ANTIMICROBIANOS

Características Generales de los

Antimicrobianos
• Toxicidad selectiva
• Elevada potencia biológica
• Actividad bactericida más que bacteriostática
• No generar resistencia
• Efectividad contra un amplio espectro
bacteriano
• No ser alergénicos, ni causar efectos
colaterales
• Mantener actividad en presencia de plasma,
líquidos corporales o exudados
• Niveles bactericidas deben alcanzarse con
rapidez
 CLASIFICACION DE LOS
ANTIMICROBIANOS
• Según su efecto Microbicidas (Bactericidas,
Micocidas, etc.)
Microbiostáticos (Bacteriostáticos, etc.)
• Según su espectro Amplio espectro
Espectro limitado
Espectro reducido
• Según su mecanismo de acción
Antibióticos que afectan la síntesis de la pared
bacteriana
Antibióticos que afectan la membrana plasmática
Antibióticos que afectan la síntesis proteica procariota
Antibióticos que afectan la síntesis del ADN bacteriano
Antibióticos que inhiben vías metabólicas
 MECANISMOS DE ACCION DE LOS ANTIMICROBIANOS
ACIDOS NUCLEICOS
MEMBRANA DNA Girasa Quinolonas
CITOPLASMATICA RNA Polimerasa Rifampicina
Polimixina
Síntesis de
PARED
Precursores Bacitracina
ADNADN Penicilina
Cefalosporinas
Vancomicina
ARNm Monobactan
ARNm
Vías
metabólicas
Vías
metabólicas RIBOSOMAS
ARNt Inhibidores de 50S
ARNt Eritromicina,
Cloranfenicol,
Clindamicina,
Lincomicina
Oxazolidona:Linezolid
Proteína
Cetolidos :Telitromicina
Proteína Ribosoma
RIBOSOMAS Quinupristina -
VIAS Inhibidores de 30S Dalfopristina
METABOLICAS Tetraciciina,
Metabolismo del Espectinomicina
Estreptomicina
ácido fólico
Gentamicina
Trimetoprim Kanamicina
Sulfonamidas Nitrofuranos
Dapsona Glicilciclinas: Tigeciclina
 PUNTOS DIANA DE LOS ANTIMICROBIANOS

Agente antimicrobiano Punto diana

B-lactámicos PBP
Vancomicina Precursor de peptidoglucano
Polimixina LPS
Aminoglucósidos Subunidad ribosomal 30S
Tetraciclina Subunidad ribosomal 30S
Cloranfenicol Subunidad ribosimasl 50S
Macrólidos Subunidad ribosomal 50S
Quinolonas DNA girasa
Sulfonamindas Dihidropteroato sintetasa
Trimetoprim Dihidrofolato reductasa
Paso de los antimicrobianos
 Alteración en la Función de la
Membrana Bacteriana
Polimixinas
• Aislados de Bacillus polymyxa, se identificaron varios
compuestos con estructuras químicas diferentes (A, B, C,
D y E)
• Producen efecto “detergente” al interactuar con
fosfolípidos y LPS de la membrana celular, dañando la
barrera osmótica
LIPOPEPTIDOS: Daptomicina
Despolarizacion de membrana plasmática
Activo frente a estafilococos, estreptococos y
enterococos multiresistente (incluida R a vancomicina)
Inhibidores de la Síntesis de
pared Celular bacteriano

BACTERIAS GRAM POSITIVAS

Medio ambiente

CAPSULA

2 PEPTIDOGLUCAN
1
3
Penicilin Binding Protein

MEMBRANA
CITOPLASMATICA

CITOPLASMA
 Inhibidores de la Síntesis de pared
Celular bacteriano
1. Drogas que inhiben las enzimas biosintéticas - Union a las PBP – inhiben
union de nuevo peptidoglicano.
– Penicilina
– Cefalosporinas
– Cefamicinas
– Carbapenémicos
– Monobactamicos
2. Drogas que inhiben la elongación de la cadena de peptidoglucano
• Cicloserina
2. Drogas que combinan con sustratos de la pared celular e inhiben elongación de
la cadena
– Vancomicina
3. Drogas que combinan con moléculas transportadoras
– Bacitracina
 Penicilinas, Cefalosporinas y
Otros Antibióticos ß-lactámicos

• Estructura
Química:
Comparten un
anillo ß-Lactámico
(Talón de Aquiles
de estos
compuestos)
 Penicilinas y Cefalosporinas
• Principal Característica:
Habilidad para inhibir
enzimas bacterianas
nombradas proteínas
ligadoras de penicilina
(PBP’s), esenciales
para la síntesis de
peptidoglucano
 Penicilinas
• Acción principalmente contra bacterias Gram (+)
• Penicilinas Naturales:
Benzylpenicilina (Penicilina G)
Fenoximetil penicilina (penicilina V)
• Semisintéticas:
Resistentes a las penicilinasas
Meticilina, Nafcilina, Cloxacilina, Dicloxacilina,
Oxacilina.
• Espectro Extendido:
Ampicilina, Amoxicilina, Carbenicilina,
Ticarcilina, Azlocilina, Mezlocilina, Piperacilina
Cefalosporinas

• Producto de Fermentación:
Cephalosporium acremonium
• Mecanismo de Acción:
Similar a las penicilinas
• Esquema de Clasificación:
Primera, segunda, tercera y cuarta
generación
Cefalosporinas
• PRIMERA GENERACION
Cefadroxil, Cefazolina, Cefalexina,
Cefalotina,Cefapirina, Cefradina
• SEGUNDA GENERACION
Cefaclor, Cefamandole, Cefuroxima,
Cefprozil, Cefmetazol, Cefotetán,
Cefoxitina
• TERCERA GENERACION
Cefnidir, Cefixima, Cefoperazona,
Cefotaxima, Ceftazidima, Ceftriaxona
• CUARTA GENERACION
Cefepime, Cefpirome
Otros ß-Lactámicos
• AZTREONAM
Su actividad es limitada a
bacilos aeróbicos Gram (-)

Inactividad contra
Acinetobacter spp.
 Otros ß-Lactámicos

• CARBAPENEMS
Únicos ß-lactámicos con amplio espectro
de actividad (Imipenem y Meropenem)
Excelente actividad contra Gram (+)
incluyendo estafilococos penicilina
resistentes y susceptibles, estreptococos y
enterococos
Meropenem es más activa contra P.
aeruginosa
Inhibidores de ß-Lactamasas
• Llamados inhibidores suicidas
Se unen a la enzima β lactamasa
cambiando su estructura e
inhibiéndola
Ácido Clavulánico, Sulbactam,
Tazobactam
 Glucopéptidos

• Vancomicina y Teicoplanina
• Inhiben la formación de una porción de la
enzima D-alanil-D-alanina
• Debido a su incapacidad de atravesar la
membrana externa de bacterias Gram (-),
están restringidas a Gram (+)
• Activas frente a estafilococos meticilino
resistentes y sensibles. Estreptococos y
enterococos
 Biosíntesis de proteínas

G
e
n

Proteína
ADN Ribosomas
ARNm

Transcripción
Traducción
Síntesis de proteínas
INHIBICIÓN DE
Cloramfenicol se une a la
SINTESIS PROTEICA porción 50S e inhibe la
formación de la unión
peptídica
Linezolid se une a la porción
50S e inhibe la formación del 50 S
Macrólidos
complejo de iniciación de la
síntesis proteica Eritromicina se une a la
proción 50S, previene la
traslocación
ARN t

ARNm

Aminoglucósidos 30 S
Tetraciclina interfiere con la
Estreptomicina cambia la
unión del ARNt al complejo
forma de la porción 30S…
ARNm-ribosoma
ARNm es mal leido Ribosoma 70S
Inhibidores de la función ribosómica
• Inhibidores de la subunidad 30S
– Estreptomicina
– Kanamicina, gentamicina, amikacina
– Spectinomicina
– Tetraciclinas
• Inhibidores de la subunidad 50S
– Cloranfenicol
– Clindamicina
– Eritromicina
– Acido fusidico
Inhibición de la Biosíntesis Proteica
por aminoglucósidos
 Aminoglucósidos
• Estreptomicina, Neomicina, Kanamicina,
Gentamicina, Tobramicina, Amikacina
• Bactericidas.
• Paso a través de membrana aerobio
dependiente.
• Se unen a subunidad 30 S ribosomal
produciendo lecturas erróneas de ciertos
codones del RNAm = Proteínas
Defectuosas 
• Actividad dirigida principalmente frente a
Gram negativos (Enterobacterias, Pseudomonas,
Acinetobacter) y estafilococos
 Cloranfenicol
• De amplio espectro:Gram negativos
y Gram positivos.
• Inhibe las reacciones que permiten
la formación de las uniones
peptídicas durante la síntesis de
proteínas (50S)
• Interrumpe síntesis de proteínas en
médula ósea (anemia aplasica)
• Tiene alta capacidad de penetración
en los tejidos (Salmonella Typhi)
 Inhibidores de la Síntesis
Proteica
• MACROLIDOS, LINCOSAMINAS Y
ESTREPTOGRAMINAS
Causan la disociación del ribosoma con la cadena
peptídica en crecimiento, uniéndose a la subunidad
50 S del ribosoma
Macrólidos: Eritromicina, Claritromicina, Azitromicina
Unión al ARNr 23S
Bacteriostáticos
Tratamiento: Mycoplasma, Legionella, Chlamydia
Resistencia de gram negativas
CETOLIDOS: Telitromicina
Derivado semisintético de la eritromicina
Inhibe síntesis de proteínas.
Activo frente a estafilococos, S.pneumoniae, Bacilos
G+, Mycoplasma, Chlamydia.

Estreptograminas: Quinupristina – Dalfopristina

(derivados de la pristinamicina)
Activo frente a estafilococos, estreptococos y
Enterocococus faecium

Lincosamidas: Lincomicina, Clindamicina

Unión subuinidad 50S
Interfiere unión del complejo aa-acil-ARNt
Activo frente a estafiloccos y B(-) anaerobios
 Tetraciclinas
• Tetraciclina, Doxiciclina, Minociclina
• Interactúan con la subunidad ribosomal 30 S
inhibiendo la unión aminoacil-ARN de
transferencia al sitio A del ribosoma
• Actividad igual para Gram positivos y Gram
negativos
• Efectivas para el tratamiento del cólera.
• Activo contra Chlamydia, Mycoplasma,
Rickettsia.
GLICILCICLINAS: Tigeciclina
• Derivado semisintético de minociclina
• Activo frente a Bacterias G+, G- y
anaerobios

OXAZOLIDINONAS: Linezolid
• Inhibe síntesis proteíca, unión a 50S
• Activo frente a estafilococos, estreptococos y enterococos
incluso los resistentes a penicilina, aminoglucocidos y
vancomicina.
Inhibidores de la síntesis de ácido
nucleicos
• Inhibidores del metabolismo de nucleótidos
– Adenosina arabinosido (virus)
– Acyclovir (virus)
– Flucitocina (hongos)
• Agentes que alteran la función del molde ADN
– Agentes intercalantes
– Clorquina (parasitos)
• Inhibidores de la replicación de ADN
– Quinolonas
– Nitroimidazoles
• Inhibidores de la síntesis de ARNm
– Rifampicina
INHIBICION DE LA SINTESIS DE ACIDOS NUCLEICOS

GIRASA ADN

Polimerasa
ARN

Q
Inhibidores de la Síntesis de Ácidos Nucleicos
• QUINOLONAS
Afectan el desenrrollamiento del ADN inhibiendo
o interfiriendo la actividad enzimática. Actúan
sobre las topoisomerasas
Acido Nalidixico, Norfloxacina, Ciprofloxacina,
Ofloxacina, Levofloxacina
Activas contra Gram negativos y estafilococos.
• RIFAMPICINA
Inhibe la síntesis de ARN
Bactericidas
Actua contra M. tuberculoiss, cocos G + aerobios
Estructura y mecanismo de acción
del metronidazol
Inhibidores del metabolismo del folato
• Inhibidor del ácido pteroico sintetasa (impiden
síntesis de ácido fólico)
– Sulfonamidas
• Inhibidor de la dihidrofolato reductasa (impide
formación de timinida, purinas, metionia y
glicina)
– Trimetoprim
 Sulfonamidas

• Bloquean la formación del ácido

fólico con lo cual la bacteria no
produce ácidos nucleicos
• Sulfisoxazol
• Sinergia Trimetroprim con
Sulfametoxazol
 Nitrofurantoína
Espectro Antibacteriano
Escherichia coli y otros coliformes
 COCOS GRAM POSITIVOS
MECANISMO DE ACCIÓN
 ANTISÉPTICO URINARIO Y
BACTERICIDA
 ALTERA EL METABOLISMO
HIDROCARBONADO DE LA BACTERIA
 LAS BACTERIAS DESARROLLAN POCA
RESISTENCIA
Resistencia bacteriana
 PRINCIPALES MECANISMOS DE RESISTENCIA

ALTERACION EN EL LUGAR DE ACCION

B lactámicos Estreptomicina
Eritromicina Clindamicina
Quinolonas Rifampicina
Sulfonamidas Tetraciclina
Trimpetoprim
MECANISMOS ENZIMATICOS DE INACTIVACION
B- lactámicos Aminoglucósidos
Cloranfenicol
ALTERACION DE LA PERMEABILIDAD, CAPTACION Y
CONCENTRACION
B-lactámicos Cloranfenicol
Quinolonas Tetracicina
Trimetoprim Eritromicina
 BASES GENETICAS DE LA RESISTENCIA
BACTERIANA A ANTIMICROBIANOS
I.- Resistencia natural o intrínseca

II.- Resistencia adquirida

Cromosómica
Plasmidial
Tànsposones
II.1- CROMOSOMICA
Mutación
Regulación genética

Disminución de permeabilidad Determinantes de resistencia

Blancos alterados
 ORIGEN DE LA
RESISTENCIA
Cromosomal:
•Mutaciones de sitio
de acción
•Cambios en la regu
lación genética
- Hiperproducción de
ß lactamasas
- Hiperproducción de
bombas de eflujo

Extracromosomal:
•Plásmidos
•Transposones
•Integrones
•Enzimas inactivantes
•Eflujo
 SURGIMIENTO DE LA RESISTENCIA A
LOS ANTIMICROBIANOS
Bacteria sensible

Bacteria resistente

Transferencia de
genes de resistencia
Nueva bacteria resistente
 MECANISMOS DE RESISTENCIA
ANTIMCROBIANA DE LAS BACTERIAS
 MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANOS

1 Producción de enzimas que destruyen

antimicrobianos

Plasmido

B- lactamasas

Cromosoma

Bacteria
 BACTERIAS GRAM POSITIVAS
B-lactamasas Medio ambiente

CAPSULA

PEPTIDOGLUCAN

Penicilin Binding Protein

MEMBRANA
CITOPLASMATICA

CITOPLASMA
 BACTERIAS GRAM NEGATIVAS
Porina
LPS
ME

Fosfolípidos

PEPTIDOGLUCAN

B-lactamasas
Penicilin Binding Protein (PBPs)

MEMBRANA
MC
CITOPLASMATICA

CITOPLASMA
 Inactivación Enzimática
 Hidrólisis por -lactamasas:
Betalactámicos
INACTIVACION ENZIMATICA
• Desnaturalización:

– ß lactamasas

ß - lactámicos
• Transferencia de aminoglucósido a través de la pared celular bacteriana. Si este es modificado por
acetilación, adenilación o fosforilación, la droga no se unirá a los ribosomas y dejara la bacteria.
INACTIVACION ENZIMATICA
Inactivación:
• Acetilación por Cloranfenicol Acetil
transferasas:
– Cloranfenicol
Modificación:
• Adeniltransferasas:
– Aminoglucósidos
• Acetiltransferasas:
– Aminoglucósidos
• Fosfotransferasas:
– Aminoglucósidos
 MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANOS

2 Acceso disminuido del antimicrobiano

Poros

Plasmido

Cromosoma

Bacteria
 INTERFERENCIA EN EL
TRANSPORTE DEL
ANTIMICROBIANO

• Cambios en porinas:
– Betalactámicos

• Concentración de cationes divalentes:

– Aminoglucósidos
– Fluoroquinolonas
 Cambios en Porinas
Concentración de Cationes Divalentes
 MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANOS

3 Eflujo del antimicrobiano

Plasmido

Cromosoma

Bacteria
 BOMBA DE EFLUJO
ANTIMICROBIANO

CANAL PORINA

PROTEINA DE
FUSION

MEMBRANA CITOPLASMATICA
TRANSPORTADOR

CITOPLASMA
Nikaido H. Current Opin. Microbiol 1998; 1:516-523
Disminución de la concentración del
antimicrobiano
Eflujo de
antimicrobiaiano

Bacteria
Bacteria

Baja permeabilidad

Bacteria Secuestro del

antimicrobiano
 MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANOS

4 Alteración de los puntos diana

Plasmido

B- lactamasas

Cromosoma

Bacteria
 CAMBIOS EN EL SITIO DE
ACCION
Metilación.-
• Ribosomal inducible
(MLSB ):
– Macrólidos
– Lincosaminas (Ojo)
• Ribosomal constitutiva
(MLSB):
– Macrólidos
– Lincosaminas
Esterificación.-
• LPS de Membrana externa:
– Polipéptidos
 CAMBIOS EN EL SITIO DE
ACCION
Alteración.-
• PBP´s:
– Betalactámicos
• Proteína S 12 ribosomal:
– Estreptomicina
• ADN girasa:
– Quinolonas
• Dihidropteroato sintetasa:
– Sulfonamidas
 MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANOS

5 Presencia de una enzima alternativa a la inhibida

Sobreproducción del agente blanco

Plasmido

Cromosoma
Bacteria
Dihidropteroato Sintetasa
MECANISMOS DE RESISTENCIA
Tetraciclina

Células sensibles Eflujo tetraciclina

O2

Protección ribosomal Modificación tetraciclina

MECANISMOS DE RESISTENCIA
EN ENTEROBACTERIAS

 Impermeabilidad
 Eflujo
 Alteración de PBP
 Inactivación Enzimática
 RESISTENCIA A BETA-
LACTÁMICOS
• BETA-LACTAMASAS (BLEA-BLEE)
• ALTERACIÓN DE LA
PERMEABILIDAD DE LA PARED
CELULAR
• ALTERACIÓN DE LAS PBP
• EFLUJO
• TOLERANCIA (Gram +)
 Fenotipo
 Cromosómica constitutiva
 Cromosómica inducible
 Cromosómica de-reprimida
 Plasmídica BLEA
 Plasmídica BLEE
 Plasmídica Amp C
 β- lactamasas
• La βlactamasas son enzimas sintetizadas
por las bacterias Gram positivas o
negativas y que actúan contra los
antibiótico β lactamicos
• Clasificación de Ambler incorpora
características moleculares
• Clasificación de Bush incluye parámetros
fenotípicos.
Β-lactamasas
B- lactamicos
 BLEE
• Enzimas capaces de conferir
RESISTENCIA bacteriana a las
penicilinas, cefalosporinas de primera,
segunda y tercera generación (ceftriaxona,
cefotaxima,ceftazidima) y aztreonam . Pero
no a cefamicinas (cefoxitin, cefotetam) o
carbapenems (imipenem, meropenem,
ertapenem).
• Se localizan en plásmidos y son
transferibles de cepa a cepa entre
especies bacterianas.
• Son inhibidos por inhibidores de B
lactamasas como el ácido clavulánico
• No es muy útil el empleo de
cefalosporinas de cuarta generación
(cefepime).
• E. coli y Klebsiella
 AMPc
• Pertenecen al grupo 1 de la clasificación de de Bush y a la
clase C de la clasificación estructural de Ambler

• RESISTENCIA a los beta lactamicos: penicilina,

ampicilina, amoxicilina y cefalosprinas, de primera,
segunda y tercera generacion, y monobactams.
SENSIBILIDAD a: carbapenems y cefalospirnas de
cuarta generación (cefepima, cefpiroma).

• Son resistentes a la combinación de B lactamico con

inhibidores de B lactamasas.

• Ampc de espectro extendido son la que afectan a

cefalosprinas de cuarta generación.
 Ampc
• Funcionan como
cefalosporinasas.
• La expresión de genes es baja en
muchos gram negativos, pero es
inducible en respuesta a algunos
estímulos.
• Pueden ser inducibles y no
inducibles
• Las drogas B lactámicas son
estímulos de expresión
• Pasaron de ser elementos
cromosomales de cierto grupo de
bacterias a formar parte de
elementos móviles (plásmido)
 Β- lactamasas de espectro ampliado
(BLEA)
• RESISTENCIA generalmente expresada a
Ampicilina, Amoxicilina y probablemente
Cefalosporinas de 1ra generación.
SENSIBILIDAD a Cefalosporinas de 2da
generación, 3ra generación y 4ta generación,
Monobactamicos y Carbapenemas.
• Eventualmente deberían ser también SENSIBLES
a Inhibidores de Beta lactamasa asociados a Beta
Lactamicos
 MECANISMOS DE RESISTENCIA
Staphylococcus
• BETA LACTAMASA
• PBP 2a
• EFLUJO
• MODIFICACIÓN EN EL SITIO DE
ACCIÓN:
– METILASA ARNr 23S
– CAMBIO DEL BLANCO ESTRUCTURAL
• INACTIVACIÓN
 ESTAFILOCOCOS
• Si S. aureus mostrara
resistencia a la
oxacilina/cefoxitina, se
asume que todos los beta
lactámicos desarrollados a
la fecha son ineficaces
debiendo esperarse también
resistencia frente a
aminoglucósidos,
lincosamidas, macrólidos,
cloranfenicol, quinolonas,
sulfonamidas y tetraciclinas
 ANTIBIOGRAMA

OBJETIVO.-
Predecir, a través de un esayo “in vitro”, la
probabilidad de éxito del tratamiento de una infección
con un agente antimicrobiano.
FUNCION.- Detección de la resistencia
antimicrobiana relevante clínicamente en
microorganismos que causan infecciones.
INDICACIONES.-
En microorganismos cuya susceptibilidad no se
puede predecir.
Estudio de brotes intrahospitalarios.
No debe realizarse sobre flora microbiana
normal u organismos colonizadores
 DETERMINACION DE LA SUSCEPTIBILIDAD
ANTIMICROBIANA DE LOS MICROORGANISMOS

Cultivo
Toma de
muestra
Identificación y antibiograma
Microorganismos:
Bacterias Estandarización de métodos de
determinación de susceptibilidad
antimicrobiana (CLSI))
Virus
Hongos
Parásitos
DILUCION - DIFUSION (E- test)

1 1
2 2
3 3
4 4
5 5

Cuantitativo :g/mL : CIM

Cuantitativos
CIM: Concentración mínima de antimicrobiano capáz
de inhibir el crecimiento visible de un microorganismo
Cualitativos
S: Susceptible SI: Susceptibilidad Intermedia
R: Resistente
 SELECCIÓN DE UN METODO DE
SUSCEPTIBILIDAD ANTIMICROBIANA
DILUCION

0.25 0.5 1 2 4 8 g/mL

antimicrobiano medio de cultivo + incubación
Cuantitativo:
DIFUSION - discos CIM

Cualitativo: S, SI, R
 VALOR PREDICTIVO DEL
ANTIBIOGRAMA

1.- Los resultados in vitro No

necesariamente reflejan el
comportamiento in vivo
2.- Los factores del huésped son los más
importantes
3.- La sensibilidad no garantiza el éxito.
La Resistencia sí predice el fracaso
 ELECCION -
DOSIFICACIÓN ?
 FARMACODINAMIA

• CIM – Concentración inhibitoria mínima -

Concentración mas baja de droga que previene el
crecimiento visible de microorganismos luego de
18 a 24 horas de cultivo.
• CBM – Concentración bactericida mínima es la
mínima concentración del antimicrobiano capaz
de matar el 99,9% de los microorganismos
inoculados luego de 18 a 24 horas de cultivo.
• “Efecto post- antibiótico” - son los efectos
perjudiciales para las bacterias que persisten
luego que ha terminado la exposición del MO al
antimicrobiano.
 Mecanismos para reducir la
resistencia antibiótica
• Control, reducción o uso cíclico del antibiótico
• Manejo adecuado de los antimicrobianos (especificidad, dosis,
tiempos)
• Mejorar la higiene en los hospitales y entre el personal y
reducir el movimiento de los pacientes para eliminar la
diseminación de microorganismos resistentes dentro de los
hospitales.
• Descubrir o desarrollar nuevos antibióticos.
• Modificar químicamente antibióticos para producir
compuestos efectivos frente a mecanismos de resistencia
conocidos.
• Desarrollar inhibidores de enzimas que modifican
antibióticos.
• Identificar agentes que podrían prevenir la resistencia por
plásmidos.