Anda di halaman 1dari 15

JOURNAL READING

Latihan Kemampuan Pendengaran Merubah Konektivitas Lobus Temporal

pada Penderita 'Afasia Wernicke': Sebuah Percobaan Acak

Diajukan untuk memenuhi tugas dan melengkapi salah satu syarat dalam menempuh Program Studi

Profesi Dokter Bagian Ilmu Penyakit Saraf

Di RSUD Sunan Kalijaga Demak

Oleh:

Dhian Septiani Pratiwi

(30101407164)

Pembimbing:
dr. Sri Suwarni, Sp. S

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT SARAF

RSUD SUNAN KALIJAGA DEMAK

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM SULTAN AGUNG

2019
Latihan Kemampuan Pendengaran Merubah Konektivitas Lobus Temporal pada
Penderita 'Afasia Wernicke': Sebuah Percobaan Acak

ABSTRAK
Pendahuluan Afasia adalah salah satu cacat lanjutan yang terjadi setelah stroke, afasia dialami
25% -40% penderita stroke. Namun, bukti yang baik mengenai efektivitas atau mekanisme untuk
terapi wicara masih sedikit.
Desain PercobaanPada percobaan ini dilakukan duan intervensi secara bersamaan pada 20 pasien
dengan afasia kronis dengan gangguan pemahaman bicara yang terjadi setelah stroke pada
hemisfer kiri: (1) Pelatihan fonologis menggunakan perangkat lunak 'Earobics' dan (2) intervensi
farmakologis menggunakan donepezil, sebuah obat golongan asetilkolinesterase. Donepezil diuji
dalam desain penelitian double-blind terkontrol disertai placebo, dengan randomisasi dengan
minimisasi bias.
Metode Hasil utama adalah skor pemahaman bicara pada tes afasia komprehensif.
Magnetoencephalography (MEG) dengan Indeks persepsi pendengaran, untuk melihat respon
yang tidak sesuai, menguji apakah terapi merubah konektivitas pada level bawah (primer) atau
lebih yang tinggi (sekunder) pada jaringan pendengaran.
Hasil Pelatihan fonologis memperbaiki kemampuan pemahaman dan sangat efektif untuk pasien
dengan defisit berat. Tidak ada efek yang merugikan dari donepezil, namun memiliki efek negatif
yang tidak dapat diprediksi pada kemampuan berbicara. Analisis MEG menunjukkan bahwa
pelatihan fonologis memberikan keuntungan pada sinap di superior kiri Gyrus temporal (STG).
Pasien dengan gangguan pemahaman yang berat juga menunjukkan penguatan koneksi
bidirectional antara STG kiri dan kanan.
Kesimpulan Pelatihan fonologis menghasilkan perbaikan kecil namun signifikan dalam
pemahaman wicara, sedangkan donepezil memiliki efek negatif. Hasil mengenai konektivitas
menunjukkan bahwa pelatihan wicara membentuk kembali tatanan yang lebih tinggi representasi
fonologis pada STG kiri dan (pada pasien yang lebih parah) menginduksi transfer informasi
interhemispheric yang lebih kuat antara tingkat pendengaran yang lebih tinggi pada korteks
auditori.
PENDAHULUAN
Gangguan pemahaman bicara setelah stroke Disebabkan oleh kerusakan pada korteks dominan
dibagian temporoparietal (yaitu, 'afasia Wernicke' (WA) dan afasia global) 1-3dan resisten terhadap
metode pengobatan konvensional4; Oleh karena itu, ada kebutuhan mengenai terapi berbasis bukti
untuk memperbaiki pemahaman pendengaran pada penderita afasia.
Salah satu target terapi WA yang populer adalah deficit level rendah dalam analisis fonologis
pendengaran.5-7Biasanya melibatkan pelatihan diskriminasi pendengaran dengan fonem,
konsonan-vokal-konsonan atau urutan yang lebih panjang. Hasil terapi sebelumnya memiliki hasil
yang beragam: sedangkan penelitian pada dua kasus melaporkan efek positif dalam membedakan
pendengaran dan atau pemahaman, 8 9studi kasus yang lebih jauh10 dan rangkaian kasus dari
delapan pasien11 gagal menemukan perbaikan yang signifikan. Kami menguji efektivitas latihan
fonologis menggunakan Earobics Software12 dalam sampel yang lebih besar (n = 20).
Kami juga menguji apakah donepezil, sebuah acetylcholinesterase Inhibitor, bisa memperbaiki
hasil mengenai tingkah laku. Studi pada tikus dan kelelawar menunjukkan bahwa donepezil;
memodulasi jalur kolinergik dari nucleus Basalis untuk korteks pendengaran, 13 sedangkan
penekanan dari sistem kolinergik dapat mengurangi hal ini.14 15 Sistem kolinergik secara khusus
terlibat dalam perilaku, 16 obat kolinergik mungkin paling banyak efektif bila dipasangkan dengan
terapi perilaku. Dua uji klinis pada aphasia oleh Berthier dan rekan17-18 diberikan donepezil
bersamaan dengan terapi wicara konvensional dan terapi bahasa. Obat ini dapat meningkatkan
nilai aphasia quotient, khususnya pada bagian penamaan gambar Sementara penelitian Berthier
dan rekan, menggunakan pasien dengan afasia dari semua jenis, kami berfokus pada afasia
Wernicke dan global dan menguji apakah tingkat keparahan afasia berinteraksi dengan efektivitas
terapi fonologis dan donepezil menggunakan desain cross-over pada subjek.
Seperti halnya ukuran hasil perilaku, kita menggunakan neuroimaging fungsional untuk
menyelidiki mekanisme neurologis dari efek terapi. Teki dan rekan, 19melihat perubahan
sensitivitas korteks pendengaran terhadap fonologis menggunakan respon negative
ketidakcocokan (MMN) yang dicatat dengan magnetoencephalografi (MEG). Peserta dibiasakan
untuk mengucapkan suku kata secara berulang (rangsangan standar). Terkadang, suku kata yang
berbeda secara akustik atau secara fonologis dari rangsangan standar tersebut disajikan
(rangsangan menyimpang). Kejutan muncul pada hasil rangsangan menyimpang yang tak terduga
ini dalam respon saraf yang lebih kuat, dikenal sebagai MMN.20 Dengan membandingkan respon
MMN dengan deviasi akustik dan fonemik, bisa kami ketahui kapan dan dimana neuron peka
terhadap stimulus fonologis.
Pemodelan kausal dinamis (DCM) 21-23 digunakan untuk menyelidiki bagaimana MMN muncul
dari interaksi diantara banyak sumber neuron di lobus temporal. Teki dan rekan, menunjukkan
bahwa dalam mengendalikan perbedaan antara penyimpangan akustik dan fonemik tercermin pada
adaptasi lokal yang lebih kuat dalam korteks auditori primer bilateral (Heschl's Gyrus (HG)) dan
korteks asosiasi pendengaran (Gyrus temporal superior (STG)). Pasien dengan afasia tidak
menunjukkan adaptasi tersebut pada HG kiri atau STG, namun ternyata memiliki umpan bailik
konektivitas yang lebih kuat pada hemisfer kanan. Penelitian ini melibatkan peserta yang sama,
paradigma dan analisis MMN, Namun menggunakan desain longitudinal untuk menguji dampak
pelatihan fonologis dan donepezil pada konektivitas. Kami berhipotesis bahwa terapi yang efektif
akan meningkatkan perbaikan representasi fonologis pada hemisfer kiri dan menurunkan
ketergantungan pada hemisfer kanan.

BAHAN DAN METODE


Desain Penelitian
Tujuan kami adalah untuk menyelidiki (1) apakah pelatihan fonologis dapat memperbaiki
pemahaman wicara, (2) apakah donepezil memiliki efek terhadap pelatihan fonologis dan (3)
dampak dari terapi pada konektivitas dalam jaringan pendengaran.
Sebuah desain penelitian cross-over acak, double-blind, terkontrol disertai placebo digunakan
(gambar 1). Setiap peserta menerima empatblok pengobatan selama 5 minggu:
►► obat saja (dosis harian 5 mg donepezil)
►►obat dan Earobics (10 mg dosis donepezil setiap hari, plus dua sesi selama 40 menit perhari
di Earobics)
►►plasebo
►►plasebo dan Earobics.

Gambar 1. Desain penelitian menunjukkan 5 pembagian waktu penilaian (awal, D1,D2,P1 dan P2)
untuk dua kelompok dengan urutan perlakuan yang berbeda
Peserta dinilai pada awal, kemudian sebelum (1) dan setelah (2) latihan fonologis, baik pada obat
(D) maupun placebo (P), yang mengarah ke lima titik waktu penilaian yang berbeda: pada awal,
D1, D2, P1 dan P2. Desain ini memungkinkan analisis factorial hasil konektivitas perilaku dan
efektivitas, membandingkan kinerja sebelum (D1 dan P1) versus setelah pelatihan fonologis (D2
dan P2), dan saat peserta Menerima donepezil (D1 dan D2) dibandingkan plasebo (P1 dan P2).
Tidak ada kriteria yang ditentukan sebelumnya untuk penghentian percobaan atau definisi outlier.
Peserta dimasukkan dalam salah satu dari dua kelompok cross-over (Obat kemudian plasebo atau
plasebo kemudian obat). Blok pengacakan dengan minimisasi bias digunakan: algoritma komputer
yang menghasilkan nomor acak untuk mengalokasikan setiap peserta baru kedalam salah satu
kelompok. Seorang peneliti independen memastikan bahwa kelompok cross-over tidak menjadi
tidak seimbang karena lebih dari empat pasien. Peserta, perawat dan peneliti tidak tahu cara untuk
memblokir alokasi. Kode pengacakan dipegang oleh apoteker. Tablet disertakan dalam botol yang
diberi label dengan nomor blok kapan harus diambil (1-4). Setiap botol mengandung 35 tablet
plasebo laktosa yang dienkapsulasi, 5 mg donepezil Hidroklorida atau 10 mg donepezil
hidroklorida yang sama bentuknya.
Hasil pengukuran secara prospektif dipilih. Hasil utama adalah skor afasia test komprehensif
(CAT) 24 skala pemahaman bicara (termasuk Pemahaman kata, kalimat dan paragraf; maksimum
Skor = 66, aphasia cut-off = 56), yang dipilih karena validitas ekologis yang tinggi. Ukuran CAT
lainnya (pemahaman tertulis, pengulangan ucapan, penamaan, pembacaan dan penulisan) dan test
perhatian yang berkelanjutan terhadap respon(SART) 25 adalah hasil sekunder. Hasil utama
neuroimaging adalah efek dari penyimpangan fonemik pada konektivitas efektif dalam jaringan
pendengaran.
Peserta
Peserta adalah penderita afasia kronis post-stroke. Karena penelitian ini memerlukan persetujuan
dari Medicines and Health Care Products Regulatory Agency dan dianggap sebagai penelitian
klinis untuk menguji produk obat, perhitungan kekuatan penelitian didasarkan pada efek obat.
Bukti terbaik tersedia pada saat merancang penelitian (dari Berthier dkk, yang menggunakan
donepezil untuk mengobati afasia pasca stroke), 17 menunjukkan bahwa 20 pasien akan diminta
untuk mendeteksi 5% perbedaan pada 7% dalam SD, tingkat signifikansi 5% dan kekuatan
penelitian 90%. Pengumpulan data terjadi sejak November 2006 sampai Agustus 2009 dan
berakhir ketika 20 pasien telah menyelesaikan protocol penelitian. Dua puluh tujuh pasien
didaftarkan, tiga mengundurkan diri setelah titik waktu dasar karena tuntutan waktu penelitian dan
empat peserta penelitian dikeluarkan dari analisis karena kerusakan korteks pendengaran yang luas
membuat mereka tidak cocok untuk analisis DCM (gambar 2). Kami melaporkan hasil dari 20
sisanya Pasien. Data awal dari 20 peserta ini sebelumnya dilaporkan oleh Teki dkk.19
Semua peserta mengalami stroke pada hemisfer kiri dan memiliki pendengaran yang normal (tiga
wanita; rata-rata usia (kisaran) = 62,4 (43-90) tahun; lamanya menderita stroke = 3,3 (0,6-8,6)
tahun; Rata-rata volume lesi = 127,3 (24,2-403,6) cm3). Rincian demografi, lesi dan skor perilaku
awal ditunjukkan pada tabel 1. Kriteria inklusi perilaku adalah penurunan produksi bicara dalam
pengulangan CAT dan atau penamaan CAT, dan gangguan pemahaman dalam pemahaman kata
kunci CAT, pemahaman CAT pada kalimat lisan dan atau vokal pada tugas identifikasi.
Selama perekrutan, diasumsikan bahwa nilai peserta pada hasil utama akan tercapai berdistribusi
normal. Semakin jelas setelah penelitian bahwa mereka terbagi dalam dua kelompok (sedang dan
berat), seperti yang dibahas dalam laporan sebelumnya oleh Schofield dan rekan-rekannya.26Tidak
satu pun peserta yang memiliki sampel skor rata-rata sebagai nilai awal. Sebuah analisis cluster
mengkonfirmasi distribusi bimodal ini. Kita kemudian memperlakukan kedua kelompok sebagai
faktor dalam semua analisis lebih lanjut, termasuk saat menguji hipotesis utama. Keanggotaan
grup, sedang atau berat, tercantum dalam tabel 1.
Peserta dikelompokkan menjadi subtipe afasia bergantung pada kemampuan bicara mereka. Nilai
total penamaan objek dan pengulangan kata dimasukkan dalam Prediktor Hasil Bahasa dan
Pemulihan Setelah database Stroke (PLORAS )27 yang digolongkan sebagai afasia global (G); Jika
tidak kita mengklasifikasikan mereka sebagai afasia Wernicke (W). Mayoritas pasien dengan
kelainna yang berat (enam dari delapan) mengalami afasia global (lihat tabel 1). Tes χ2
menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan antarkedua kelompok terapi dalam hal subtipe
aphasia (c2 (1, n = 20) = 0,74, p = 0,65).
Semua peserta memberikan informed consent tertulis sesuai Deklarasi Helsinki. Data
dikumpulkan di Institut Neurology, University College London, dan penelitian ini disetujui oleh
Joint Research Ethics Committee dari Rumah Sakit Nasional untuk Neurologi dan Bedah Saraf
dan Institut Neurologi, Universitas College London.
Pelatihan fonologis
Perangkat lunak pelatihan fonologis adalah versi Earobics 1 untuk remaja dan orang dewasa.12
Siklus Earobics melalui enam tugas mandiri : (1) 'matriks memori', pencocokan suara ke gambar
untuk melatih ingatan jangka pendek pendengaran; (2) 'pemeriksaan suara', dua alternatif pilihan
pilihan paksa untuk memeriksa pemetaan grapheme-ke-fonem; (3) ' ritme', tanpa bicara dan
dengan bicarauntuk menyelidiki segmentasi pendengaran; (4) 'konektivitas', mencocokan kata-
ke-gambar untuk melatih pencampuran fonologis; (5) rhytme time, mendeteksi menggunakan
urutan meningkatnya jumlah kata dan (6) 'persamaan-perbedaan', membedakan pendengaran
menggunakan pasangan fonem dan kata. Peserta diminta untuk melengkapi 10 jam latihan per
minggu diluar waktu 5 minggu pelatihan blok dan catatan durasi pelatihan dalam laporan melalui
buku harian dengan bantuan dari pasangan atau perawat.
Pemberian dan Pemantauan Obat
Dosis Donepezil ditentukan menurut Petunjuk Formularium Nasional Inggris, dimulai dari 5 mg
pada minggu pertama. Jika ditoleransi, dosis meningkat sampai 10 mg untuk blok kedua. Semua
pasien kecuali satu (pasien 17) mengalami peningkatan ke dosis yang lebih tinggi. Efek buruk
dipantau setiap saat menggunakan daftar periksa dari semua kemungkinan kejadian buruk (lihat
Tabel pelengkap online).
Hasil mengenai perilaku
CAT24 diperiksa setiap saat seperti yang ditunjukkan pada Gambar 1. Hanya data dari D1, D2, P1
dan P2 yang dimasukkan kedalam analisis statistik. Efek domain-general (non-verbal) dari
donepezil diuji dengan menggunakan versi modifikasi dari SART, Latihan Go/No-Go untuk
perhatian berkelanjutan, 25 dipresentasikan dengan E-Prime28 dan diberikan hanya pada awal, sesi
D2 dan P2. Ukuran hasil SART termasuk waktu reaksi rata-rata untuk percobaan Go yang benar,
akurasi penghambatan respon untuk No-Go. Kami juga mengumpulkan kegiatan dan partisipasi
dari Komunikasi Sosial dan Perencanaan Harian dari Penilaian Fungsional Keterampilan
Komunikasi untuk Orang Dewasa (ASHA FACS) 29.
Struktur MRI
Gambaran struktur otak T1 dengan ukuran voxel 1 mm3 diperoleh dengan scanner Siemens Sonata
1.5T MRI pada awal. Toolbox Identifikasi Lesi Otomatis30 untuk SPM831 mengidentifikasi lokasi
dan volume lesi.
MEG dan Akuisisi Data Electroencephalogram
Potensi respon yang timbul dikumpulkan pada D1, D2, P1 dan P2. MEG digunakan pada 18
subjek, pada sistem pemindai MEG keseluruhan CTF 274-kanal penuh dengan aksial orde ketiga
Gradiometres dan kecepatan sampling 480 Hz. Electroencephalogram (EEG) digunakan pada dua
subjek (pasien 8 dan 19) karena adanya artefak MEG. Data EEG diperoleh dengan kepadatan
tinggi, Sistem headcap Bio-Semi 128-saluran, dengan laju sampling 512 Hz.
Paradigma dan stimulasi eksperimental MEG/EEG
Rangsang pendengaran yang disampaikan disajikan secara binari dalam bentuk Paradigma ganjil,
dengan standar stimulus 'Bart', sebuah penyimpangan akustik dan dua penyimpangan fonemik
'burt' dan 'beat'. Rangsangan yang menyimpang diciptakan dengan memvariasikan frekuensi
standar Formant pertama dan kedua, seperti yang dijelaskan oleh Teki dkk.19Pada setiap titik
waktu, empat blok stimulus dipresentasikan, masing-masing berisi 120 presentasi dari standar dan
30 presentasi dari masing-masing penyimpangan dalam urutan acak. Rangsangan onset asinkron
adalah 1080ms. Stimulus amplitudo awalnya diatur pada tingkat tekanan 60 dB/suara dan
disesuaikan sebelum pemindaian ke tingkat yang nyaman.
Peserta diinstruksikan untuk menjalani tugas deteksi visual sambil mengabaikan rangsangan
pendengaran. Foto-foto pemandangan luar ruangan dipresentasikan untuk 60 detik, diikuti oleh
lingkaran(92% percobaan) atau kuadrat (8% percobaan) selama 1,5 detik. Peserta merespon
dengan menekan tombol kelingkaran dan menahan respon untuk kuadrat Akurasi respons rata-rata
adalah 87% tanpa perbedaan signifikan dalam jumlah kesalahan (false-positive) atau false-
negatives) sebagai efek waktu (efek utama dari urutan kronologis sesi pengujian) atau karena
pemberian obat (Efek utama obat vs plasebo).
Preprosesing MEG / EEG
Preprocessing data MEG di SPM831 meliputi: High-pass filtering (1 Hz), penghilangan artefak
eye-blink koreksi mata beberapa sumber, 32 epoching (-100 sampai 500 ms waktu peristimulus),
koreksi awal (-100 sampai 0 ms prestimulus Time window), low-pass filtering (30 Hz),
menggabungkan keempat blok setiap dataset, rata-rata dan penyaringan low-pass yang kuat.
Preprocessing data EEG di SPM1231 33 termasuk berikut: high-pass filtering (1 Hz), epoching (-
100 sampai 500 ms Peristimulus waktu), menggabungkan empat run masing-masing dataset,
identifikasi dari data electro-oculography vertikal, koreksi Artefak blink menggunakan
dekomposisi nilai tunggal dan proyeksi ruang sinyal, penyaringan rata-rata dan low-pass yang kuat
(30 Hz). (Catatan: Low-pass filtering pada 30 Hz akan menghapus efek yang dikunci waktu dalam
jangkauan gamma dari analisis kami.)
Lokalisasi sumber menggunakan variasional-Bayesian34 saat ini dijelaskan dalam tambhan
pelengkap online. Singkatnya, ini membandingkan model sumber yang berbeda, yang
mengandung lima sumber yang mungkin diidentifikasi dari analisis MMN pendengaran
sebelumnya (HG kiri dan kanan HG, STG kiri dan kanan dan IFG kanan) dalam kombinasi yang
berbeda. Model yang berisi HG kiri dan kanan dan STG saja (p = 0,88), digunakan sebagai model
spasial untuk analisis DCM. Semua pasien memiliki setidaknya 10% korteks utuh pada masing-
masing regio anatomi yang diamati. Semua sumber terpasang pada korteks, bukan lesi (lihat bahan
pelengkap online untuk detailnya).
Pemodelan kausal dinamis
DCM dilakukan pada respon sebelumnya terhadap stimulus standar dan rangsangan menyimpang
pada setiap titik waktu secara terpisah (D1, D2, P1 dan P2). Respons rangsangan diberikan dari 1
sampai 400 ms peristimulus waktu meruncing sesuai dengan jendela Hanning. Model tata ruang
DCM digunakan sumber Equivalent Current Dipole (ECD) dari HG bilateral dan lokasi dipol STG
(lihat materi pelengkap online). Model neural termasuk stimulasi pendengaran eksogen ke kiri dan
dan kanan HG setiap 60 ms; Konektivitas endogen yang ditimbulkan oleh rangsangan standar
terletak dua didepan, dua dibelakang dan empat sebelah lateral antara sumber HG dan STG
(koneksi diagonal tidak dimodelkan karena walaupun koneksi heterotopic hadir dalam korteks
pendengaran) 35; Dan tiga efek modulatory yang ditimbulkan oleh masing-masing stimulus
menyimpang dibandingkan dengan stimulus standar. Sebuah model besar berukuran 2 ^ 8 (256)
model diperkirakan, masing-masing dengan efek modulasi dimodelkan dalam bentuk yang
berbeda dari delapan koneksi antar daerah yang independen. Efek modulasi pada koneksi,
pemodelan wilayah terhadap input, 36 hadir pada semua model.

Model Bayesian
Untuk setiap koneksi, Bayesian Model Averaging (BMA) dengan efek acak37 digunakan pada
tingkat modulsi rata-ratayang disebabkan oleh masing-masing penyimpangan versus standar pada
masing-masing titik waktu (D1, D2, P1 dan P2). Perbedaan modulasi penyimpangan fonemis
versus akustik (kepekaan fonemik) dihitung dengan rata-rata efek modulasi untuk kedua
penyimpangan fonemik dan mengurangi efek modulasi untuk penyimpangan akustik.
Nilai sensitivitas fonemik dimasukkan ke dalam analisis varians (ANOVA) untuk setiap koneksi.
ANOVA menghitung variabel waktu (sebelum/setelah pelatihan fonologis) dan obat
(obat/plasebo), dan antara tingkat keparahan variabel subjek (kelompok sedang/berat) dan cross-
over (obat/plasebo terlebih dahulu).

HASIL
Hasil kinerja berbahasa dan MRI awal
Analisis eksplorasi tentang pemahaman dasar skor CAT menggunakan analisis cluster dua langkah
mengidentifikasi pengelompokan antara peserta dengan gangguan moderat (n = 13) dan berat (n =
7) (gambar 3). Contoh uji t independen membuktikan ada perbedaan dalam analisis subkelompok
sedang dan berat dalam kemampuan pemahaman bicara (t (18) = 7,77, p <0,001), serta dalam
pemahaman tertulis, pengulangan, penamaan, kemampuan membaca dan menulis (semua p
<0,05). Subkelompok tidak berbeda secara signifikan pada umur (p = 0,35) atau lamanya
menderita stroke (p = 0,43). Peta lesi (gambar 3) menunjukkan pada subkelompok tersebut
memiliki distribusi lesi yang sama luasnya, berpusat pada korteks perisylvian kiri dan fasciculus
longitudinal superior. Volume lesi tidak berbeda secara signifikan antar kelompok (P = 0,94).
Jumlah latihan fonologis
Ada 40 blok pelatihan (2 blok × 20 peserta), 28 catatan harian laporan lengkap (70%). 28 catatan
harian tersebut, memiliki rata-rata dosis pelatihan 36 jam 38 menit per blok (SD = 16 jam 8 menit;
kisaran: 6 jam 20 menit sampai 65 jam 5 menit; Median = 36 jam 28 menit). Lima belas dari 28
buku harian berasal dari blok 1 dan 13 berasal dari Blok 2. Rata-rata jumlah latihan untuk blok1
dan blok 2 tidak berbeda secara signifikan (blok1: rata-rata = 38 jam 58 menit; blok 2: rata-rata =
36 jam 26 menit; 26) = 0,37, p = 0,71).
Kesesuaian dan tolerabilitas terapi obat kolinergik
Pasien harus mengembalikan botol obat mereka setelah selesai setiap blok. Delapan puluh delapan
persen obat telah dikembalikan. Dalam botol ini, hanya 2,5% yang tidak terpakai.
Para peserta melaporkan efek buruk (lihat tabel pelengkap online). Tiga laporan tidak lengkap
pada satu titik waktu; oleh karena itu, laporan hanya dianalisis untuk 17 peserta. Kami
membandingkan jumlah efek buruk saat peserta diberi obat (D1 atau D2) atau plasebo (P1 atau
P2). Para partisipan melaporkan 32 kejadian buruk saat menggunakan obat dan 28 pada plasebo.
Uji tanda non-parametrik tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan pada frekuensi kejadian
buruk pada obat versus plasebo (p = 0,79).
Efek samping yang paling sering terjadi adalah insomnia, sakit kepala, pusing dan kram otot.
Untuk setiap jenis, frekuensi kejadian pada obat atau plasebo dibandingkan dengan menggunakan
tes McNemar dengan distribusi binomial. Tidak ada perbedaan signifikan yang diamati untuk
semua jenis kejadian (semua p> 0,2).
Efek terhadap perilaku: hasil utama
Efek dari latihan fonologis dan donepezil pada skor ujicoba CAT dinilai menggunakan efek
campuran ANOVA dengan dua variabel dalam subjek: (1) Waktu (sebelum/sesudah fonologi) dan
(2) obat (obat/plasebo). Dua variabel antar subjek juga termasuk: (1) tingkat keparahan afasia
(sedang/berat) dan (2) kelompok cross-over (obat pertama/plasebo pertama). Hasil (gambar 4)
menunjukkan bahwa pelatihan fonologis secara signifikan meningkatkan pemahaman,
ditunjukkan oleh efek waktu yang signifikan (F (1, 16) = 6,56, p <0,05). Sebaliknya, ada efek
utama obat yang signifikan, dengan skor yang lebih rendahdibandingkan plasebo (F (1, 16) =
11,60, p <0.005). Tidak ada interaksi antara pelatihan fonologis dan donepezil: Efeknya
independen dan berlawanan arah. Interaksi tingkat keparahan gangguan dan obat adalah signifikan
(F (1,16) = 6,6, p <0,05 dan F (1, 16) = 4,9, p <0,05, masing-masing): kedua efek terapi lebih besar
pada kelompok pasien dengan gangguan afasia berat.
Efek terapi pada perilaku: hasil sekunder
Diantara CAT lainnya (pemahaman tertulis, pengulangan, penamaan, pembacaan dan penulisan),
satu-satunya yang penting efeknya adalah waktu yang signifikan dengan interaksi keparahan untuk
pemahaman tertulis (F (1, 16) = 8.56, p <0,05), didorong oleh manfaat yang lebih besar efek
pelatihan fonologis pada pasien dengan gangguan berat dibandingkan pasien dengan gangguan
sedang. Ada kecenderungan yang tidak signifikan pada penamaan yang lebih baik pada obat
daripada plasebo (F (1, 16) = 3,64, p = 0,075), konsisten dengan pengamatan sebelumnya oleh
Berthier dan rekan-rekan.17 18
Tidak ada perubahan signifikan pada skor SART atau ASHA FACS. Pada analisis ANOVA
menunjukkan efek waktu, obat, keparahan atau kelompok cross-over yang tidak signifikan.
Efek terapi pada keefektivan konektivitas
Respon MMN terhadap penyimpangan akustik dan fonemik ditunjukkan data online tambahan 1.
Modulasi kekuatan koneksi dengan penyimpangan phonemic versus akustik (kepekaan fonemik)
berubah akibat pelatihan fonologis (gambar 5). Efek utama dari pelatihan fonologis signifikan
dalam dua koneksi (gambar 5A): (1) koneksi mandiri STG kiri (F (1, 16) = 5,30, p <0,05) dan (2)
koneksi HG kiri ke STG kiri (F (1, 16) = 11,3, p <0.005). Tiga koneksi menunjukkan interakasi
waktu dengan beratnya gangguan didorong oleh efek latihan yang lebih kuat pada kelompok berat
(gambar 5B): (1) HG kiri menuju STG kiri koneksi kedepan (F (1, 16) = 8,30, p <0,05) (2) STG
kiri ke STG kanan koneksi lateral (F (1, 16) = 6,65, p <0,05) dan (3) STG kanan ke STG kiri
koneksi lateral STG (F (1, 16) = 8,64, p <0,01).
Hanya satu koneksi, hG kiri ke STG, menunjukkan efek obat (F (1, 16) = 20.70, p <0,001) karena
menguatnya sensitivitas fonemik obat versus plasebo (gambar 5C). Interaksi obat dengan
keparahan gangguan (gambar 5D) menunjukkan bahwa efek ini lebih besar untuk pasien dengan
gangguan berat daripada sedang (F (1, 16) = 9,79,P <0,01).
DISKUSI
Kami berhipotesis bahwa pelatihan fonologis akan meningkatkan pemahaman dan bahwa
donepezil akan memfasilitasi hal inidengan meningkatkan respons neuroplastik terhadap latihan.
Hanya hipotesis pertama yang terbukti : pasien menunjukkan secara signifikan pemahaman yang
lebih baik setelah latihan fonologis, tapi pemahaman lebih buruk pada pasien yang diberi obat
daripada plasebo. Kedua efek itu lebih kuat pada pasien yang mengalami gangguan berat:
subkelompok berat merespon latihan yang lebih baik dan lebih buruk lagi terhadap obat daripada
sub kelompok sedang. Pengaruh latihan fonologis terhadap pemahaman penting tapi secara klinis
kecil: skor pemahaman rata-rata CAT selama blok plasebo meningkat dari52,0 sampai 53,2 setelah
5 minggu mengikuti pelatihan. Jumlah rata-rata pelatihan adalah36 jam per blok. Dosis rendah
terapi penelitian fonologis pada penelitian sebelumnya (6-12 jam) mungkin menjelaskan mengapa
efek ini tidak signifikandiamati secara konsisten.10 11 Meskipun efek pelatihan fonologis kecil,
sangat penting secara klinis intervensi terapeutik pada pasien dengan afasia dengan gangguan
persepsi berat sebagian besar ditulisdalam buku teks ('(afasia global) kadang dikenal
sebagaiSindrom afasia ireversibel'38) dan dalam tinjauan sistematis ('Tidak ada Bukti adanya
manfaat'39).
Efek perilaku pelatihan fonologis digeneralisasi dalam dua cara: pertama, latihan dengan stimuli
Earobics digeneralisasikan untuk berbagai rangsangan yang digunakan dalam pemahaman Tes
CAT dan kedua, pemahaman tertulis meningkat, setidaknya untuk pasien dengan gangguan berat.
Hasil terakhir ini menunjukkan bahwa baik pelatihan pendengaran yang dilakukan pada
representasi semantik tingkat tinggi dan amodal atau yang memperkuat representasi fonologis
pendengaran juga memfasilitasi terjemahan grafem-ke-fonem yang diperlukan untuk pemahaman
tertulis. Pilihan ketiga, pelatihan itu memperbaiki kemampuan kognitif domain-umum non-
linguistik, lebih sedikit seperti tidak ada perbaikan.
Hasil mengejutkan bahwa pemahaman lebih buruk pada kelompok donepezil dibandingkan
plasebo berbeda dengan perbaikan Westrn Aphasia Battery Aphasia Quotients40yang dilaporkan
oleh Berthier dkk.17 18 Berthier hanya mengamati perbaikan spesifik untuk tugas penamaan gambar
Kami melihat tren kearah yang lebih baik pada penamaan pada peserta yang diberi obat daripada
plasebo, mungkin menyarankan agar donepezil lebih cocok untuk memperbaiki produksi bicara
daripada pemahaman. Husain dan Mehta41 mengamati peningkatan kognitif karena obat dapat
memiliki efek yang berlawanan pada tugas yang berbeda sebagai hubungan berbentuk U berlaku
antara perbaikan dan kinerja neurofarmakologis. Oleh karena itu, jika stimulasi asetilkolin sudah
tinggi dalam korteks pendengaran dan akan meningkat lebih jauh dengan pemberian donepezil
bisa mengalami gangguan kinerja.
Analisis konektivitas yang efektif (DCM) meneliti interaksi antara regio pendengaran. Kami
memperkirakan pemahaman bicara yang membaik akan dihasilkan dari reprentasi fonologis dalam
korteks pendengaran. Dalam penyetelan DCM tersebut dinyatakan sebagai koneksi mandiri yang
dengan mekanisme36: yaitu peningkatan post-therapy dalam self-connection's yang berarti bahwa
kekuatan diwilayah ini menjadi lebih peka terhadap perbedaan fonologis. Hasilnya ini
mengkonfirmasi hipotesis: peningkatan kemampuan berbicara setelahpelatihan fonologis
dikaitkan dengan peningkatan modulasi dari konektivitas STG kiri melalui penyimpangan
fonologis namun tidak untuk penyimpangan akustik.
Pelatihan fonologis juga memperkuat kepekaan fonologis dari koneksi depan dari HG kiri ke STG,
memperlihatkan perbaruan representasi pada STG kiri didorong oleh prediksi feedforward yaitu
umpan balik lebih kuat melalui modulasi fonologis.Hubungan juga dipengaruhi oleh obat (yang
tidak berefek pada perbaikan perilaku) menunjukkan bahwa obat memperkuat koneksi kedepan
saja tidak cukup untuk memperbaiki pemahaman ucapan.
Temuan kami tidak terbatas pada belahan otak kiri. Pada pasien dengan gangguanberat, pelatihan
ini dapat menyebabkan konektivitas sensitivitas fonemik lebih kuat interhemispheric STG.
Menyiratkan bahwa setelah kerusakan pada lobus temporal kiri yang berat, STG kiri membutuhkan
lebih banyak dukungan dari STG kanan untuk melakukan diskriminasi fonologis. Data dasar pada
pasien yang dirawat ini sebagai kelompok tunggal19 menunjukkan bahwa kekuatan modulasi kiri
untuk koneksi STG berkorelasi negatif dengan kemampuan diskriminasi fonemik; Artinya, ada
decoupling dari kedua region pada pasien dengan persepsi yang lebih baik. Tidak jelas apakah
decoupling ini mewakili (1) Sistem yang bisa dikelola, dengan STG kiri dan kanan yang bisa
menjaga fungsi khusus mereka tapi tidak lagi bekerja secara bersamaan atau (2) respons maladaptif
terhadap kerusakan belahan otak kiri yang mungkin bisa membatasi pemulihan lebih lanjut,
karena, mungkin representasi pendengaran dihemisfer kanan tidak memiliki spesialisasi linguistik
seperti hemisfer kiri. Data longitudinal yang disajikan disini menunjukkan interpretasi yang lebih
kompleks karena efek keparahan menunjukkan bahwa (1) pasien yang terkena tidak memiliki
gangguan konektivitas interhemispheric dan efek terapi terlihat didalam lobus temporal dominan
mereka dan (2) pada pasien dengan gangguan yang lebih beratpengolahan rangsangan fonemik
interhemisfer tidak normal, namun tetap dapat membaik dengan latihan pendengaran.
Sebagai kesimpulan, hasil kami menunjukkan bahwa latihan fonologisbekerja pada tingkat
perilaku, tapi mekanismeneuroanatomis yang mendasarinya bervariasi bergantung pada tingkat
keparahan afasia. Efek terapi dimediasi oleh STG kiri pada kedua kelompok pasien:pada kelompok
dengan ganguan moderate hal ini terjadi secara independen dari pengaruh region temporal,
sedangkan pada kelompok dengan gangguan berat interaksi interhemispher juga terlibat dalam
mempromosikan pemulihan pemahaman bicara.

Gambar 2. Diagram penelitian


Table 1. Daftar demografi detail lesi dan performa perilaku pada awal penelitian dari pasien denga
afasia post stroke
Gambar 3. Data awal afasia komprehensif test dan struktur pencitraan otak. Atas : rata-rata T-score
untuk pasien dengan afasia berat (jumlah pasien : 7) dan (jumlah pasien : 13). Bawah kiri : T-skor
untuk test komprehnsif bicara, menunjukkan pembagian pasien menjadi subkelompok gangguan
sedang dan berat

Gambar 4. Efek dari earobics dan donepezil pada kemampuan bicara pasien dengan gangguan
berat dan sedang
Gambar 5. Terdapat perubahan yang signifikan pada sensitivitas phonemic diantara waktu
penelitian. A. garis penghubung merah menunjukkan sensitivitas phonemic yang secara signifikan
lebih kuat setelah earobics training (memperlihatkan efek earobics) ; b. garis penghubung merah
menunjukkan sensitivitas phonemic yang secara signifikan lebih kuat pada pasien dengan
gangguan berat daripada pasien dengan gangguan sedang