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Aplicando farmacocinéticos / farmacodinámicos Principios en

pacientes críticamente enfermos: Optimización Ef fi cacia y reducir
el desarrollo de resistencia
Mohd H. Abdul-Aziz, BPharm 1 Jeffrey Lipman, MD 1,2 Johanw. Mouton, PhD 3,4 WilliamW. Esperanza, PhD 5
Jason A. Roberts, PhD 1,2,5

1Burns, Trauma y Cuidados Críticos del Centro de Investigación de la Universidad de Queensland, Dirección para la correspondencia Jason A. Roberts, PhD, quemaduras, trauma y Centro de Investigación

Brisbane, Queensland, Australia de Cuidados Intensivos, la Universidad de Queensland, Nivel

2 Departamento de Medicina de Cuidados Intensivos, Royal Brisbane andWomen ' s hospital, 3, Ned Hanlon edificio, Royal Brisbane y mujeres ' s hospital, Herston, Queensland 4029,
Brisbane, Queensland, Australia Australia (e-mail: j.roberts2@uq.edu.au).
3 Departamento de Microbiología Médica, Universidad de Radboud, Nijmegen Medical Center,

Nijmegen, Países Bajos

4Departamento de Microbiología Médica y Enfermedades Infecciosas, Erasmus MC,

Rotterdam, Países Bajos

5Department de Farmacología Molecular y Clínica, Universidad de Liverpool, Liverpool,

Reino Unido, Semin Respir Crit Care Med 2015; 36: 136 - 153.

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Abstracto El reciente aumento de los patógenos resistentes a múltiples fármacos combinados con el gasoducto antibióticos
disminuyendo ha creado una creciente necesidad de optimizar el uso de nuestro arsenal de antibióticos existentes,
sobre todo en el manejo de la unidad de cuidados intensivos (UCI). Óptima y oportuna farmacocinético /
farmacodinámico (PK / PD) la obtención de destino ha sido associatedwith una mayor probabilidad de éxito
andmicrobiological clínica en pacientes críticamente enfermos. datos emergentes, sobre todo de in vitro e in vivo,
sugieren que la optimización de la terapia antibiótica no sólo debe aspirar a maximizar los resultados clínicos, sino
también para incluir la supresión de la resistencia. El desarrollo de regímenes de dosificación de antibióticos que se
adhiere a los principios de PK / PD puede prolongar la vida útil clínica de nuestros antibióticos existentes, reduciendo
Palabras clave al mínimo la aparición de resistencia. Este artículo resume la relevancia de las características de PK / PD de
► antibiótico diferentes clases de antibióticos en el desarrollo de resistencia a los antibióticos. Sobre la base de los datos
► resistencia disponibles, se propone recomendaciones de dosificación que se pueden adoptar en el ámbito clínico, para
► farmacodinámica maximizar el éxito terapéutico y limitar la aparición de resistencia en la UCI.
► farmacocinética
► dosificación antibiótico

Las infecciones graves que conducen a la sepsis grave y shock séptico son causas 54,1%, respectivamente. 2 A pesar de una tendencia emergente para la supervivencia
importantes de morbilidad y mortalidad en pacientes críticamente enfermos. En un gran mejorado en los últimos años, 3 - 5 tasa themortality en esta cohorte de pacientes sigue

estudio de prevalencia punto multicéntrico que involucra 1.265 unidades de cuidados siendo inaceptablemente highworldwide. 6 En el contexto de la fi carga financiera

intensivos (UCI) a través de 75 países, 51% de los pacientes de la UCI se clasificaron fi ed incurrido, los Estados Unidos está gastando actualmente entre $ 121 y $ 263 mil

como infectados en el día de estudio con una tasa de mortalidad del 25,3%. 1 Los datos de millones anuales en los pacientes críticamente enfermos, lo que representa más del 8%
del país ' s gasto sanitario total. 7
un gran estudio UCI Europea ha corroborado aún más el diagnóstico de la sepsis grave

como una crisis mundial de la salud, mediante el cual la condición representó el 26,7% de

los ingresos en la UCI. 2 En este estudio, la mortalidad correspondiente en los pacientes Para hacer frente a estos persisten los malos resultados de los pacientes, cantidades

con sepsis grave y shock séptico es motivo de preocupación, con tasas de 32,2 y significativas de investigación se han dirigido hacia la optimización de la prestación de

atención para el paciente críticamente enfermo. De hecho, la mejora de la terapia con

antibióticos es un foco de la base de

número temático Resistencia a los antimicrobianos: Copyright © 2015 por Thieme Medical Publishers, DOI http://dx.doi.org/
Gestión de Superbichos; Editor invitado, David L. Inc., 333 Seventh Avenue, New York, NY 10001, 10.1055 / s-0034-1398490.
Paterson, MBBS, PhD, FRACP, FRCPA EE.UU.. Tel: +1 (212) 584-4662. ISSN 1.069-3.424.
 Aplicación de los principios farmacocinéticos / farmacodinámicos en pacientes críticamente enfermos Abdul-Aziz et al.
tratamiento de patologías de infección impulsada tales como sepsis. Hay una fuerte
evidencia para sugerir que los antibióticos óptima therapymay tiene un impacto mayor
en los pacientes ' la supervivencia en comparación con nuevas estrategias de
tratamiento, tales como el uso de la proteína C activada, 8 antitrombina III, 9 y la terapia
intensiva de insulina en estos pacientes. 10 - 13 Sin embargo, el proceso de optimización
de la terapia con antibióticos puede ser un desafío desalentador en la UCI para una
variedad de razones. trastornos fisiológicos extremos que pueden ocurrir ya sea de
las intervenciones farmacológicas o el curso natural de illnessmay crítico alteran
concentraciones de antibiótico y en consecuencia reducir la exposición a los
antibióticos en pacientes críticamente enfermos. 14 Además, los patógenos que
habitualmente se aíslan en la UCI se diferencian de las salas generales, ya que son
comúnmente menos susceptibles a los antibióticos comunes. 15,16 De hecho, la
dosificación antibiótico que no tiene en cuenta estas características es probable que
conduzca a la exposición a antibióticos subóptima y fracasos terapéuticos. Además,
la exposición a antibióticos subóptima es también muy implicado como un factor que
contribuye a la intensificación de la resistencia a los antibióticos. La resistencia a los
antibióticos sin duda se considera una crisis de salud global que amenaza
actualmente los avances de la medicina moderna. 17
El reciente aumento en los patógenos resistentes a múltiples fármacos (MDR) en
combinación con la tubería antibiótico disminuyendo ha creado una creciente
necesidad de optimizar el uso del arsenal antibiótico existente, en particular en la
UCI. Aunque los pacientes críticamente enfermos constituyen menos del 10% de
todas las admisiones hospitalarias, su consumo de antibióticos es 10 veces mayor en
comparación con los pacientes en todas las otras salas. 18 - 20 El uso de antibióticos
rampante (o mal uso) ha por lo tanto, en parte, contribuido al aumento alarmante en
libre (CL), (3) la concentración de fármaco máxima en un intervalo de dosificación (C max),
los patógenos resistentes a múltiples fármacos tales como el espectro extendido β- lactamasas
y patógenos gram-negativas carbapenemasa productoras. patógenos Notablemente,
gram-negativos tales como Acinetobacter baumannii y Pseudomonas aeruginosa, así
como miembros de la familia Enterobacteriaceae, tales como Escherichia coli y Klebsiella estos sin embargo, las alteraciones en los parámetros de PK primarias, a saber, V re y
pneumoniae,
lo que antes se consideraban relativamente inocuos, han impresionantemente fuera
maniobrado nuestros antibióticos actuales. Anteriormente infecciones simples han vuelto
cada vez más dif fi culto a tratar durante un período corto de tiempo. 21 Por otra parte, las
infecciones causadas por estos patógenos con frecuencia dan lugar a malos resultados
clínicos, incluyendo una mayor mortalidad y hospitalización prolongada. 22 - 24 Las
preocupaciones de la comunidad de la salud son legítimas, ya que es probable la
aparición de resistencias a medida superando la tasa de desarrollo de nuevos
antibióticos. A la luz de estas sombrías perspectivas, los médicos están obligados a
reintroducir Actualmente antibióticos más antiguos como las opciones de tratamiento (por
ejemplo, colistina y fosfomicina) y la búsqueda de nuevas estrategias enérgicamente que
pueden optimizar el uso de nuestros antibióticos actualmente disponibles.
El objetivo de este artículo es describir la relevancia de la farmacocinética de la
exposición (PK) y farmacodinámicos (PD) características de las diferentes clases
de antibióticos sobre el desarrollo de resistencia a los antibióticos. Vamos a discutir
los descriptores de resistencia a los antibióticos pertinentes y examinar cómo las
exposiciones fármaco diana difieren entre predecir el éxito del tratamiento y
suprimir el desarrollo de resistencia. Sobre la base de estos datos actuales,
también vamos a sugerir estrategias de dosificación que finalmente explotan
farmacodinámica antibióticos que in-
137
arrugar la probabilidad de éxito del tratamiento, así asminimize la aparición de
resistencia.
Farmacología Clínica Aplicada de antibióticos
Farmacología es la ciencia de las drogas, incluyendo el estudio de las acciones de
la droga. Dos áreas principales de la farmacología son PK y PD. Tradicionalmente,
la dosificación y la administración de antibióticos solamente se optimizaron, de
acuerdo con los principios PK / PD, para ef clínica fi cacia (es decir, curación clínica
andmicrobiological) con un daño colateral asociado siendo la selección de
patógenos resistentes. los datos emergentes sugieren que el enfoque de
dosificación basados ​en la EP no sólo debe tener como objetivo maximizar los
resultados clínicos, sino también para incluir la supresión de la resistencia. De
hecho, la aplicación de PK / PDprinciples se ha demostrado para reducir al mínimo
el riesgo de aparición de resistencia al evitar la exposición a antibióticos ineficaz,
que por lo tanto ejerce una presión selectiva a los patógenos, en lugar de para
erradicarlos. 25 Esta presión selectiva provoca la eliminación de la altamente
susceptible, pero no las colonias más resistentes, lo que lleva a la futura
colonización e infección potencial con patógenos susceptibles mal.
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Consideraciones farmacocinéticas
PK se refiere al estudio de cambios en la concentración de un fármaco en un período
de tiempo dado. Esta rama de la farmacología se describen las tarifas y los procesos
de absorción a la distribución de medicamentos para
eliminationmechanismviametabolismor excreción. Algunos de los ejemplos de
parámetros importantes de PK son (1) el volumen de distribución (V d), ( 2) de espacio
( 4) la concentración mínima del fármaco durante un intervalo de dosificación (C min), y
(5) el área bajo la concentración - la curva de tiempo de 0 a 24 horas (AUC 0 - 24). Entre
CL, son probablemente los más de Florida influyente en la determinación de la
dosificación alterada antibiótico y la exposición. Los cambios en V antibiótico re y CL se
han observado comúnmente en pacientes críticamente enfermos y la relevancia de los
dos fenómenos en en Florida uir exposición antibiótico eficaz ha sido revisado en
detalle en otra parte. 26
Consideraciones farmacodinámicas
PD describe la relación entre la exposición PK y efecto farmacológico. Para los
antibióticos, PD relaciona la concentración de antibiótico a la capacidad de un
antibiótico para matar o inhibir el crecimiento de un patógeno. En general, esta
relación se oftendescribed mediante la vinculación de la concentración de un
antibiótico con la correspondiente concentración inhibitoria mínima (MIC) del
patógeno infractor. Para un antibiótico, que es la concentración libre o no unido que
es responsable de la actividad antibiótica. 27 Numerosos estudios han demostrado
que diferentes antibióticos tienen diferentes propiedades de PD y se pueden
clasificar fácilmente como los siguientes: (1) la duración de tiempo que la
concentración de fármaco libre permanece por encima de la MIC durante un
intervalo de dosificación ( F T> MIC), ( 2) la relación de C máx a MIC, y (3) la relación de
AUC 0 - 24 Tomic. Estos índices PK / PD fundamentales para antibióticos ' la actividad
se ilustran adicionalmente en ► Figura 1 . Cabe señalar que las AUC / MIC nunca fue
Seminarios en Medicina Respiratoria y Cuidados Críticos vol. 36 No. 1/2015
138 Aplicación de los principios farmacocinéticos / farmacodinámicos en pacientes críticamente enfermos Abdul-Aziz et al.
antibióticos dependiente de la concentración (DO max / MIC)
do máx por ejemplo, aminoglucósidos, quinolonas
De la concentración con / sin dependencia temporal (AUC / MIC)
por ejemplo, quinolonas, aminoglucósidos y glucopéptidos
AUC
T> MIC
Tiempo (horas)
Figura 1 La ilustración gráfica de los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos fundamentales de antibióticos en una concentración hipotética - la curva de tiempo. AUC, área bajo
la concentración - curva de tiempo; do max, concentración máxima de fármaco; do min, concentración mínima de drogas; concentración inhibitoria MIC, mínimo; T> MIC, duración de tiempo que la
concentración del fármaco permanece por encima de MIC.
considerados en estudios anteriores, y que muchos datos recuperados de la
literatura antigua establecieron sólo la relación entre C max / parámetro MIC y efecto.
Desde un punto de vista teórico, la mayoría de los antibióticos deben mostrar una
relación con AUC y efecto en lugar de C máx.
Sobre la base de los índices PK / PD, los antibióticos pueden ser clasificados fi ed
en tres categorías que, por lo general re Florida ect sus modos de destrucción
bacteriana. 28 - 30 los fi categoría primera incluye antibióticos donde la diferencia entre
el efecto máximo y mínimo efecto es relativamente grande, y concentraciones
crecientes resultado un aumento progresivamente matanza. Por lo tanto, estos son
también a veces llamados antibióticos dependientes de la concentración, e incluyen
aminoglucósidos y quinolonas. Para estos antimicrobianos, AUC / MIC describe su
actividad antibiótica mejor, y, sobre todo porque AUC / MIC está estrechamente
correlacionada con C max / MIC, C max / MIC también. 31,32 Por otro lado, los antibióticos
dependientes del tiempo ' actividad, tal como la β- lactámicos, está fuertemente
correlacionado con F T> MIC y como tal, la prolongación de la duración de la exposición
efectiva de drogas debe ser la prioridad cuando se utiliza esta clase de antibióticos. 33,34
Sin embargo, algunos antibióticos tales como los glicopéptidos son más complejos
en los que se encuentran para mostrar tanto de la concentración y timedependent
matar características. 34 Para estos antibióticos, la relación de AUC 0 - 24 / MIC describe
mejor su actividad antibiótica y umbrales más altos están estrechamente
relacionados con éxito el resultado clínico. 35
Farmacocinéticos / farmacodinámicos
Consideraciones y los descriptores de
Resistencia
La mayoría de las investigaciones anteriores sobre la optimización de la dosificación de antibióticos
se centró únicamente en maximizar clínica y microbiológica
Seminarios en Medicina Respiratoria y Cuidados Críticos vol. 36 No. 1/2015
MIC
antibióticos dependientes del tiempo (T> MIC)
por ejemplo, beta-lactamas
do min
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curar y no en la reducción al mínimo de la aparición de resistencia a los antibióticos.
Hasta la fecha, la mayoría de los datos que describen PK / PD y su asociación con la
resistencia a antibióticos proviene de modelos preclínicos, aunque avanzada, PK de
infección / PD. Sin embargo, la exposición a antibióticos requiere para ef clínica fi cacia
y supresión resistencia es marcadamente diferente. Por ejemplo, la exposición a
antibióticos - relación de respuesta para ef clínica fi cacia es monótona o también puede
ser descrito como una relación sigmoidal en el que no se espera ningún efecto
antibiótico medible a exposiciones de medicamentos más bajos, mientras que se
espera que las exposiciones más grandes para aumentar el efecto bactericida hasta
un cierto umbral. En contraste, la relación entre la exposición a antibióticos y la
selección de mutantes resistentes ismarkedly no monótona y tiene la forma de un
invertida “ T, ” donde los mutantes resistentes son ampli fi edwith inicial exposición a
antibióticos y luego disminuir lentamente con el aumento de la exposición hasta un
umbral óptimo que en última instancia evita resistencia ampli fi cationes. 36 - 39 el
invertida U- forma parece seguir una distribución normal logarítmica. 40
Además, Jumbe et al 40 encontrado que una AUC 0 - 24 / CIM de 110 para levo Florida oxacino,
que era el doble de lo que era necesario para el efecto bactericida óptima, se
requiere para suprimir la población de farmacorresistente P. aeruginosa en un
modelo de infección del muslo del ratón. 41 Esta información, entre otras
observaciones similares, ha indicado que themagnitude de los índices PK / PD
para la supresión de la resistencia es generalmente diferente y más alto que los
umbrales requeridos para el éxito clínico. 37,42 - 44
Por lo tanto, la dosificación antibiótico que sólo tiene como objetivo optimizar ef clínica fi cacia
puede potencialmente amplificar la formación de resistencia mediante la selección de
cepas bacterianas mutantes con reducida sensibilidad a los medicamentos. Con mayor
conocimiento sobre los antibióticos PK / PD en los últimos años, hipótesis y conceptos
importantes, como la ventana de selección de mutantes (RSU) y las concentraciones de
prevención de mutantes (PSM), se han propuesto proporcionar
 Aplicación de los principios farmacocinéticos / farmacodinámicos en pacientes críticamente enfermos Abdul-Aziz et al. 139

potenciales explicaciones en cuanto a cómo antibiótico subóptima exposuremayamplify la
selección de cepas bacterianas resistentes. Además, la dinámica de las poblaciones
bacterianas en virtud de diversos regímenes de dosificación pueden describirse utilizando
modelos de mezcla, donde los cambios en las subpoblaciones susceptibles y resistentes
en relación con las concentraciones de fármaco son cuanti fi ed. 38,41,42,45,46
Ventana de selección mutante
El termino “ ventana selectiva ”( SW), que fue fi acuñado por primera Baquero, 47,48 se es sólo en este punto que los estudios de vigilancia serían alertados de los aislados
refiere a un intervalo crítico de concentraciones de antibiótico en el que los
mutantes de bacterias resistentes a los fármacos podrían enriquecerse y ampli
selectivamente fi ed cuando se expone a concentraciones en esta zona. Estudios
posteriores in vitro, utilizando las quinolonas micobacterias treatedwith, fueron
capaces de de fi definir los límites de la zona crítica de concentraciones de
antibiótico y este concepto fue posteriormente renombrados como los RSU. 49 - 51 Los
estudios que intentaron describir MSW sugirieron además que estas zonas de
concentración son aquellos entre el MIC de los patógenos susceptibles y la de los
mutantes menos susceptibles. ► Figura 2 ilustra el concepto de RSU y su relevancia
en el desarrollo de mutantes resistentes. Además de esto, se observó la formación
de los mutantes resistentes a bemost intensa en el bottomportion en contraposición
La hipótesis MSW es ​potencialmente importante, ya que la dosificación
antibiótico contemporánea tiende a producir concentraciones de fármaco dentro de
la zona crítica donde se amplifican selectivamente el crecimiento de mutantes
resistentes. Esencialmente, cuanto mayor es el porcentaje de tiempo ( t) gastado por
un antibiótico dentro de la MSW ( t RSU), mayor es la oportunidad para que los
mutantes resistentes a ser seleccionado y ampli fi ed. Además, el continuo y
prolongado “ descuidado ” práctica de “ dosificación única cura para ” en la UCI a la
larga conduce a los mutantes resistentes siendo la población bacteriana dominante y
resistentes emergentes. La RSU ha sido des fi nida para muchas de las quinolonas y
algunas de las β- lactamas contra varios microorganismos. 60 - 62 Sin embargo, este
concepto se considera actualmente como una idea relativamente nueva y no ha sido
investigado en muchas patologías infecciosas, ni su relevancia en el sitio de la
infección. Por lo tanto, su relevancia clínica en la optimización de la dosificación de
antibióticos para evitar el MSW sigue siendo poco clara y justifica una investigación
adicional.

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a la porción superior de la selectionwindow. 52 La existencia de tal “ peligroso ” zonas
de concentración se corroboró adicionalmente por varios in vitro 39,53 - 55 y en los
estudios experimentales in vivo. 56 - 59
Concentración Prevención mutante
El concepto de MPC, que se deriva de la hipótesis de MSW, se refiere a la
concentración de antibiótico que corresponde a la MIC de los mutantes menos
susceptibles en una colonia. 49,51 Mientras MIC se refiere al límite inferior, el MPC
representa esencialmente el límite superior de las concentraciones en los RSU en
la que el enriquecimiento de resistente

Figura 2 Ilustración gráfica de la ventana de selección de mutantes y la concentración prevención mutante en una concentración hipotética - la curva de tiempo. Los MSWdescribes el intervalo de
concentraciones de antibiótico en mutantes resistentes pueden ser Ampli selectivamente fi ed y estas zonas de concentración son aquellos entre el MIC de los patógenos susceptibles y la de los mutantes
menos susceptibles, es decir, MPC. En la zona (A), que está por debajo de la MIC, no se esperan mutantes resistentes a crecer, ya que no hay presión selectiva en esta área. En la zona (C), que está
por encima del MPC, el crecimiento de mutantes resistentes está severamente restringido y muy poco probable que la exposición en la zona es capaz de suprimir el crecimiento de los patógenos menos
susceptibles. Por el contrario, la selección de mutantes resistentes sería más intensa en la zona (B), que también se conoce como MSW. A la inversa, el más largo es el tiempo empleado por un
antibiótico en esta zona de concentración, mayor es la oportunidad para mutantes resistentes a ser seleccionado y ampli fi ed. do max, concentración máxima de fármaco; do min, concentración mínima de
drogas; concentración inhibitoria MIC, mínimo; MPC, la concentración prevención mutante; MSW, ventana de selección de mutante.

Seminarios en Medicina Respiratoria y Cuidados Críticos vol. 36 No. 1/2015

140 Aplicación de los principios farmacocinéticos / farmacodinámicos en pacientes críticamente enfermos Abdul-Aziz et al.
Se espera que se les impida gravemente mutantes. A la inversa, la dosificación
antibiótico que tiene como objetivo lograr concentraciones mayores que el MPC, en
contraposición a MIC, en teoría proporciona tanto un efecto bactericida óptima y de
supresión de resistencia. Además, la relación de AUC 0 - 24 a MPC (AUC 0 - 24 / MPC) en
contraposición toAUC 0 - 24 / MIC también se sugiere como un predictor del desarrollo
de resistencia en varios in vitro y evaluaciones in vivo como cuanti MIC fi cationes
generalmente ignoran subpoblaciones mutantes. 36,60,63,64 El argumento ha sido en
su mayoría a prueba en estudios in vitro para quinolonas donde los umbrales
mutantrestrictive de AUC 0 - 24 / MPC eran aproximadamente un tercio de las AUC 0 - 24 / valores
en cuenta la vida media de la mayoría de las quinolonas, esto corresponde a AUC 0 - 24 / valores
de CIM. 39,65
El MPC ha sido descrita principalmente para las quinolonas, aunque están
surgiendo datos para otras clases de antibióticos. 60,66,67 La cuantificación de los
umbrales de MPC para antibióticos individuales debe ser una de las prioridades en
el desarrollo de normas de dosificación especialmente antes en el proceso de
evaluación y selección de nuevos compuestos. Aunque el concepto parece
atractiva, la aplicación, sin embargo, no es sencillo, ya que las dosis necesarias
para alcanzar el MPC son generalmente más altos que los de curación de los
pacientes y son superiores a las que están registrados para esos antibióticos.
También hay ejemplos en los que estas concentraciones son inalcanzables para
algunos antibióticos - combinación de patógenos. 50,67 Además, un compromiso entre
un mayor riesgo de efectos adversos con minimizar la resistencia a antibióticos es
un dif fi la consideración de culto en la práctica clínica. En tales casos, la
combinación de dos o tres antibióticos con puede estar justificada la superposición
de propiedades PD.
Aplicación de modelos de mezcla experimentales
modelos de mezcla examinan el desarrollo de resistencia mediante la descripción de la
dinámica de población de los antibióticos susceptibles y
- bacterias resistentes durante el curso del tratamiento. subpoblaciones susceptibles y
resistentes responden de manera diferente a diferentes concentraciones de
antibióticos.
En amurine infectionmodel muslo, Jumbe et al investigó el impacto de
bacteriana inoculumon el levo requerido Florida oxacino exposición para la
erradicación del total P. aeruginosa población. 41 Los ratones fueron inoculados con
10 7 o 10 8
bacterias por muslo y levo Florida oxacinwas iniciada después de 2 horas. Los
investigadores demostraron que la intensidad de la exposición que se requiere para
levo maximal Florida aumenta la actividad oxacino (por de dos a fi vefold) como el
tamaño del inóculo incrementa en 1 log. Este fenómeno se produce como un desafío
bacteriano más grande constituye mayor población de mutantes resistentes, que son
menos susceptibles a la terapia con antibióticos. Los investigadores también emplean
un complejo modelo matemático para analizar su
fi hallazgos y simultáneamente calcular una exposición que amplificaría población
resistente y restringir el enriquecimiento de la población. Una relación / MIC libre
AUC de 110 y 36 se predijo para prevenir y amplificar resistente P. aeruginosa
los mutantes en el estudio, respectivamente.
especí fi c clases de antibióticos
Esta sección trata de las clases de antibióticos individuales y sus características
farmacodinámicas, que a su Florida uir actividad antibiótica y la prevención de la
resistencia. El PD relevante
Seminarios en Medicina Respiratoria y Cuidados Críticos vol. 36 No. 1/2015
índices que muestran a havebeen correlatewith ambos resultados se presentan en
la ► tabla 1 .
quinolonas
Las quinolonas aremostly antibióticos lipofílicos y muestran características Kill en gran
medida dependientes de la concentración pero con algunos efectos dependientes del
tiempo. Anterior en los estudios in vitro han demostrado que el logro de un C max / relación
de MIC de al menos 8 a 12 es importante para la actividad bactericida óptima. 68,69 Teniendo
de CIM que se correlacionan a EF fi cacia. Más importante, sin embargo, es que el índice
también se ha asociado con la reducción de mutantes resistentes en varios estudios
experimentales. 70 - 72
Varios estudios encontraron que la proporción de AUC 0 - 24 / MIC es importante
por su efecto bactericida, como aún más signi fi-
índice no puede como comparedwith la C max / relación de MIC, y una relación de 125
y 30 se ha recomendado para el éxito clínico en el tratamiento de las infecciones
gram-negativas y positivas, respectivamente. 71,73 - 77 En el contexto de resistencia a
los antibióticos, una relación inversa se ha descrito entre este índice y la
probabilidad de desarrollar resistencia. 78 En consecuencia, quinolona regímenes de
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dosificación que aseguran mayores proporciones de AUC 0 - 24 /
MIC se recomiendan actualmente para maximizar la exposición bactericida, así
como minimizar el desarrollo de resistencia. 38,41,78 Varios investigadores han
dilucidado aún más la AUC crítica 0 - 24 / umbrales MIC como ser entre> 100 y 200
para suprimir la formación de mutantes resistentes cuando se utilizan estos
antibióticos para las infecciones gram-negativas. 41,78,79 Sin embargo, debido a las
diferencias intrínsecas entre diversas quinolonas en la selección de cepas
resistentes, el sugerido AUC 0 - 24 / relación de MIC para la supresión de la resistencia
puede variar entre los agentes individuales. 71,80
Las AUC 0 - 24 / índice MPC también está siendo investigado y las ventajas con
respecto a AUC 0 - 24 / MIC en la predicción del desarrollo de resistencia se han
documentado en varios estudios in vitro. 60,63,64 Hasta la fecha, esto sigue siendo un
argumento controvertido como la mayoría de los autores encontraron que ambos
índices fueron similares en sus potenciales predictores de desarrollo de resistencia. 57,81
Sin embargo, mayores proporciones de AUC 0 - 24 / MPC están asociados con minimizar
la aparición de resistencia.
Recientemente, un creciente interés y los esfuerzos se han centrado en la
aplicación del concepto de RSU en la evaluación de las quinolonas regímenes de
dosificación. Basándose en los datos actuales,
t RSU de 30% debería restringir ampli mutante fi catión y el índice se ha estudiado en
varios in vitro 55,82 y en estudios in vivo. 57,61 Khachman et al extenderse aún más
este concepto en la práctica clínica mediante la investigación de la idoneidad de la
cipro actualmente recomendado Florida oxacino de dosificación en 102 pacientes
críticamente enfermos. 83 El uso de simulaciones de Monte Carlo, la probabilidad de
consecución de destino (es decir, 20% t RSU) para la cipro actualmente
recomendado Florida oxacino regímenes de dosificación (es decir, 800 mg o 1200
mg / día) era menor del 50% y cuando las dosis superiores, tales como 2400 mg /
día fueron utilizados, sólo se observaron mejoras menores, es decir, probabilidad
de logro objetivo de 61%. Más importante aún, el riesgo de seleccionar resistentes A.
baumannii y P. aeruginosa cepas eran extremadamente alto con los regímenes
recomendados, desafiando así su adecuación en pacientes críticamente enfermos.
Como lo
 Aplicación de los principios farmacocinéticos / farmacodinámicos en pacientes críticamente enfermos Abdul-Aziz et al. 141

tabla 1 índices farmacocinético / farmacodinámicos óptimas para la actividad antibiótica y las magnitudes asociadas a los resultados terapéuticos máxima y supresión de
resistencia un

clase de antibiótico PK índice óptimo / PK / PD magnitud de la PK / PD magnitud de la índice PK / PD óptimo PK / PD magnitud para la
destrucción bacteriana segundo eficacia clínica do supresión de resistencia re
PD para la supresión de
resistencia

Los aminoglucósidos AUC 0 - 24 / MIC AUC 0 - 24 / MIC: 80 - AUC 0 - 24 / MIC: 50 - do max / MIC do max / MIC 20 94
160 86,88,90 100 89

do max / MIC - do max / MIC 8 31,66,87 do max / MIC 30 94

penicilinas T> MIC 40 - 50% T> MIC 34 40 - 50% T> MIC T> MIC 40 - 50% T> MIC 62

cefalosporinas T> MIC 60 - 70% T> MIC 34 45 - 100% T> MIC 32,99,102,103 t RSU 40% t RSU 112

carbapenems T> MIC 40% T> MIC 34 50 - 75% T> MIC 105107 T> MIC 40% T> MIC 116

t RSU 45% t RSU 117

quinolonas AUC 0 - 24 / MIC AUC 0 - 24 / MIC: 30 - AUC 0 - 24 / MIC: 35 - AUC 0 - 24 / MIC AUC 0 - 24 / MIC: 100 -
200 29,76,77 250 71,73 - 75 200 38,41

do max / MIC do max / MIC 8 68,69,72 do max / MIC 8 88 do max / MIC do max / MIC 4 70

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AUC 0 - 24 / MPC AUC 0 - 24 / MPC 22 60

t RSU 30%
t RSU 53,55,59,82

vancomicina AUC 0 - 24 / MIC AUC 0 - 24 / MIC: 86 - AUC 0 - 24 / MIC: 400 - AUC 0 - 24 / MIC AUC 0 - 24 / MIC: 200 53
460 34 600 34128

linezolid AUC 0 - 24 / MIC AUC 0 - 24 / MIC: 50 - AUC 0 - 24 /

80 136 MIC 80 137

T> MIC 40% T> MIC 136138 85% T> MIC 137

La daptomicina mi AUC 0 - 24 / MIC AUC 0 - 24 / MIC: 388 - 537 - AUC 0 - 24 / MIC AUC 0 - 24 / MIC: 200 53
149

do max / MIC do max / MIC: 59 - -

94 149

fosfomicina Desconocido - - - -

colistina AUC 0 - 24 / MIC AUC 0 - 24 / MIC: 50 - - - -

sesenta y cinco 175176

Abreviaturas: AUC 0 - 24 / MIC, proporción del área bajo la concentración - curva de tiempo durante un período de 24 horas a la concentración inhibitoria mínima; AUC 0 - 24 / MPC, proporción del área bajo la concentración - curva
de tiempo durante un período de 24 horas a la concentración que previene la mutación; do max / MIC, relación de la concentración máxima de fármaco a la concentración inhibitoria mínima; T> MIC, duración de tiempo
que la concentración del fármaco permanece por encima de la concentración inhibitoria mínima durante un intervalo de dosificación; t MSW, porcentaje de tiempo pasado por un antibiótico dentro de la ventana de
selección de mutante.
unTodos los valores se refieren a la cota no proteico, fracción libre excepto cuando se indique lo contrario.
segundo Los datos se han resumido de estudios en animales in vivo y pueden utilizar diferentes modelos de infección que emplean diferentes bacterias. Cuando el índice se informa como un rango, especí fi datos c

para los índices que contribuyen, que pueden haber sido derivados de diferentes estudios, se pueden encontrar en las referencias asociadas. Los datos también re Florida ect la matanza 2-log y en algunos

casos de 1-log matar que puede o no coincidir con la máxima kill.

do Los datos se resumen a partir de estudios clínicos y pueden reclutar distinta población de pacientes. Cuando el índice se informa como un rango, especí fi datos c para los índices que contribuyen, que

pueden representar umbrales PK / PD para la curación clínica o microbiológica, se puede encontrar en las referencias asociadas.
re Los datos se han resumido a partir de estudios preclínicos, que pueden incluir in vitro e in vivo experimental modelos de infección que emplean diferentes bacterias. especí fi datos c para los índices que

contribuyen se pueden encontrar en las referencias asociadas.

mi Los valores aquí presentados se refieren a la concentración total del medicamento.

stands, un régimen de dosificación de quinolona que maximiza la AUC 0 - 24 / relación CMI Los aminoglucósidos
debe ser considerado en pacientes críticamente enfermos y por Cipro citando Florida oxacinoLos aminoglucósidos son de naturaleza hidrófila y demuestran características Kill
como un ejemplo; el objetivo puede alcanzarse con una 400 mg de 8 horas o mg dependientes de la concentración. 31,84 Aunque estudios previos han sugerido
régimen de 600 12 horas. Cuando el tratamiento de patógenos con altas MICs, aumento principalmente que el logro de un alto C max / relación CMI predice el resultado
de la dosis se debe considerar mientras que ser observador de la posible aparición de óptimo, 32,85 - 88 Craig argumentó que la relación de AUC 0 - 24 / MIC sería más
efectos adversos relacionados con la dosis. apropiado para describir el antibiótico ' s

Seminarios en Medicina Respiratoria y Cuidados Críticos vol. 36 No. 1/2015

142 Aplicación de los principios farmacocinéticos / farmacodinámicos en pacientes críticamente enfermos Abdul-Aziz et al.
actividad. 34 En la década de 1980, Moore et al 32 sugerido que una dosis
aminoglucósido que proporcionó una C max / relación de MIC de 8 a 10 era
associatedwith una mayor probabilidad de éxito clínico de las infecciones
gram-negativas. Sin embargo, los investigadores eligieron el índice debido a sus
tiempos de muestreo PK escaso y, por consiguiente, AUC 0 - 24 / relación CMI no se
consideró en el estudio. Es importante destacar que, de alta colinealidad existía
entre C máx
y AUC. ya que varios investigadores han sugerido que la relación de AUC 0 - 24 / MIC
es más probable que sea una “ mejor ” descriptor PD para la actividad de los
aminoglucósidos, 29,89 en el que un AUC 0 - 24 / relación de MIC de 80 a 160 se ha
abogado por su ef fi cacia. 89,90
Aunque las concentraciones más altas aumentan la actividad aminoglucósido, la
exposición prolongada de estas concentraciones se puede conducir a la toxicidad del
fármaco, así como el desarrollo de resistencia bacteriana. Este tipo de resistencia se
conoce como resistencia de adaptación y se caracteriza por una matanza lento, pero
reversible, independiente de la concentración. 91 - 93 Maximizar el C max / relación de MIC
parece reducir el desarrollo de resistencia de adaptación y el objetivo es probable
consigue con extendido dosificación diaria (EDD) a diferencia de los esquemas de
dosificación tradicionales (es decir, dos o tres veces de dosificación diaria). 93 En un
modelo PD diseñado para predecir la actividad de los aminoglucósidos en contra A.
baumannii y P. aeruginosa, Tam et al más cuanti fi ed el requerido C max / relación CMI
para prevenir el desarrollo de resistencia. 94 En este estudio, un C max / se requería
relación de MIC de 20 para un régimen de dosificación amikacina una vez al día y 30
para un régimen de gentamicina de dosificación de 12 horas para suprimir A.
baumannii
y P. aeruginosa rebrote, respectivamente. Basándose en estos resultados, se
podría inferir que el C max / MIC y AUC 0 - 24 /
relaciones de MIC son los índices de PD a tener en cuenta para la supresión A. baumannii y P.
aeruginosa mutantes resistentes, respectivamente.
Sobre la base de los datos disponibles, el EDD en lugar del tradicional
dosificación diaria múltiple de aminoglucósidos es actualmente preconizadas en un
intento de maximizar su potencial terapéutico y minimizar el desarrollo de
resistencia. Por otra parte, se ha demostrado en numerosos estudios clínicos 95,96
y varios metaanálisis 97,98 que la recomendación de dosificación es de hecho apropiada y
válida en la reducción de la toxicidad aminoglucósidos y puede aumentar la probabilidad
de los resultados del tratamiento con éxito. Los datos clínicos sobre los efectos de la
dosificación en el desarrollo de la resistencia siguen siendo escasos.
Betalactámicos
los β- lactámicos se componen de penicilinas, cefalosporinas, monobactámicos y
carbapenemes. Debido a sus diferentes propiedades de espectro y PD,
carbapenems serán discutidos por separado en la sección siguiente. Los
antibióticos beta-lactámicos son generalmente de naturaleza hidrófila y de
visualización características Kill dependientes del tiempo. El porcentaje de F T> MIC
(% F T> MIC) se considera como el índice óptimo PD para su actividad y, como tal, el
mantenimiento de exposición efectiva de drogas por encima de la MIC debe ser el
prioritywhen se utiliza esta clase de antibióticos. 30
En general se ha sugerido que el% F T> MIC requerida para el efecto bactericida es
de 50, 60 a 70, y 40% para penicilinas, cefalosporinas, carbapenems y,
respectivamente. 99 - 101 Además, relativamente mayor F T> MIC Se necesitan las
exposiciones a la actividad máxima contra los gram negativos en lugar de
Seminarios en Medicina Respiratoria y Cuidados Críticos vol. 36 No. 1/2015
los patógenos gram-positivos. Sin embargo, los datos clínicos de los pacientes
críticamente enfermos no han apoyado estos objetivos. Algunos estudios recomiendan
estas exposiciones in vitro para ser las exposiciones mínimas requeridas a los
antibióticos, con pacientes potencialmente bene fi ting de la exposición a los antibióticos
más altos y más largos que los descritos anteriormente en los estudios in vitro y InVivo. 33102
- 106 También se ha demostrado que la actividad bactericida máxima se produce
cuando las concentraciones de fármaco se mantienen en cuatro a fi veces la MIC, con
concentraciones más altas que proporcionan bene poco añadido cinco fi t. 106 - 108 Por lo
tanto, se ha sugerido que β- concentraciones lactámicos deben mantenerse al menos
cuatro a fi cinco veces la MIC para períodos prolongados durante cada intervalo de
dosificación para asegurar el éxito clínico, especialmente en pacientes gravemente
enfermos. 109
Todavía no es concluyente si el F T> MIC índice predice
β- lactama resistencia, aunque el enlace potencial se ha descrito en varios in vitro 44 y
en los estudios experimentales in vivo. 62.110 Fantin et al utilizó un modelo animal in
vivo para sugerir que podría surgir el desarrollo de resistencia contra ceftazidima
caso de que la caída de concentración de fármaco por debajo de la MIC para más
de la mitad del intervalo de dosificación. 110 El riesgo de desarrollar resistencia
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contra una cefalosporina también se ha relacionado con una baja AUC 0 - 24 / relación
de MIC. 111 Esto se demuestra además por Stearne et al quien encontró que una
AUC 0 - 24 /
MIC de 1000 se requiere con ceftizoxima para prevenir la aparición de resistentes Enterobacter
cloacae son. 40 En otro modelo de infección pulmonar murino, Goessens et al
encontraron que el crecimiento de resistente E. cloacae cepas se correlacionó con
ceftazidima prolongada ' s t RSU. 112
Basándose en los datos limitados sobre la supresión de resistencia,
β- lactamas de dosificación que se dirige a concentraciones mayores de cuatro veces
la MIC para períodos prolongados sería más apropiado. 113 Es importante destacar que
la investigación ha demostrado que el objetivo se puede obtener a través de una
dosificación frecuente o mediante la utilización de infusión prolongada (EI) o infusión
continua (IC). Sin embargo, los esquemas de dosificación alteradas pueden
potencialmente conducir la aparición de resistancewith dosificación subóptima, al
menos en teoría, ya que estos enfoques tienden a aumentar β- lactámicos t RSU. En
una reciente in vitro hollow- fi modelo de infección BER (HFIM) de P. aeruginosa, Felton
et al sugiere que la IE de piperacilina / tazobactam fue equivalente a bolo intermitente
(IB) de dosificación en términos del efecto bactericida y la prevención de la resistencia. 14
Sin embargo, la concentración objetivo para los dos enfoques debería ser diferente en
la cual el cociente de C min / MIC de 10,4 y 3,4 se requiere por la IE y IB para suprimir
mutantes resistentes, respectivamente.
carbapenems
En general, carbapenems tienen características similares PK / PD cuando se
compara con otro β- lactámicos. Algunos estudios han sugerido que a diferencia de
otros β- lactamas, carbapenems poseen un efecto postantibiótico (PAE) contra
bacilos gram-negativos, incluyendo P. aeruginosa son, 114 aunque esto no podría
ser con fi rmó en otro estudio. 115 Esta propiedad de PAE carbapenémicos puede
explicar por una más corta% F T> MIC para la actividad bactericida óptima. Li et al
más cuanti fi ed el% F T> MIC
como> 54% para lograr resultados microbiológica óptima cuando se utiliza
meropenem en pacientes con las vías respiratorias inferiores
 Aplicación de los principios farmacocinéticos / farmacodinámicos en pacientes críticamente enfermos Abdul-Aziz et al.
infecciones. 107 Además, sólo una proporción de C min / CMI de> 5 fue signi fi cativamentetambién describen que exposiciones más altas son necesarias, especí fi camente
associatedwith cura andmicrobiological clínica en esta cohorte de pacientes.
Además, Tam et al utilizó un HFIM in vitro para demostrar que un C min / CMI de> 6,2
se requiere para suprimir el desarrollo de resistencia P. aeruginosa mutantes. 108 los
fi hallazgo fue posteriormente corroborado por el mismo grupo de investigadores en
un modelo de ratón de infección neutropénica, y en este análisis actual,% F T> MIC de> neumonía nosocomiales y las infecciones complicadas. 129130
40% también se asoció con la selección de mutantes resistentes. 116
Recientemente, en un modelo dinámico in vitro simulando concentraciones doripenem,
Zinner et al encontraron que resistente P. aeruginosa
mutantes eran propensos a ser seleccionado a concentraciones de fármaco que caían 45%
dentro de la MSW (45% t RSU). 117
Al igual que en la otra β- lactámicos, el mantenimiento de concentraciones de
carbapenem en cuatro a seis veces la MIC por períodos extendidos está
actualmente abogaron para suprimir la selección de mutantes resistentes. Para
lograr este objetivo, la prolongación de la duración de la infusión se recomienda
generalmente cuando se utiliza el antibiótico. Sin embargo, la IE en lugar de CI es
el método de dosificación preferida actualmente cuando se utilizan carbapenems
teniendo en cuenta el grupo ' s Inestabilidad de drogas inherente en soluciones
acuosas. Con el aumento de la información y datos emergentes, distinción clara, en
el contexto de los problemas de estabilidad, hay que recalcar entre los diferentes
miembros del grupo carbapenem. Mientras imipenem es de hecho menos estable,
actualmente no existen razones prácticas para oponerse infusión meropenem
continua, ya que se ha administrado con éxito hasta 8 horas (en un entorno de
hospital) en numerosos estudios clínicos sin informes de inestabilidad de drogas o
de degradación. 118 - 120 En una in vitro HFIM examinar célula-kill y la supresión de
resistencia para tres P. aeruginosa cepas, Louie et al demostraron que un régimen
de dosificación doripenem de 1 g en infusión durante 4 horas fue el régimen
solitario que fue capaz de suprimir completamente la resistencia para el período
completo de 10 días para la de tipo salvaje aislados. 121 Es importante destacar
que, los investigadores también informaron que el régimen de dosificación produce
concentraciones en> 6,2 veces la MIC que eran signi fi cativamente asociada con la
supresión de resistencia máxima en otras evaluaciones. 44117 Además, Chastre et al
también observó menor aparición de resistentes P. aeruginosa cepas que surgen
en los pacientes tratados con la IE del doripenem en comparación con los
pacientes que recibieron la dosis de imipenem convencional en un estudio
multicéntrico, ensayo controlado aleatorizado de pacientes críticamente enfermos
con neumonía asociada al ventilador. 122
vancomicina
La vancomicina es un antibiótico glicopéptido y es un fármaco relativamente hidrófila.
Algunos in vitro 123124 y en estudios animales in vivo 125 sugieren que la actividad
bactericida del antibiótico es dependiente del tiempo, mientras que algunos han
mostrado la relación de C max / MIC para ser igualmente importantes. 126 Recientemente,
se ha aceptado generalmente que el logro de una alta proporción de AUC 0 - 24 / MIC
sería más predictivo de su éxito clínico. Los estudios realizados por Moise-Broder et
al fueron los primeros en cuantificar que una relación de AUC 0 - 24 / CIM de 400 es
necesario para un resultado bacteriológica y clínica óptima al tratar a pacientes con S.
aureus
infecciones respiratorias. 35127 los fi hallazgos son consistentes con la evaluación de
los datos retrospectiva de Zelenitsky et al y
143
una relación de AUC 0 - 24 / CIM de 578, al tratar a pacientes críticamente enfermos
con shock séptico. 128 Debido a la práctica clínica común de medir las
concentraciones mínimas cuando se usa vancomicina, una concentración mínima
que oscila entre 15 and20 mg / L se recomienda para el resultado óptimo en la
Aunque existen datos escasos, se podría suponer que el desarrollo de
resistencia está ligado a la exposición a la vancomicina subóptima. A través de su
vitro PDmodel en, Tsuji et al fueron capaces de concluir que el desarrollo de la
vancomicina intermedia susceptible S. aureus ( VISA) de las cepas fue impulsado
por la exposición a la vancomicina subóptima en el marco de disfuncional AGR locus
S. aureus. 131 Además, los investigadores también encontraron que las AUC 0 - 24 / relación
CMI necesaria para suprimir la resistencia de las cepas fue cuatro veces mayor que
la de las cepas parentales. Charles et al observó que los pacientes con infecciones
VISA eran más propensos a presentar con concentraciones mínimas de
vancomicina bajas (es decir, <10 mg / L). 132 Basado en similares
fi hallazgos a Charles et al ' Es la evaluación de datos retrospectivos, 133134
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y teniendo en cuenta las concentraciones mínimas recomendadas para los resultados
clínicos exitosos en infecciones graves, las concentraciones mínimas de vancomicina
también deben ser mantenidos entre 15 y 20 mg / L en todo momento para suprimir la
aparición de resistencia. 129 Por lo tanto, dosis de carga de 25 a 30 mg / kg deben ser
considerados en pacientes críticamente enfermos para alcanzar rápidamente la
concentración diana y, ciertamente, las dosis de vancomicina más altas de hasta 40 mg
/ kg pueden ser importantes para reducir al mínimo el desarrollo de resistencia.
Además, las dosis en exceso de 5 g / día fueron estima que es necesario para alcanzar
el objetivo AUC 0 - 24 /
ratiowhen MIC tratamiento de infecciones VISA. 135 Aumentar el conocimiento de la
relación entre mayor exposición vancomicina y toxicidad de los medicamentos puede
limitar la dosificación de este fármaco para limitar la aparición de resistencia.
linezolid
Linezolid pertenece a una clase de antibióticos conocidos como oxazolidinonas, que
fue desarrollado para el tratamiento de infecciones gram positivas. En un modelo
murino de infección, Andes et al demostraron que la actividad de linezolid óptima se
correlaciona bien con la relación de AUC 0 - 24 / MIC, con una proporción de entre 50 y 80
predecir la probabilidad de éxito resultado del tratamiento. 136 Sin embargo, las tasas
de éxito clínico más altas pueden ocurrir en AUC 0 - 24 / relación de MIC de 80 a 120 para
la bacteriemia, infecciones del tracto respiratorio inferior y las infecciones de la piel
estructura según lo informado por Rayner et al. 137 Es importante destacar que los
investigadores también demostraron que la exposición al fármaco requerido para el
resultado óptimo del tratamiento era también depende del lugar y tipo de infección.
Además, la probabilidad de éxito del tratamiento parecía probable cuando las
concentraciones de linezolid se mantuvieron por encima de la MIC para todo el
intervalo de dosificación. los
fi hallazgo corroborado dos modelos experimentales anteriormente endocarditis conejo,
que describe linezolid como un antibiótico dependiente del tiempo en que una F T> MIC de
se necesita 40% para la actividad antibiótica óptima. 136138 Una dosis de 600 mg de 12
horas se sugiere actualmente para lograr estos índices PD y por lo tanto, predice con
éxito el resultado del tratamiento. Sin embargo, también es imprescindible hacer
hincapié en que
el antibiótico ' s PK es altamente
Seminarios en Medicina Respiratoria y Cuidados Críticos vol. 36 No. 1/2015
144 Aplicación de los principios farmacocinéticos / farmacodinámicos en pacientes críticamente enfermos Abdul-Aziz et al.
variable, 27115139 - 141 particularmente en pacientes con infecciones graves, y el
fenómeno ha, en parte, contribuido a fracasos del tratamiento, así como el aumento
de la incidencia de eventos adversos en estos pacientes. 137142 Como tal, la
monitorización terapéutica (TDM) de linezolid es bene fi cial a este respecto y los
datos emergentes sugieren que TDM general puede optimizar los resultados del
paciente cuando se usa linezolid en pacientes críticamente enfermos. En el
contexto de resistencia a los antibióticos, dosis bajas de linezolid (200 mg cada 12
horas) se ha asociado con el desarrollo de E. faecium y E. faecalis cepas
resistentes. 143 Además, la exposición previa y la administración prolongada
linezolid se han sugerido para aumentar la probabilidad de desarrollo de
resistencia. 144 - 146 Sin embargo, el desarrollo de la resistencia contra el antibiótico
no se ha informado ampliamente. 147148
La daptomicina
La daptomicina es la fi primer miembro de los lipopéptidos cíclicos aprobado con
una potente actividad contra patógenos gram-positivos, incluyendo resistente a la
meticilina S. aureus ( MRSA) y enterococos resistentes a la vancomicina. In vivo
estudios experimentales describen daptomicina ser un antibiótico dependiente de la
concentración. La relación de C max / MIC en concierto con las AUC 0 - 24 / MIC se ha
correlacionado con su ef fi cacia en varios estudios con animales in vivo. 149 - 151 Safdar tendencia para el desarrollo de resistencia, fosfomicina no debe ser utilizado como
et al usaron un modelo de infección del muslo murino neutropénica para
caracterizar las características de PD del antibiótico. 149 En el modelo de infección,
el C max / MIC y AUC 0 - 24 / relación de MIC requerida para bacteriostasis osciló entre 59
y 94 y 388 a 537 (concentración total de fármaco), respectivamente. Se requieren
proporciones similares para bacteriostático en otros dos estudios clínicos, que
reclutaron voluntarios sanos. 152153
Sobre la base de estos índices sugeridos, una exposición óptima daptomicina se podía
esperar en la mayoría de los pacientes con la dosis modesta (4 - 6 mg / kg / d). Sin
embargo, la aparición de cepas resistentes a la daptomicina se ha informado con
dichos regímenes de dosificación 154155 y algunos expertos recomiendan el uso de
dosis más altas para frenar este problema (es decir, 8 - 12 mg / kg / d), 156 que fue
demostrado ser segura en una evaluación de datos retrospectiva 157 y varios informes
de casos. 158159 Una duración del tratamiento superior a 2 semanas ha
alsobeendocumented para aumentar la resistencia likelihoodof daptomicina. 155
fosfomicina
La fosfomicina, que fue descubierto hace más de 40 años, pero luego olvidado, es
un derivado de ácido fosfónico que posee prometedora actividad in vitro contra
carbapenemresistant K. pneumoniae. 160 La introducción de la fosfomicina en
nuestro arsenal actual de antibióticos fue recibido con cierto escepticismo debido a
las mayores contratiempos en su evaluación inicial in vitro y esto ha sido, en parte,
contribuido a su aceptación limitada para el uso clínico. Aunque hay indicios de que
la fosfomicina ' s destrucción bacteriana parece estar impulsada por F T> MIC, el índice
óptimo PK / PD relativa a su actividad queda por establecer y requiere más
investigaciones. 161 Además, se observó la destrucción bacteriana rápida en varios
estudios Kill-tiempo estático cuando las concentraciones de fármaco se
mantuvieron a dos a ocho veces la MIC. Similar a β- lactámicos, el desarrollo de
fosfomicina
Seminarios en Medicina Respiratoria y Cuidados Críticos vol. 36 No. 1/2015
resistencia es impulsado por la exposición a medicamentos bajos y duración
prolongada de curso antibiótico. 162 También ha habido cierto debate en relación
con el rápido desarrollo de la resistencia a la fosfomicina cuando se utiliza como
monoterapia en particular en las infecciones del tracto nonurinary. En un modelo
murino endocarditis, Thauvin et al encontró que la combinación de fosfomicina y
PE Florida oxacino fue más eficaz en la supresión resistente S. aureus cepas de
emergencia en comparación con fosfomicina sola. 163 En varios in vitro y en
estudios experimentales in vivo, los casos de sinergia también se demostraron
contra MRSA cuando fosfomicina se combinó con la β- lactámicos, 164165 linezolid, 166
y moxi Florida oxacino. 167 La combinación de fosfomicina con β- lactamas también
está fuertemente respaldada por los datos in vitro, que describen sinergismo entre
los dos antibióticos contra P. aeruginosa
infecciones. 168 - 170 Sin embargo, si el sinergismo in vitro se traduciría en una mayor
ef clínica fi cacia queda por demostrar. En un reciente estudio prospectivo,
fosfomicina, en combinación con colistina, gentamicina o piperacilina / tazobactam,
a condición de datos de los resultados bacteriológicos y clínicos prometedores en
el tratamiento de 11 pacientes críticamente enfermos con infecciones adquiridas en
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la UCI causadas por carbapenemresistant K. pneumoniae. 171 Sobre la base de los
datos clínicos limitados en el tratamiento de infecciones graves en la UCI y su alta
un agente único y la elección del antibiótico adyuvante debe ser evaluado
apropiadamente en futuros estudios.
colistina
La colistina es un antibiótico polimixina, que se administra por vía parenteral como
metanosulfonato colistina (CMS). El antibiótico tiene características Kill
dependientes de la concentración con un signi fi no puede in vitro PAE contra
patógenos gram-negativas. 172
Los estudios in vivo murinos sugirieron que el índice PD más predictivo para su
actividad bacteriana, en particular contra A. baumannii y P. aeruginosa, es AUC 0 - 24 / MIC.
173174 Basándose en las observaciones en varios modelos de infección de pulmón,
la relación de AUC 0 - 24 / MIC entre 50 y 65 se ha sugerido como objetivo PD óptima,
aunque las exposiciones más altas también se describieron en modelos de
infección de muslo. 175 El fenómeno heterorresistencia, la situación en la que las
subpoblaciones resistentes están presentes dentro de una cepa de considerarse
susceptible basado en MIC, es un problema emergente para el antibiótico y se ha
observado en los aislados clínicos de A. baumannii, 176177 K. pneumoniae, 178 y P.
aeruginosa. 179 Además de esto, la formación rápida mutantes resistentes se
demostró después de la exposición de colistina en dos estudios PK / PD recientes
in vitro que imitan los regímenes de dosificación clínicos en seres humanos. 180181
Esto es particularmente preocupante, ya que Garonzik et al sugirieron que el régimen de
dosificación CMS actualmente recomendado es subóptima en un análisis PK población de
105 pacientes críticamente enfermos 182
y ellos fi hallazgos fueron corroborados por otros investigadores que reclutaron más
pequeño número de pacientes. 183184 Con el aumento de conocimiento PK de la
droga, Garonzik et al 182 y Plachouras et al 184 describe más optimizados regímenes
de dosificación CMS en pacientes con diversos grados de función renal. La
dosificación propuesto por Plachouras et al 184 ahora ha sido validado en una
unidad de cuidados intensivos por Dal fi no et al en el
 Aplicación de los principios farmacocinéticos / farmacodinámicos en pacientes críticamente enfermos Abdul-Aziz et al.
tratamiento de infecciones resistentes a múltiples fármacos. 185 Entre las
recomendaciones pertinentes acerca de CMS de dosificación es la necesidad de una
dosis de carga inicial, como la conversión del profármaco CMS a la entidad activa de
colistina es muy lento y la exposición de colistina adecuada se puede retrasar durante
unos días. Aunque teóricamente plausibles sobre la base de sus características de
PD, la adopción de EDD no es adecuado sobre la base de los períodos prolongados
resultantes de bajas concentraciones colistina que conducen a la formación de
heterorresistencia. 173174180 Sobre la base de PKdata actual de pacientes en estado
crítico 182 - 184186187 e in vivo PK / PD estudios experimentales, 173174 monoterapia
colistina no se bene fi CIAL en la maximización de éxito terapéutico y la prevención de
la resistencia, especialmente en pacientes con la función de moderada a buena renal
y para los patógenos withMICs de 1. Además, un curso de tratamiento que dura más
de 12 días se ha encontrado que associatedwith el desarrollo de resistencia a la
colistina en dos estudios clínicos recientes. 188189
El tratamiento modificador de criterios para impedir la aparición
de resistencias
La terapia con antibióticos combinación
Aunque la combinación de antibióticos es común durante el tratamiento de la
infección, la relevancia de la práctica ha sido el tema de debate, con aire Florida igir
conclusiones. Los defensores de la terapia de combinación se sugieren fuertemente
que el enfoque aumentará la exposición a antibióticos a través de extender la
cobertura a través de una gama más amplia de posibles patógenos y, en algunas
evaluaciones clínicas, se ha encontrado que mejora la supervivencia en pacientes
gravemente enfermos. 190 - 193 Además fuertes razones teóricas para considerar
seriamente un enfoque de combinación de antibióticos incluyen sinergismo
antibiótico que aumenta la potencia matar; actividad combinada contra bio fi patógenos allá de 5 días, la magnitud de la dosificación necesaria para la supresión de
lm-creciente; el aumento de la penetración del tejido; inhibición de patógeno ' s toxina
y la producción de enzimas; y la prevención del desarrollo de resistencia. Sin
embargo, también hay evidencia clínica que indica que la terapia de combinación
puede no ser superior, incluso perjudicial en algunos casos, 194 - 196 en contraposición
a la monoterapia en el tratamiento de infecciones de bacilos gram-negativos. 197 - 199 Basándose
en los datos actuales, se puede deducir que la terapia de combinación de
antibióticos no puede bene fi t todos los pacientes, sino más bien un grupo selecto de
pacientes populationwith seleccione infecciones. Si bien en monoterapia se podrá
SUF fi ciente para la mayoría de los pacientes, los pacientes críticamente enfermos
con infecciones graves pueden beneficiarse fi t el máximo provecho de la terapia de
combinación racionalmente optimizado. Aunque algunos modelos de infección in
vitro 200201 y estudios en animales 202
bene claramente indicado fi ts detrás del enfoque, por desgracia, la gran mayoría de
los esquemas de combinación se eligieron al azar sin considerar el preclínica
fi hallazgos. 203
En el contexto de la supresión de la resistencia, la terapia de combinación
racionalmente optimizado puede restringir los ampli fi cationes de mutantes
resistentes. Epstein et al 204 sugieren que la presencia de más de dos antibióticos en
los loci infección (con concentraciones de fármaco por encima de la MIC), cada uno
con un mecanismo de matanza diferente, ¿podría “ cerrar ” la MSW y por lo tanto
suprimen el crecimiento mutante. 205 - 207 Aparte de varios estu- preclínica
145
IES, 53.200.202.208.209 no hay ensayos clínicos aleatorizados hasta la fecha han
demostrado que el enfoque reduce la aparición de resistencia. Además, el bene fi t
es particularmente dif fi culto a ser demostrado en evaluaciones clínicas, que
reclutan frecuentemente población heterogénea paciente y no se llevan a cabo el
tiempo suficiente para detectar la aparición de resistencia. A la vista de la
resistencia fenómeno que evoluciona rápidamente, lo más probable es que
tenemos que centrar nuestra atención en el concepto de la terapia con antibióticos
combinación optimizada de forma racional, particularmente en el tratamiento de
pacientes gravemente enfermos en la UCI. Además, el enfoque es probable que
sea importante temprano en el curso de la infección cuando el inóculo de los
patógenos que infectan es el más alto.
Duración de la terapia
Se ha demostrado cada vez más en los estudios preclínicos que prolongaron la
administración de antibióticos puede desempeñar un papel importante en la
formación de mutantes resistentes. A la inversa, los therapypersists ya antibióticos,
themore difícil que es para reducir la aparición de patógenos resistentes. Se ha
sugerido que un régimen de antibióticos que dura sólo 4 a 5 días debe SUF fi ciente
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para producir efecto bactericida máxima con un bene añadido fi t de supresión de
resistencia. La extensión de la exposición a antibióticos a más de 10 días es
arriesgado sobre la base del desarrollo de resistencia mediante el cual se
necesitan las exposiciones de fármaco más altas para suprimir mutantes
resistentes en esta situación y si no se alcanza este umbral, el fracaso del
tratamiento se produce como la población resistente domina. Este fenómeno ha
sido descrito por Tam et al en su modelo in vitro de S. aureus infección que
investigó dos regímenes de dosificación garenoxin con diferente intensidad, uno
con un AUC 0 - 24 / relación de MIC de 280 y el otro con 100. 42 Los investigadores
demostraron que una vez que la duración de la exposición garenoxin aumenta más
mutantes resistentes también aumentó. Se encontró que el régimen de dosificación
más alto para suprimir la resistencia ampli fi catiónico para 10 días, mientras que la
menos intensa régimen sólo fue capaz de demostrar la capacidad de 4 a 5 días.
A lo sumo, la práctica común de la administración de un antibiótico durante 10
a 14 días se basa actualmente en datos limitados y la opinión de expertos en lugar
de ser un enfoque basado en la evidencia. Sin embargo, para algunas infecciones
profundas tales como la osteomielitis y endocarditis, cursos prolongados de
antibióticos son esenciales. Las instancias de beneficio potencial fi ts de acortar la
duración del tratamiento antibiótico en la reducción de la aparición de resistencia,
manteniendo ef clínica fi cacia se han descrito cada vez. 210 - 213 Entre estos fi hallazgos,
Singh et al demostraron que los pacientes que recibieron acortados ciclos de
antibióticos (es decir,
3 días) habían reducido las estancias en UCI, menor
las tasas de sobreinfección y resistencia, así como las tasas de mortalidad más bajas
en comparación con los pacientes que recibieron cursos estándar. 213 Otras
investigaciones están garantizados para dilucidar la duración exacta de la terapia que
maximiza el resultado terapéutico y suprime el desarrollo de resistencia. hasta
concluyentes fi se hacen hallazgos, la terapia de antibiótico debe “ golpear duro ” en el
curso temprano de la infección y “ dejar de principios ” para ayudar en la prevención de
la resistencia.
Seminarios en Medicina Respiratoria y Cuidados Críticos vol. 36 No. 1/2015
146 Aplicación de los principios farmacocinéticos / farmacodinámicos en pacientes críticamente enfermos Abdul-Aziz et al.
Enfoques de dosificación alterados
Óptimo y oportuno cumplimiento de metas PK / PD se ha asociado con la probabilidad
de éxito clínico y supresión de la resistencia en los pacientes críticamente enfermos. 6 Sin
embargo, los cambios de la función del órgano que pueden resultar de procesos
patológicos ya sea infecciosas o no infecciosas pueden modificar la exposición a
antibióticos. Por ejemplo, el aumento de V re para los antibióticos hidrófilos tales como
aminoglucósidos, 214215 β- lactámicos, 216 glicopéptidos, 135 y linezolid, 217 ha sido
ampliamente documentada en pacientes críticamente enfermos. Es importante
destacar que este fenómeno conduce a subóptimos concentración de antibiótico y
puede poner en peligro la consecución de los objetivos de PK / PD deseados para la
actividad óptima, en particular en la fase temprana de la sepsis severa y shock séptico.
En esta configuración, las dosis de carga inicial más altas de antibióticos hidrófilos se
deben aplicar para compensar la expansión de volumen. En el contexto de la
prevención de la resistencia, el enfoque puede tener la utilidad potencial para reducir
rápidamente la carga bacteriana en la etapa temprana de la infección. Tsuji et al probó
recientemente el impacto de un régimen de linezolid a la dosificación de carga frontal
en la destrucción de bacterias y la supresión resistencia en un HFIM de la infección por
MRSA. 218 Desde un punto de vista PD de la erradicación bacteriana, su fi hallazgos
sugieren beneficio potencial fi ts de dosis crecientes de linezolid principio de la terapia,
aunque no se observaron diferencias en términos de supresión de resistencia. son
necesarias para investigar esta estrategia de dosificación prometedor particularmente
en el contexto de la supresión de la resistencia más estudios preclínicos, antes de que
canbe fullyapplied en la práctica clínica.
Para el β- lactamas, el mantenimiento de la exposición eficaz durante períodos
prolongados o aumentando% F T> MIC sería especialmente apropiado en la prevención
de la resistencia en particular en pacientes críticamente enfermos. La investigación
ha demostrado que la dosificación de bolo tradicional produce concentraciones de
antibiótico subóptimas para gran parte del intervalo de dosificación, lo que puede
favorecer por consiguiente, el desarrollo de cepas bacterianas resistentes. 109 Numerosos
estudios PK / PD preclínicos y clínicos han demostrado que mejoran β- exposición
lactamas se podría lograr a través de la IE o administración CI. 219 Estos enfoques
dosificación alterados pueden ser especialmente importantes en pacientes que
desarrollan alteraciones fisiopatológicas intensas y cuando patógenos menos
sensibles están presentes. Sin embargo, se necesitan con urgencia más estudios
clínicos para evaluar la capacidad relativa de la IE y CI frente IB dosificación de β- lactámicos
en la reducción de la aparición de resistencia si un cambio de la práctica global es de
esperar.
Conclusión
Desde hace décadas, los médicos tienen los antibióticos usados ​en exceso y al
parecer hicieron sowith la idea de que nuestro suministro continuo de nuevos
antibióticos podría abordar adecuadamente las preocupaciones de resistencia
emergentes. Esa idea no se materializó y por el contrario, como nuestra línea actual
de antibióticos es casi seco, los patógenos que infectan han superado enormemente
nuestro arsenal existente hasta el momento y que son cada vez más dif fi culto a
tratar. La situación actual que estamos en no es sorprendente, ya que la mayoría de
nuestros objetivos de tratamiento se han centrado previamente onmaximizing
andmicrobiological clínica
Seminarios en Medicina Respiratoria y Cuidados Críticos vol. 36 No. 1/2015
curar y no en la reducción al mínimo de la aparición de resistencia a los antibióticos.
Con numerosos datos preclínicos indican que la magnitud de los índices PK / PD para
la supresión de la resistencia es generalmente mayor que los umbrales requeridos
para el éxito clínico, la dosificación antibiótico que sólo tiene como objetivo optimizar ef
clínica fi cacia puede potencialmente amplificar la formación de resistencia mediante la
selección de cepas bacterianas mutantes con reducida sensibilidad a los
medicamentos. Por otra parte, la relevancia de la dosificación de antibióticos
comúnmente prescritos es cuestionable en pacientes gravemente enfermos como la
mayoría de las recomendaciones de dosificación havebeenderived fromstudies que no
consideran la ocurrencia de cambios fisiopatológicos en enfermedades críticas. Por lo
tanto, con mayores conocimientos sobre los antibióticos PK / PD en los últimos años,
los datos emergentes sugieren que el enfoque de dosificación basados ​en la EP no
sólo debe tener como objetivo maximizar los resultados clínicos, sino también para
incluir la supresión de la resistencia. En algunos antibióticos, tales como las
quinolonas, los umbrales PD necesarios para prevenir la aparición de resistencia es
fácilmente descrito, pero, por desgracia, a menudo se descuida y no se han aplicado
en la práctica clínica, fi Se necesita urgentemente investigación c. Para frenar el
desarrollo de resistencia, lo más probable es que tenemos que administrar “ la dosis
más alta tolerada antibiótico ”
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a través de estrategias de dosificación alternativos y también debe tener en cuenta el uso
combinado de múltiples antibióticos (que están optimizados racionalmente), particularmente
temprano en el curso de la infección en pacientes gravemente enfermos.
Soporte financiero
Ninguna.
Estafa Florida icto de intereses
Ninguno.
Reconocimiento
Jason Roberts es financiado por una beca de Desarrollo Profesional de la
Salud y medicina Consejo de Investigación Nacional de Australia
(APP1048652).
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