y en su plasma tiene anticuerpos.
Dos antígenos son responsables de las reacciones transfusionales sanguíneas:
El sistema O-A-B de antígenos y el sistema RH
En el sistema OAB existen dos antígenos en la membrana de los eritrocitos Tipo A
y Tipo B. Son llamados aglutinógenos.
Y los anticuerpos que reaccionan con los antígenos son llamados aglutininas.
Existen 4 tipos de sangre dependiendo de los antígenos.
Cuando tiene aglutinógeno A, es tipo A.
Cuando tiene aglutinógeno tipo B, es tipo B.
Cuando no tiene aglutinógeno, es tipo O
Cuando tiene aglutinógeno A y B, es tipo AB
Donador universal El genotipo OO no produce aglutinógeno, y tiene aglutininas tipo
A y tipo B. El OA produce aglutinógenos tipo A y tiene aglutininas tipo B. El OB
produce aglutinógenos B y tiene anticuerpos tipo A. El genotipo AB produce
aglutinógenos A y B y no produce aglutininas. Receptor universal.
Prevalencia
Aglutininas: anticuerpos en plasma
Se determinan de las siguientes maneras:
Cuando el aglutinógeno será tipo A, el plasma produce anticuerpos anti B y
viceversa.
Cuando no tiene aglutinógeno el plasma produce aglutininas tipo A y B.
Cuando tiene antígenos tipo A y B, no produce aglutininas.
Reacciones transfusionales
Si un eritrocito aglutinógeno tipo A se expone a una aglutinina tipo A y B tipo B.
Las aglutininas son anticuerpos. Los IgG igM se unen con la membrana del eritrocito
ocasionando aglutinación y ataque de leucocitos fagocitarios.
Esto hace que se rompa la membrana de los eritrocitos y se libere la hemoglobina:
Hemolisis de eritrocitos. Los eritrocitos aglutinados pueden taponar vasos
sanguíneos.
Factor RH
El factor Rh es una proteína integral de la membrana de los Glóbulo rojos o Eritrocitos y por
medio de su determinacion se detecta el tipo de sangre, ya sea RH + o -,
independientemente de los tipos de Grupo conocidos como 0, A, B y AB

Aparece de manera tardia. 6 tipos frecuentes de antígenos Rh: C, D, E. c, d, e.


D: mas antigénico. Si tiene antígeno D: Rh positivo. Si no tiene antígeno D, Rh
negativo.
Cuando la sangre en Rh negativo y reacciona con un Rh positivo se producen
aglutininas anti RH, con concentración máxima de 2 a 4 meses después.
Eritroblastosis fetal o enfermedad hemolitica RN
El padre RH+, madre RH- Y niño RH+.
La madre produce aglutininas anti RH, estos pasan a la membrana placentaria y
generan aglutinación en la sangre del feto y los macrófagos generan la hemolisis de
eritrocitos del feto. Y liberan hemoglobina, los macrófagos convierten esa
hemoglobina en bilirrubina, y esta elevada conlleva a la ictericia, puede llegar a tener
problemas mentales por bilirrubina elevada: kernícterus. Y obviamente tendrá
anemia por destrucción de eritrocitos.
Síntomas
La EHRN destruye rápidamente las células sanguíneas del bebé recién nacido, lo
cual puede causar síntomas como:
Edema (hinchazón bajo la superficie de la piel)
Ictericia del recién nacido que sucede antes y es más grave de lo normal
Los signos de EHRN incluyen:
Anemia o hemograma bajo
Hepatomegalia o esplenomegalia
Hidropesía (líquido a lo largo de los tejidos corporales, incluso en los espacios que
albergan los pulmones, el corazón y los órganos abdominales), lo cual puede llevar
a insuficiencia cardíaca y/o respiratoria por exceso de líquido
Los exámenes que se hacen dependen del tipo de incompatibilidad en el grupo
sanguíneo y de la gravedad de los síntomas, pero pueden ser:
Hemograma completo y conteo de glóbulos rojos inmaduros (reticulocitos)
Nivel de bilirrubina
Determinación del grupo sanguíneo
Kernicterus
Lesión encefálica causada por el depósito de bilirrubina no conjugada en los
ganglios basales y los núcleos del tronco encefálico. Normalmente, la
bilirrubina unida a albúmina sérica permanece en el espacio intravascular. Sin
embargo, la bilirrubina puede atravesar la barrera hematoencefálica y causar
kernícterus cuando la concentración de bilirrubina sérica es muy alta
(hiperbilirrubinemia), la concentración de albúmina sérica es muy baja (p. ej., en
recién nacidos pretérmino) o la bilirrubina es desplazada de la albúmina por
sustancias competitivas (p. ej., sulfisoxazol, ceftriaxona y aspirina; ácidos grasos
libres e iones hidrógeno en recién nacidos en ayunas, sépticos o acidóticos).
En recién nacidos pretérmino, el kernícterus puede no causar signos o síntomas
clínicos reconocibles. Los síntomas tempranos de la encefalopatía ictérica en recién
nacidos de término son letargo, escasa alimentación y vómitos. Luego se pueden
ver opistótonos, crisis oculógiras, convulsiones y llegar hasta la muerte. El
kernícterus puede provocar discapacidad intelectual, parálisis cerebral
coreoatetósica, hipoacusia neurosensorial y parálisis de la mirada hacia arriba en
etapas ulteriores de la infancia. Se desconoce si grados menores de kernícterus
pueden causar deterioro neurológico menos grave (p. ej., problemas perceptivo-
motores, trastornos de aprendizaje)
Los síntomas dependen de la fase del kernicterus.
Fase temprana:
Ictericia extrema
Ausencia del reflejo de sobresalto
Alimentación o succión mamaria deficiente
Somnolencia extrema (letargo)
Fase media:
Llanto chillón
Espalda arqueada con cuello muy extendido hacia atrás
Fontanela (punto blando) que protruye
Convulsiones
Fase tardía (el síndrome neurológico lleno):
Pérdida de la audición de alta frecuencia
Retardo mental
Rigidez muscular
Dificultades del lenguaje
Convulsiones
Trastorno de movimiento
LABORATORIO
Las anemias hemolíticas suelen ser normocíticas y regenerativas, es decir, con
aumento de reticulocitos. Además, con aumento de la bilirrubina indirecta y la LDH,
así como disminución de la haptoglobina.
El aumento de la bilirrubina no conjugada y el aumento de urobilinógeno en orina
se producen por la degradación del exceso de hemoglobina liberada por el SMF en
casos de hemólisis extravascular.
El aumento de la LDH (lacticodeshidrogenasa) que proviene de los hematíes
destruidos.
Aumento del índice reticulocitario >o = 3 por aumento de la actividad eritropoyética
compensadora en médula ósea. Ya hemos dicho que es regenerativa.
Hay una disminución o ausencia de haptoglobina sérica en casos de hemólisis
intravascular. La haptogloblina es una proteína que se une a la hemoglobina libre y
este complejo es eliminado por el sistema mononuclear fagocítico. Esta depuración
causa la disminución de haptoglobina.
En la hemolisis intravascular grave habrá hemoglobina libre (es decir,
hemoglobinemia) que se eliminará por la orina (hemoglobinuria) y parte se
reabsorberá a nivel tubular, pero se depositará hierro en las células tubulares en
forma de hemosiderina.
Al descamarse estas células tubulares se detectará en orina una hemosiderinuria.
Si la hemólisis es masiva, pude llegar a provocar una necrosis tubular aguda con la
consiguiente insuficiencia renal aguda.
En cuanto al VCM, suele ser normal, es decir, que son anemias normocíticas, pero
hay solapamientos.
Por ejemplo, en el rasgo talasémico hay una microcitosis que nos puede confundir
con una anemia ferropénica, pero se distinguen en la CHCM: que es normal en el
rasgo talasémico y disminuido en la ferropenia.
Otra situación es que tanto las anemias hemolíticas como las ferropénicas pueden
presentarse con macrocitosis, es decir, con aumento del VCM; pero se distinguen
por ser regenerativas: es la crisis reticulocitaria.
Otros datos de laboratorio son las anomalías morfológicas típicas en el frotis:
esferocitos, esquistocitos, cuerpos de howell-jolly, punteado basófilo... dependiendo
de la causa de la anemia.
También tenemos que recordar el test coombs directo positivo (anemia hemolítica
autoinmune) o la presencia de hemoglobinas anómalas como la Hb S en la
drepanocitosis o la HbA2 en las beta talasemias. Y los diferentes hallazgos
específicos según la causa de la anemia hemolítica.

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