SISTEMA COMPLEMENTO

O Sistema complemento é um conjunto de moléculas do soro sanguíneo que complementam a ação dos anticorpos, provocando
a lise bacteriana. É composto por um gruo de proteínas séricas inativas e
Ao colocar bactéria em contato com o soro sanguíneo
termolábeis, as quais, quando são ativadas, desenvolvem atividade lítica sensibilizado é notado que há aglutinação e lise dos
e, com isso, provocam a indução de processos inflamatórios. microrganismos. Após aquecer o soro, o que provoca
Esse sistema apresentam papeis importantes tanto nas respostas inatas desnaturação de suas proteínas, nota-se que a lise bacteriana
quanto nas adaptativas. é perdida, porém, a aglutinação é mantida. Quando o soro
aquecido é misturado com o soro normal e colocado em
A ativação dessas proteínas se dá em cascata, ou seja, ao ativar a primeira contato com as bactérias novamente, ocorre tanto aglutinação
proteína responsável pelo sistema, as outras são consequentemente quanto lise. Isso comprova que os anticorpos não apresentam
ativadas também. ação lítica e que existe um sistema de proteínas plasmáticas
Existem três vias de ativação do Sistema Complemento: que auxiliam os anticorpos na morte de microrganismos.

A) Via Clássica: através da interação entre antígeno e anticorpo.

B) Via Alternativa: através de Fatores de Ativação, sem a necessidade de
anticorpos (Resposta Inata). São, geralmente, componentes microbianos
que provocam a ativação das moléculas (LPS dos bacilos Gran - , Ácido
Lipoteicóico dos bacilos Gran + , componentes virais, espículas de helmintos)
C) Via das Lectinas: Via mais seletiva, ativada através de açúcares presentes
nos microrganismos, sem a presença de anticorpos (Resposta Inata). São
eles Manose e N-Acetilglicosamina.
A Via Clássica foi a primeira a ser descoberta,
OBS: Não existe compartimentalização durante a ativação e, portanto, todas as vias porém, devido a sua maior complexidade, dentro
podem entrar em ação simultaneamente. da escala filogenética, foi a última a surgir.

Todas as vias, independentemente de sua ativação, convergem para uma via terminal comum, pela ativação de uma proteína
central. Essa proteína é denominada C3 e apresenta-se em elevada concentração no plasma sanguíneo (mesma concentração que
IgGs). Quando ativadas, provocam o início da Via Efetora, sentido comum que culmina na formação de Complexos de Ataque à
Membrana (MAC), componente responsável pela ação lítica do Sistema Complemento.
Durante esse processo, são liberadas partículas proteicas responsáveis pelo desencadeamento de fenômenos inflamatórios.

Via Clássica de ativação do Sistema Complemento

Via dependente da interação entre antígenos e anticorpos. As proteínas que são acionadas pela via clássica são C1, C2 e C4.
Essa via se inicia quando anticorpos monoméricos (IgM, IgG1 ou IgG3) se ligam a superfície de microrganismos (MO). Para que
haja ativação efetiva, é necessário que existam duas moléculas anticórpicas próximas uma a outra ligadas aos epítopos celulares.
Para isso, a membrana dos MO deve apresentam uma elevada quantidade de epítopos, apresentando assim maiores chances de
ativar o Sistema.
Obs: o domínio responsável pela ativação desse sistema é o CH2. Esse domínio As proteínas do Complemento podem ser
encontra-se no interior das moléculas anticórpicas que, após sua ligação com os examinadas no soro sanguíneo para que sejam
identificados distúrbios de sua ativação.
epítopos, sofrem mudanças conformacionais e expõem o domínio.
O domínio CH2 se liga a uma proteína séria denominada C1. É uma macromolécula formada por 3
componentes:
a) C1q: hexâmero formado por 6 cadeias peptídicas entrelaçadas, com estrutura semelhante a um ramalhete
de flores e que apresenta 6 pontas com regiões amino terminais, com capacidade de ligação aos domínios CH2.
b) C1r e C1s: são proteínas que que apresentam-se em par em cada molécula de C1. São interligadas entre si
por cátions de Cálcio e formam uma estrutura em formato de fita que encontra-se entre as postas de C1q.
Para que C1 seja ativado, no mínimo duas de suas pontas devem estar ligadas a anticorpos
na superfície de microrganismos. A ligação de C1q provoca a ativação de C1r e C1s, que ganham ação
enzimática transformado C1 em uma enzima do tipo serino-protease, tendo como centro ativo C1r e C1s.
Obs: a distância molecular mínima que dois anticorpos na superfície de microrganismos precisam ter para
serem capazes de ativar o sistema complemento é exatamente o tamanho molecular de C1.

As IgMs são as melhores imunoglobulinas para ativar o Sistema Complemento, pois possuem de 5 a 6 frações Fcs em cada molécula, local de ligação com o
antígeno, independente se sua densidade antigênica. Com isso, apenas uma molécula de IgM se faz necessário para o início da ativação em cascata.
Exceção: C1q se liga ao domínio CH3 de IgMs, que não apresenta ação opsonizante.

Gabriel Roque - XX
O C1 ativado, em sua forma enzimática, apresenta como principal substrato uma molécula proteica denominada C4.
C4 é a segunda proteína a ser ativada nessa via. Ela é quebrada em dois pedaços, um pequeno (C4a),
que apresenta atividades biológicas, e um grande (C4b). O C4b se deposita na superfície dos
microrganismos.
Obs: uma única molécula de C1, quando ativada, é capaz de quebrar vários C4s.

Um outro substrato de C1 quando ativado é uma outra molécula peptídica de cadeia única denominada C2. Essa proteína também
é quebrada em dois pedaços, um pequeno (C2a), que é logo degradado, e um grande (C2b). C2b se liga ao
C4b no local onde a molécula foi quebrada através de íons magnésio.

Essa molécula que surge pela fiação das duas frações b forma uma enzima denominada C3 convertase (C4b2b). Essa enzima age
sobre outra proteína do complemento denominada C3, que é quebrada em dois pedaços,
um pequeno (C3a), que apresenta atividade biológica, e um grande (C3b).

O C3b liga-se ao centro alostérico da enzima formada pelo C4b2b, formando um complexo. Isso provoca
a formação de uma nova enzima com centro ativo distinto da anterior. Essa enzima é denominada C5
convertase.

O substrato dessa enzima é a proteína C5, que é quebrada em dois pedaços, um pequeno (C5a), que apresenta atividade biológica,
e um grande (C5b).
A partir do surgimento do C5b inicia-se a Via Efetora e, com isso, a formação do MAC.

Via Efetora
C5b se liga na membrana dos microrganismos e atrai outras moléculas para o local. A primeira molécula a se ligar é C6, que atrai
e se liga a C7. O complexo formado por C5b, C6 e C7
atrai uma outra proteína denominada C8. Essa
molécula de C8 penetra no patógeno como uma
agulha, criando um furo em sua membrana.
Proteínas denominadas C9 migram para o local e
ligam-se às estruturas recém formadas, organizando-
as em um único complexo, estabilizando suas ligações.
Surge então um Complexo de Ataque à Membrana
(MAC), que forma um poro na superfície do patógeno.
Isso provoca a entrada de água para o interior do microrganismo por osmose, o que leva a sua explosão (processo lítico).
Obs: são necessárias 11 proteínas C9 para a formação do MAC.

Ampliação da Ação do Sistema Complemento

Quando uma bactéria provoca a ativação do Sistema Complemento ela vai sofrer todo processo lítico causado por essas proteínas,
porém, outras bactérias que encontram-se ao redor também podem sofrer com isso. Como a estimulação se uma única proteína
provoca ativação em cascata de várias proteínas do complemento, muitas moléculas são ativadas, formando não somente grande
quantidade de MACs na membrana da bactéria que desencadeou o processo, mas também em outras que se encontram ao redor.
(A ativação de C1 provoca a formação de diversas C4b e, com isso, ampliação do processo lítico)
Obs: o tecido onde as bactérias de encontram também pode haver com o processo inflamatório subjacente.

Gabriel Roque - XX
Atividades Biológicas do Sistema Complemento
O objetivo principal de todo processo inflamatório é de facilitar a Fagocitose e, com isso, eliminar os patógenos do organismos.
Algumas moléculas liberadas durante o processo de ativação do Sistema Complemento apresentam ações biolégica que auxiliam
os processos inflamatórios a chegarem a seu propósito final.

1) Anafilaxia: C4a, C3a e C5a apresentam atividade de anafilaxia. Após sua liberação se depositam na membrana dos Mastócitos
presentes no tecido conjuntivo das mucosas, que apresentam receptores específicos para essas moléculas. Essas células são ricas
em grânulos citoplasmáticos que contem substancias farmacologicamente ativas que apresentam papel importante no processo
inflamatório.
A ligação de C4a, C3a e C5a nos receptores provoca a Desgranulação dos Mastócitos, que liberam as substancias de seus grânulos
para o meio, principalmente Histamina.
A Histamina provoca o aumento da permeabilidade capilar e vasodilatação, alterando o fluxo sanguíneo local, principalmente da
microcirculação, que aumenta a Diapedese de fagócitos (Monócitos e Neutrófilos) para o tecido infectado.

2) Quimiotaxia: C5a e C5b65 apresentam ação quimiotática, atraindo os Neutrófilos que realizam a Diapedese para o local exato
onde os patógenos estão localizados. As moléculas de C5a formam um caminho sobre o qual os fagócitos movimentam-se rolando
até chegarem ao foco infeccioso.

3) Opsonização: C3b e C4b apresentam receptores específicos na membrana dos Macrófagos. Ao se ligarem à membrana dos
patógenos sinalizam aos fagócitos que os microrganismos devem ser eliminados, facilitando a Fagocitose.

4) Controle de Imunocomplexos: Esses complexos apresentam em
sua superfície moléculas de C3b. Essas proteínas são reconhecidas
pelos hepatócitos quando entram no fígado pela circulação e são
fagocitadas, removendo os imunocomplexos do sangue.
A interação de antígenos solúveis com anticorpos provoca a
formação de Imunocomplexos. Esses complexos antígeno-
anticorpo, quando se depositam em algum tecido, provocam a
ativação do Sistema Complemento e, com isso, inflamação do local.
Ex: Infecções Crônica, Artrites, Arterites, Glomerulonefrites, etc.

Obs: As ações biológicas ocorrem não somente nas bactérias que desencadearam o processo, mas em todas que forem
encontradas no local.

Funções de C3
O C3 é a proteína do complemento de maior concentração sérica devido a sua grande importância. É responsável pela formação
das enzimas C3 convertase e C5 convertase e também por opsonizar os microrganismos no processo inflamatório.
Um dos mecanismos de controle da atividade do Sistema Complemento é a eliminação de C3b. isso ocorre por meio de sua quebra
enzimática, que forma C3d e C3df. Essas moléculas também apresentam função opsonizante, mantendo assim a Opsonização.
A função de formação das enzimas da Via Clássica é perdida.
Existem 4 tipos de receptores para o C3b distribuídos nas células:
a) CR1: receptores que facilitam a fagocitose dos patógenos e. São expressos nas células fagocíticas (Macrógagos, Monócitos e
Células Dendríticas Foliculares). Liga-se principalmente ao C3b, mas também ao C4b.
- São também expressos nas Hemácias, que se ligam aos imunocomplexos do sangue e os transportam para o fígado.
b) CR2 (CD21): receptores presentes nos Linfócitos B e Células Dendríticas Foliculares. Ligam-se a moléculas provenientes da
quebra de C3b (C3d e C3df), provocando opsonização.
- Também participam do processo de Ativação Clonal dos Linfócitos B.
c) CR3 e CR4: receptores expressos por Células Endoteliais cuja principal função é a facilitação do processo de Diapedese.

Os Linfócitos B apresentam, em sua membrana, receptores (IgE) e também elementos responsáveis por sua ativação (CD21 ou CR2). Epítopos bacterianos,
ao interagir com os receptores dessas células, provocam o início de uma resposta específica. Elementos finais da quebra de C3b, como C3d, ao interagir com
os receptores C3d, ao interagir com os receptores CR2, provocam a ampliação da resposta humoral por aumentar a sinalização citoplasmática celular e, com
isso, ampliando sua capacidade de realizar mitose, tornado a resposta mais rápida. Portanto, bactéria que apresentam depósitos de C3d em sua membrana
induzem uma resposta humoral muito mais efetiva e assim, apresenta maiores chances de serem destruídas.

Gabriel Roque - XX
 Via Alternativa de ativação do Sistema Complemento
Foi descoberta através de pessoas que sofreram acidentes com animais peçonhentos, que sofriam com a ativação do Sistema pelo
veneno das cobras. Ocorre através da ativação do Fator B, proteína que provoca o início do processo
O C3 é uma molécula de elevada importância dentro da via. É uma proteína formada por duas cadeia polipeptídicas (α e β). A
cadeia α apresenta em sua estrutura uma ligação do tipo tioéster, que sofre um processo instável de
hidrólise, na qual moléculas de agua (H+ e OH-) entram em sua estrutura (C3H2O). Essa fusão com H2O é
mantida por ligações dativas que são fáceis de serem desfeitas e, portanto, a saída e entrada da agua na
proteína torna-se um processe contínuo e dinâmico.
C3-Agua (C3H2O), quando na presença de um Fator de Ativação (FA), permite que o C3 se ligue a elementos constituintes do
fator, que se conecta à molécula de Oxigênio da proteína.
Forma-se então um complexo molecular formado pelo fator de ativação e C3H2O.

A primeira proteína a ser ativada é o Fator B (FB), que se liga ao complexo anteriormente formado, surgindo uma nova proteína
com ação enzimática denominada Fator D. Essa enzima provoca a lise do Fator B (FB), que é quebrado em dois pedaços, um
pequeno (Ba), que não apresenta atividade alguma, e um grande (Bb).
O Bb liga-se às outras moléculas e novo complexo formado também apresenta ação enzimática, com Bb como centro ativo. Essa
proteína comporta-se de forma semelhante à C3
convertase, sendo então chamada de C3 convertase
símile, que também cliva moléculas de C3 em C3a e C3b.
A presença de C3b atrai o Fator de Ativação (FA) e o Bb, que se deslocam do complexo anterior e formam um novo complexo
FAC3bBb, enquanto que o C3a é descartado. Esse agrupamento também apresenta funções de C3 convertase, ampliando o
processo de quebra de moléculas de C3.
Com isso, cada vez que C3b é produzido maiores quantidades C3 convertases similes são formadas.
OBS: as quebras proteicas não interferem na ligação tioéster e, portanto, o C3, independente de sua forma, sempre permanece
conectado ao Fator de Ativação.
Essas enzimas apresentam tempo de vida curto e, para que possam durar mais, são ligadas a proteínas específicas do soro
chamadas Properdinas, que prolongam sua vida. Isso acarreta em um aumento na quebra de C3 e produção de grande quantidade
de C3b.
Na Via Clássica a C3 convertase é transformada em C5 convertase pela adição de uma molécula de C3b. na Via Alternativa, o C3b
em excesso também se liga nas C3 convertases, transformando-as em C5 convertases, igual ao
processo da via anterior, estabelecendo uma retroalimentação positiva de produção de C3 convertase
e C5 convertase.

A quebra de C5 pela enzima produz C5a e C5b, dando início a Via Efetora.

Via das Lectinas de ativação do Sistema Complemento

Lectinas são proteínas com competência para se ligar à açúcares. Esse é um processo limitado pois ocorre somente na presença
de Manose (presente principalmente em fungos) ou N-Acetilglicosamina (componente na parede bacteriana).
Existem duas principais lectinas que se ligam aos determinados açúcares:
a) Proteína Ligadora de Manose (MPB): se ligam a moléculas de Manose
b) Ficolinas: se ligam a moléculas de N-Acetolglicosamina

Ambas essa proteínas ligadoras circulam no sangue junto a serino-proteases ligadoras de MPB denominadas MASP-MPB.
As lectinas se ligam aos microrganismos por meio dos açucares presentes em seu esqueleto, liberando a enzima MASP de sua
estrutura. A enzima livre apresenta como substrato as moléculas C4 e C2, agindo de modo semelhante a C1 ativado da Via Clássica
e, com isso, provocando a ativação em cascata que culmina na Via Efetora.

OBS: As 3 vias interagem entre si, pois apresentam diversos elementos em comum, principalmente C3b.
Ex: após a produçao de C3b a molécula pode agir em qualquer uma das 3 vias, independentemente de qual via provocou sua
formação.
Essa interligação amplifica ainda mais a açao do sistema complemento, tanto em sua atividade lítica quanto em sua atividade
inflamatória intrínseca e, portanto, é necessário que seja feito seu controle, evitando que ocorra um processo inflamatório
sistêmico (SIRS).

Gabriel Roque - XX
 Regulação da Atividade do Sistema Complemento
Devido a ativação em cascata o Sistema Complemento é capaz de induzir a produção de anticorpos e o início de processos
inflamatórios de modo desastroso e, portanto, o organismo deve possuir mecanismos que controlem a ativação e ação das
proteínas desses sistema.

1) Vida média dos elementos ativos: os elementos ativos desse sistema apresentam tempos de vida média bem curtos, o que
garante que sua ação seja rápida e momentânea. Com isso, caso o foco infeccioso ainda não tenha sido eliminado, haverá indução
para a formação de mais moléculas ativas que agem auxiliando em sua extinção e, caso os microrganismos já tenham sido
eliminados, a ação do sistema acaba, não provocando prejuízos.
Obs: As proteínas que não se ligam as células para exercer sua função no tempo adequado são desintegradas.

2) Proteínas Reguladoras: existem algumas proteínas circulantes que agem no controle da ação do Sistema Complemento. Elas
podem ser divididas de acordo com onde são encontradas em: proteínas solúveis e proteínas de membrana.

A) Proteínas Solúveis: são proteínas circulantes encontradas no soro sanguíneo.

a) C1inh: proteína inibidora de serino-proteases, pertencente a classe das Serpinas. Ela inibe principalmente a forma ativa de C1,
controlando a ativação do sistema pela via clássica. A Serpina se liga à C1r e C1s, que funcionam como centro ativo de C1 ativado,
e os retira da estrutura de C1, antes da quebra de C4 e C2.
- Também inibe o Sistema das Calicreínas, bloqueando o processo de Angioedema Hereditário: imunodeficiência causada pela perda
da capacidade de produção de proteínas reguladoras do Sistema
coagulação. Pode agir em todas as 3 vias.
Complemento, o que provoca uma inflamação sistêmica, com
b) Fator H: proteína reguladora da Via Alternativa, que apresenta a processo edematoso de Pele e Mucosas, com vômitos e
capacidade de se ligar ao C3b, impedindo sua ligação com o Fator B, obstrução pulmonar. Geralmente é incompatível com a vida.

bloqueando a formação da C3 convertase símile.

c) Fator I: proteína circulante com ação enzimática que age no C3b, produzindo C3b e C3f. Contudo, essa enzima age somente
quando o C3b encontra-se ligado ao Fator H.
d) C4BP: proteína se liga ao C4b e provoca a quebra da ligação de C4b e C2b da C3 convertase da Via Clássica, causando a dissolução
da enzima, impedindo a progressão da ativa por essa via. Após a quebra da enzima, favorece a quebra de C4b pela ação do
Fator I. Esse processo pode ocorra na Via Clássica e também na Via das Lectinas.
e) Proteína S/ Vibronectina: bloqueia a entrada do C5b67 na membrana da célula, bloqueando a formação do MAC.

B) Proteínas de Membrana: são proteínas encontradas na superfície das células. Ao acionar o Sistema Complemento este deve
agir somente sobre os microrganismos e poupar as células do próprio organismo adjacentes ao foco infeccioso. Portanto, todas
as células do corpo apresentam elementos protetores que controlam a ação do sistema complemento.
a) DAF (Decay-acceleration fator): proteína que separa os componentes da enzima C3 convertase que encosta na superfície da
células, contudo, sem que estes sejam quebrados. Está presente nas Células Endoteliais, Eritrócitos e Leucócitos.
b) MCP: é um cofator de membrana que se liga ao C3b ou C4b em um sítio e ao Fator I em outro, expondo as proteínas do
complemento a ação do fator e, portanto, auxiliando
na ação de quebra das moléculas, após esse processo
sobram apenas restos de C3b e C4b ou ainda moléculas
inativas. Encontra-se amplamente distribuído nas
células humanas.
c) CR1: apresentam a mesma função dos MCPs e são
encontrados nos Eritrócitos, Monócitos, Macrófagos e
Eosinófilos.
d) Ácido Siálico: ácido presente em toda as células do corpo e exclusivo de seres humanos. Bloque a ligação de fator B na superfície
das células do próprio organismo, impedindo ataque a essas células e também favorece a ligação de Fator H, que expõe elementos
para a ação do Fator I.
e) CD59: proteína que impede a polimerização de C9 e, com isso, bloqueia a formação do MAC na célula, que fica protegida.

OBS: a maioria dos processos buscam o bloqueio da C3 convetrase. Deficiência de DAF (Hemoglobinúria Paroxística Noturna):
ausência de DAF nas células permite a hemólise das
Hemácias, com intensa Anemia Hemolítica intravascular
com formação de trombose e necrose de tecidos.

Gabriel Roque - XX
Gabriel Roque - XX