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II.

DESÓRDENES HEREDITARIOS DEL METABOLISMO DE PURINAS Y

PIRIMIDINAS

1. Enfermedad orotica hereditaria


La Aciduria Orótica es un raro defecto genético de tipo autosómico recesivo en el que
los niños afectados no pueden sintetizar nucleótidos pirimidínicos y excretan grandes
cantidades de orotato. Esta enfermedad es producto de la deficiencia de la enzima
uridina 5'-monofosfato sintasa, esta enzima tiene dos sitios activos por lo que tiene
actividad de “orotato fosforribosil transferasa" y "OMP descarboxilasa", esta deficiencia
hace que el orotato se acumule y que no pase a uridina.
La acumulación orotato produce cristaluria en el tracto urinario y, sobre todo, en la orina
una vez excretada; hay también obstrucciones uretrales, hematuria y azotemia.

Tipos de Aciduria Orótica Hereditaria


 La Aciduria Orótica tipo I: Refleja una deficiencia tanto de orotato
fosforribosiltransferasa como de orotidilato descarboxilasa.
 Aciduria orótica tipo II: Aun más rara y se debe a una deficiencia sólo de
orotidilato descarboxilasa.
 Aciduria orótica tipo III: También puede surgir secundaria a la
obstrucción del ciclo de la urea, en particular en la deficiencia de
ornitina transcarbamilasa.
SINTOMAS
o Retraso mental
o Retraso en el crecimiento
o Anemia megaloblástica
o Leucopenia
TRATAMIENTO
Los síntomas pueden revertirse administrando desde las primeras semanas de vida
uridina o citidina con lo que, aparte de contrarrestar la deficiencia en las dos enzimas
citadas, se producirá UTP que actuará como retroinhibidor de la carbamoil-P sintetasa II
y hará que se reduzca la síntesis de orotato.

https://prezi.com/ev0jhitf4ccg/aciduria-orotica-hereditaria/
https://www.academia.edu/21803598/Aciduria_Orotica_Hereditaria?auto=download
https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=ES&Expert=30

2. Deficiencia de la enzima adenilosuccinato liasa (ADSL):

ENFERMEDAD

Es un defecto autosómico recesivo en la vía de síntesis de novo de las purinas,


caracterizado por la acumulación de succiniladenosina (S-Ado) y succinilaminoimidazol
carboxamida ribósido (SAICA ribósido) en los fluidos biológicos.
SINTOMAS

 retraso psicomotor con dificultades para sentarse y alteraciones en el lenguaje,


 convulsiones,
 hipotonía
 autismo,
 trastornos no específicos del cerebro tales como: pérdida de la mielinización,
anomalías de la sustancia blanca, hipoplasia de la vermis y lisencefalia.

Los niños afectados son normales al nacer, pero el retraso psicomotor, principal
manifestación de este defecto, se hace evidente en los primeros dos años de vida.

Se han presentado casos con dismorfismos faciales que incluyen:

 circunferencia cefálica pequeña,


 braquicefalia,
 occipital plano,
 prominencia de la sutura metópica,
 estrabismo divergente intermitente,
 nariz pequeña con nares antevertidas,
 filtro de la boca largo,
 labio superior fino
 baja implantación de las orejas

La ocurrencia de convulsiones en el período neonatal puede provocar la muerte en el


primer mes de vida, mientras que la presencia de retraso mental permite que los pacientes
lleguen a la adultez. Se han descrito dos tipos de esta deficiencia:

- Tipo I: Incluye aquellos pacientes que muestran un retraso psicomotor severo


frecuentemente acompañado por epilepsia y por comportamientos autistas.
Puede también asociarse con desgaste muscular. No presenta características
dismórficas. La relación S-Ado/ SAICA ribósido en orina y líquido cefalorraquídeo
es aproximadamente 1, lo cual se asocia con la intensidad del retraso psicomotor
presente, además de una pérdida paralela de la actividad de la ADSL en
fibroblastos.
- Tipo II: Estos pacientes presentan retraso psicomotor moderado, frecuentemente
asociado con epilepsia y comportamientos autistas. El retraso mental moderado
fue asociado con la relación S-Ado/ SAICA ribósido alta y una pérdida no paralela
de ambas actividades, con una actividad residual para S-AMP muy baja, aunque
algunos pacientes han mostrado un retraso mental moderado con una relación S-
Ado/ SAICA ribósido intermedia .

El diagnóstico puede realizarse tanto en el período prenatal como postnatal. Hasta la actualidad
no existe un tratamiento para la enfermedad, como en otros trastornos del metabolismo de
hidratos de carbono, es necesario el aporte de energía en forma de D-Ribosa.

https://www.medigraphic.com/cgi-bin/new/resumen.cgi?IDARTICULO=21484
3. Desbalance del ciclo de las purinas.

El ciclo de los nucleótidos de purinas está compuesto por 3 enzimas, la adenilosuccinato


sintetasa, adenilosuccinasa y AMP desaminasa. Se ha reportado que son
particularmente activas en cerebro y músculo, para la producción de amonio durante la
contracción muscular.

SINTOMAS

- disfunción cerebral
- retardo del crecimiento.

MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO.

Se realiza utilizando orina como material de preferencia, ya que en este fluido biológico
se acumulan determinados compuestos que no se detectan en condiciones normales.
No obstante, en caso de no estar disponible se usa LCR o plasma

En el período prenatal se realiza el análisis de metabolitos o enzimas en vellos


coriónicos, líquido amniótico o sangre fetal

TRATAMIENTO.

Desafortunadamente, debido al desconocimiento


del mecanismo exacto fisiopato-lógico que
provoca la enfermedad, y aunque se han
planteado varias hipótesis, no existe un
tratamiento disponible para este.

http://www.revbiomed.uady.mx/pdf/rb041546.pdf

4. Síndrome de gota.

Producido por acumulación de cristales de ácido úrico en articulaciones y riñón. La gota


se produce cuando los cristales de urato mono-sódicos se forman en las articulaciones,
en los tendones y en los tejidos circundantes. La metabolización de las purinas da lugar
al ácido úrico, que normalmente se elimina por la orina. Es más probable que se formen
cristales ante la presencia de ácido úrico, pero la presencia en exceso de éste no implica
necesariamente que se padezca de gota.

Es una forma de artritis que afecta principalmente a hombres entre los 40 y 50 años de
edad. Los altos niveles de ácido úrico en la sangre son causados por alimentos ricos en
proteínas. El consumo de alcohol a menudo causa ataques agudos de gota y factores
hereditarios pueden contribuir a la elevación del ácido úrico. Normalmente, las personas
con gota son obesas, con predisposición a la diabetes y a la hipertensión, y con riesgo
alto de enfermedades del corazón. La gota es más común en las sociedades opulentas,
debido a una dieta rica en proteínas, grasas, y alcohol. Cuando se produce como
consecuencia de otras enfermedades, como la insuficiencia renal, es a menudo
independientemente del estilo de vida de la persona.

SINTOMAS

 Dolor articular intenso


 Molestia persistente
 Inflamación y enrojecimietno
 Amplitud de movimiento limitada

TRATAMIENTO

Los medicamentos para la gota se pueden utilizar tanto para tratar ataques agudos
como para prevenir ataques futuros. Los medicamentos también pueden reducir el
riesgo de complicaciones producidas por la gota, como la aparición de tofos por
depósitos de cristales de uratos.

 Medicamentos para tratar los ataques de gota: para tratar ataques agudos y
prevenir ataques.
o Medicamente antiinflamatorios no esteroides (AINE)
o Colquicina
o Corticoesteroides
 Medicamentos para evitar las complicaciones de la gota: si ya se observan signo
de lesiones.
o Medicamentos que bloquean la producción de ácido úrico
o Medicamentos que facilitan la eliminación del ácido úrico

https://www.mayoclinic.org/es-es/diseases-conditions/gout/diagnosis-treatment/drc-
20372903

https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/000422.htm

5. Síndrome Lesch-Nyhan:
El síndrome de Lesch-Nyhan (LNS)
es la forma más grave del déficit de
la hipoxantina-guanina-
fosforribosil-transferasa (HPRT), un
trastorno hereditario del
metabolismo de las purinas
asociado con una sobreproducción
de ácido úrico (AU), discapacidad
neurológica y problemas de
conducta.
Este síndrome se transmite de
padres a hijos (se hereda) como un rasgo ligado al cromosoma X y en su mayoría se
presenta en niños varones. La mutación responsable normalmente es portada por la
madre que la transmite a su descendencia, aunque un tercio de los casos son
mutaciones nuevas y por tanto no se encuentran en el historial familiar.
SÍNTOMAS
o Disfunción neurológica
o Trastornos cognitivos
o Trastornos de conducta
o Aumento o sobre producción de ácido úrico.

TRATAMIENTO

La sobreproducción de AU se trata con alopurinol, alcalinización de la orina e


hidratación. Las dosis deben ajustarse para evitar la litiasis urinaria de xantina. No existe
un tratamiento para la disfunción neurológica. La espasticidad y distonía se pueden
tratar con benzodiacepinas e inhibidores del ácido gamma-aminobutírico. Se
recomienda rehabilitación física, dispositivos para permitir el control de la mano, ayudas
para caminar y el tratamiento de la postura para evitar deformidades. La autolesión
requiere restricciones físicas y tratamiento conductual y farmacológico.

https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=ES&Expert=510
http://www.revinfcientifica.sld.cu/index.php/ric/article/viewFile/456/852
https://medicina.ufm.edu/eponimo/sindrome-de-lesch-nyhan/
https://enfermedades-
raras.org/index.php?option=com_content&view=article&id=889&Itemid=171
https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/001655.htm

E) DESÓRDENES METABOLICOS HEREDITARIOS DIVERSOS


1. La hemocromatosis primaria o idiopática
Llamada también “diabetes bronceada”, es un desorden hereditario caracterizado por
una absorción excesiva de hierro en el intestino. Como consecuencia de ello, el hierro
se acumula lentamente en los tejidos, en particular en el hígado, páncreas y corazón.
Luego de varios años, usualmente pasando los 40 años de edad, se evidencia el
compromiso funcional de estos tejidos a través de manifestaciones como cirrosis
hepática, diabetes mellitus y pigmentaciones de piel.
La afección es 10 veces más frecuente en hombres que en mujeres, las cuales están
“protegidas” en cierta medida por la pérdida de hierro en la sangre menstrual y por el
embarazo y la lactancia. Los niveles plasmáticos de hierro están marcadamente
aumentados al igual que la saturación de transferrina plasmática. Puede haber también
hemosiderinuria. Las células del parénquima hepático están repletas de hierro.
El defecto molecular de la hemocromatosis puede ser un aumento de la fijación de hierro
por parte de una proteína intracelular (célula de la mucosa intestinal) transportadora de
hierro (apoferritina), aumentando con ella la absorción de hierro, la hemocromatosis
puede producirse también por “sobrecarga de hierro”. Esto puede ser siguiente a una
hemólisis excesiva por enfermedades hemolíticas, transfusiones repetidas de sangre
total, cirrosis alcohólica, administración terapéutica excesiva de hierro, o uso de
recipientes de hierro para cocinar y fabricar cerveza, como se encontró en la tribu de los
bantúes en el África.
SÍNTOMAS

 astenia,
 malestar general,
 dolor abdominal,
 artralgias
 impotencia.

Signos clínicos:

 hepatomegalia,
 alteración de las enzimas hepáticas,
 pigmentación cutánea,
 diabetes,
 cardiomegalia

Los depósitos de hierro en el organismo difieren en los pacientes con HH, ya que éstos pueden
modificarse por la edad, hábitos dietéticos, donaciones de sangre, sexo (menstruaciones,
embarazos), con lo que difiere la gravedad de la enfermedad

TRATAMIENTO

 Flebotomia: El objetivo de la flebotomía es restablecer los niveles de hierro a


parámetros normales. La cantidad de hierro extraída y la frecuencia con que se extrae
dependen de la edad, el estado de salud general y la gravedad de la sobrecarga de
hierro. Es posible que se necesite un año o más tiempo para restablecer los niveles
normales de hierro del cuerpo.
o Cronograma de tratamiento inicial: extracción de sangre (alrededor de 470ml)
una o dos veces por semana. La sangre fluye desde la aguja hacia un tubo
conectado a una bolsa que se utiliza para recoger sangre
o Cronograma de tratamiento de mantenimiento: Una vez que los niveles de
hierro han vuelto a la normalidad, se pueden realizar extracciones de
sangre con menos frecuencia. Una vez que los niveles de hierro han
vuelto a la normalidad, se pueden realizar extracciones de sangre con
menos frecuencia

 Quelantes de hierro: Este tratamiento no es tan efectivo como las flebotomías, pero
pueden ser tratados pacientes con anemia grave, enfermedad hepática y enfermedad
cardíaca.
 Dieta pobre de hierro: Efecto protector en la expresión de la enfermedad, disminuye la
tasa de acúmulo de hierro
 Transplante hepática: En los pacientes con HH que lo requieren, los resultados no son
tan favorables como en otras enfermedades crónicas del hígado, ya que suelen
presentar afectación multiorgánica.

https://www.mayoclinic.org/es-es/diseases-conditions/hemochromatosis/diagnosis-
treatment/drc-20351448
http://www.mgyfsemg.org/medicinageneral/diciembre2000a/970-975.pdf

2. Enfermedad de Menkes (síndrome del pelo rizado o en lana de acero)


Es una enfermedad infantil genéticamente
ligada al cromosoma X producida por
deficiencia de cobre, solo los varones son
afectados; las mujeres son portadoras
heterocigotos. El defecto molecular es una
incapacidad de absorber cobre en el
intestino. Evidencias recientes indican que
las células de la mucosa intestinal fijan
normalmente al cobre, pero el transporte
intracelular o a través de la parte cerosa de
la membrana celular es defectuoso. El
transporte placentario de cobre también
puede ser afectado. La incidencia es de 1:
35,000 nacimientos.
SINTOMAS
 Edad de inicio o aparición: Neonatal
 cambios en la estructura y color de pelo
 Dificultades alimentarias
 tortuosidad de las arterias,
 formación ósea sinuosa en las suturas del cráneo,
 aumento de susceptibilidad a las infecciones
 severo deterioro neurológico.
Suele sobrevenir la muerte a la edad de tres años. Los niveles de cobre sérico y
ceruloplasmina son bajos.
TRATAMIENTO
Su tratamiento es sintomático. La temprana administración parenteral suplementaria de
cobre-histidina puede modificar la progresión de la enfermedad y de algunos síntomas
proveyendo un extra de cobre a los tejidos y a las enzimas cobre-dependientes. La
administración oral de cobre no es efectiva ya que es retenido en los intestinos.
PRONOSTICO
El pronóstico es malo y los pacientes suelen morir en la primera infancia. Sin embargo,
una atención médica cuidadosa y la posibilidad de administrar cobre pueden alargar la
vida
https://rarediseases.info.nih.gov/espanol/12857/enfermedad-de-menkes

https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=565&lng=ES

https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/001160.htm
3. Enfermedad de Wilson
(degeneracion hepatolenticular)
Se hereda como un desorden autosómico
recesivo y está caracterizado por una
acumulación excesiva de cobre en el hígado,
riñón y cerebro. El severo daño causado a estos
tejidos se traduce en cirrosis hepática,
aminoaciduria renal extendida y degeneración
cerebral. Los niveles de cobre sérico y
ceruloplasmina son bajos, pero hay una
elevación del cobre urinario. El defecto
molecular es aparentemente una defectuosa
incorporación del cobre a la ceruloplasmina en el hígado y en su excreción en la bilis.

SINTOMAS

Los síntomas suelen ser hepáticos en las primeras fases de la enfermedad y neurológicos y
neuropsiquiátricos en las fases más avanzadas.

En general, los síntomas principales de esta patología engloban los siguientes:

 Dificultad o rigidez al mover los brazos y las piernas y dificultad para caminar.
 Distensión abdominal.
 Cambios emocionales, conductuales, confusión o delirio.
 Movimientos lentos y temblores en los brazos y las manos.
 Movimientos espasmódicos difíciles de controlar y deterioro en el lenguaje.
 Vómito con sangre, debilidad e ictericia.

TRATAMIENTO

El tratamiento suele incluir la administración de fármacos que pueden hacer que los órganos
liberen cobre en el torrente sanguíneo. Una vez allí, se puede eliminar del cuerpo por vía renal

 Tratamiento de intoxicación por metales pesados


Se une a metales y los transporta fuera del cuerpo mediante la orina o las heces.
 Suplemento dietético
Funciona solo o en combinación con otros tratamientos para mejorar la salud.
Se recomienda evitar el consumo de hígado y vísceras, chocolate, nueces, setas, legumbres y
moluscos y mariscos y consumir agua con < 0,2 ppm de cobre. Aunque la dieta es importante,
ha de iniciarse en conjunción con otros tratamientos. En primer lugar hay que llevar una dieta
baja en cobre, tratando de evitar el marisco, las vísceras (patés incluidos), el chocolate (cacao),
los frutos secos, champiñones y setas, también sería conveniente analizar el agua para ver el
contenido de cobre. Hay que decir que una dieta totalmente libre de cobre es imposible, lo
fundamental en esta enfermedad es la medicación que habrá de ser de por vida, la dieta por
tanto tiene una importancia relativa.
http://enfermedaddewilson.org/conociendo-la-enfermedad-de-wilson/

https://cuidateplus.marca.com/enfermedades/raras/enfermedad-de-wilson.html
http://www.medigraphic.com/pdfs/imss/im-2011/im113r.pdf
https://medlineplus.gov/spanish/wilsondisease.html
4. Trastornos del metabolismo del piruvato
Un problema relacionado con el metabolismo del piruvato puede perturbar su función,
causando muchos síntomas, como daño muscular, retraso mental, aumento del ácido
láctico, que origina un exceso de ácido en el organismo (acidosis), o fallos en el
funcionamiento de un órgano, como el corazón, los pulmones, los riñones o el hígado.
Tales problemas pueden aparecer en cualquier momento desde la infancia a la
madurez. El ejercicio físico, las infecciones o el consumo de alcohol pueden empeorar
los síntomas, ocasionando acidosis láctica grave con calambres musculares y debilidad.
La carencia del complejo piruvato deshidrogenasa, grupo de enzimas necesarias para
procesar el piruvato, origina valores insuficientes de acetilcoenzima A, un elemento
esencial para la producción de energía. Los síntomas principales pueden ser actividad
muscular lenta, coordinación escasa y problemas de equilibrio graves que
prácticamente impiden caminar. Además, también pueden presentarse ataques, retraso
mental y defectos cerebrales. Este trastorno no tiene cura, pero una dieta con alto
contenido en grasas es útil para ciertos enfermos.
La ausencia de la enzima piruvatocarboxilasa interfiere u obstruye la producción de
glucosa en el organismo. El ácido láctico y las cetonas se acumulan en la sangre
provocando náuseas y vómitos. A menudo, esta enfermedad es mortal. La síntesis de
aminoácidos, componentes básicos de las proteínas, también depende de dicha
enzima. Cuando ésta falta, la producción de neurotransmisores (sustancias que
transmiten impulsos nerviosos) se ve reducida, derivando en una variedad de síntomas
neurológicos, incluido el retraso mental grave. Los valores bajos de azúcar
(hipoglucemia) y el aumento de ácidos en la sangre (acidosis) pueden aliviarse mediante
la ingestión de alimentos ricos en hidratos de carbono, pero no existe ningún medio de
reponer la ausencia de neurotransmisores en los síntomas neurológicos. Una dieta
restringida en proteínas puede ser útil en algunas personas con enfermedad más leve.
https://www.msdmanuals.com/es-pe/professional/pediatr%C3%ADa/trastornos-hereditarios-
del-metabolismo/trastornos-del-metabolismo-del-piruvato

5. Síndrome de Hipogonadismo familiar.


Defecto en la biosíntesis de testosterona que se caracteriza por sordera parcial tipo
neural, obesidad, estatura corta, virilización, cataratas, degeneración retiniana y pérdida
visual progresiva hasta la completa ceguera que se inicia justo después del nacimiento.
El tratamiento depende de la fuente del problema, pero puede incluir:
o Inyecciones de testosterona (en los hombres)
o Parche cutáneo de liberación lenta de testosterona (en los hombres)
o Geles de testosterona (en los hombres)
o Pastillas de estrógenos y progesterona (en las mujeres)
o Inyecciones de GnRH

https://www.mayoclinic.org/es-es/diseases-conditions/male-hypogonadism/diagnosis-
treatment/drc-20354886

http://www.scielo.org.co/pdf/cm/v38n1/v38n1a09.pdf
https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/000390.htm

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