Anda di halaman 1dari 11

ETIOLOGI DAN PATOGENESIS FAKTOR RISIKO

Mycobacterium leprae bersifat intraseluler obligat patogen yang merusak kulit

dan saraf perifer, sehingga menyebabkan berbagai lesi kulit dengan anestesi,

neuropati perifer terjadi melalui kerusakan saraf, dan otot kelemahan dan atrofi yang

menyebabkan keropos tulang oleh resorpsi, sehingga menyebabkan kecacatan, dan

terkait seiring dengan stigmatisasi sosial yang terkait dengan penyakit ini menimpa

umat manusia selama ribuan tahun. Meskipun M. leprae berbagi sekitar 1.439 gen

ortolog dan homolog dengan M. tuberculosis, reduktif peristiwa evolusi yang terjadi

antara 10 dan 20 juta tahun yang lalu menghasilkan penghapusan gen besar-besaran

dan pembusukan, menghasilkan transformasi hampir setengahnya.

Dari semua gen pengkodean menjadi gen terpotong nonfungsional sisa atau

pseudogen proses reduktif ini evolusi telah terjadi pada beberapa intraseluler obligat

patogen. Perampingan dan penghapusan banyak gen dan jalur sekaligus diperlukan

untuk bertahan hidup sebagai spesies yang hidup bebas berlebihan di habitat

intraseluler, menghasilkan penghapusan atau inaktivasi sebagian besar genom.

Dengan demikian, M. tuberculosis memiliki 4,41 Mb, di mana> 90% dari genom

mengkode 3.998 urutan pengkodean protein, sedangkan M. leprae memiliki 3,27 Mb,

di mana hanya di bawah 50% kode genom untuk 1614 gen fungsional, dengan kode

sisanya untuk 1306 pseudogen dan gen sisa-sisa yang rekan-rekan lengkapnya dapat

ditemukan pada M. tuberculosis. Efek gabungan dari pengurangan gen telah

menciptakan set gen minimal, mengurangi jumlah gen yang terlibat dalam semua

metabolisme fungsional jalur, termasuk jalur kritis yang terlibat dalam regulasi gen,

detoksifikasi, perbaikan DNA, transportasi atau aliran metabolit dan molekul kecil,

sementara umumnya menurunkan frekuensi gen secara degradatif jalur versus yang

sintetis dan kekurangan enzim pernapasan. Karena kekurangan ini, M. leprae


memiliki salah satu waktu penggandaan terpanjang semua bakteri, sekitar 13 hari,

kemungkinan menjelaskan waktu inkubasi yang sangat lama antara infeksi dan

pengembangan penyakit klinis, biasanya antara 3 dan 7 tahun, meskipun dalam

beberapa kasus hingga 20 tahun. Meskipun demikian, kegagalan untuk menumbuhkan

M. leprae dalam medium axenic Upaya puluhan tahun mungkin merupakan hasil dari

kombinasi tersebut efek pengurangan gen dan mutasi pada kunci jalur metabolisme.

Salah satu keunggulan basil kusta adalah kemampuan untuk melampirkan dan

menyerang sel Schwann yang terkait dengan sistem saraf perifer, yang mengarah ke

kolonisasi dan peradangan di dalam saraf, menyebabkan kerusakan saraf,

demielinisasi, dan neuropati. Mengikat molekul laminin-2 di basal lamina sel

Schwann dimediasi oleh 2 bakteri komponen dinding sel, protein pengikat laminin

(disandikan oleh ML1683c) dan trisaccharide terminal dari glikolipid fenolik M.

leprae-spesifik I (PGL-I). Transmisi diperkirakan terjadi rute aerosol, dengan bacillus

yang masuk dan menjajah makrofag penduduk di dalam hidung mukosa dan turbinate,

kemudian menyebar ke jaringan dan saraf melalui aliran darah. Peristiwa awal terlibat

dalam interaksi host-patogen di seluler tingkat kemungkinan dimediasi oleh gen inang

yang terlibat dalam reseptor pengenalan pola dan mikobakteri serapan (reseptor

seperti tol [TLR], pengikatan nukleotida domain oligomerisasi yang mengandung 2

[NOD2], dan mannose receptor C-Type 1 lektin [MRC1]), yang memodulasi

autophagy. Misalnya, dinding sel bakteri lipoprotein yang mengenali dan mengikat

TLR 1/2 heterodimer ligan pada permukaan sel inang memicu suatu bawaan respon

imun, yang hasilnya akan tentukan apakah bacillus terkandung atau terbunuh dalam

granuloma atau tumbuh tak terkendali. Terdapat resistensi genetik keseluruhan

terhadap perkembangan kusta, dengan lebih dari 90% orang di seluruh dunia memiliki

kekebalan alami. Kekebalan bawaan sejak dini tanggapan terhadap mikobakteri yang
mengikat pola ini reseptor pengenalan dan masuk ke dalam sel mengatur metabolisme

sel untuk mengaktifkan NF-B dan vitamin D jalur reseptor untuk meningkatkan

produksi sitokin dan gen yang sangat penting untuk dibentuk dan dipertahankan

granuloma harus mengandung basil, termasuk TNF, interferon gamma (IFN-ƴ) dan

limfotoksin alfa. Apa yang terjadi selanjutnya kemungkinan ditentukan oleh interaksi

yang kompleks dari respon imun adaptif melibatkan imun yang diperantarai sel dan

humoral tanggapan, dengan T helper 1 (Th1) sitokin dan respons proinflamasi yang

mengarah ke peningkatan respons yang dimediasi sel mengendalikan pertumbuhan

bakteri dan mencegah penyebaran, dan pergeseran ke T helper 2 (Th2) produksi

sitokin menurunkan regulasi respons inflamasi dan menyebabkan tidak terkontrol

pertumbuhan, tingginya tingkat respons antibodi yang tidak efektif untuk antigen

bakteri, dan semakin memburuk.

Studi epidemiologis, termasuk studi kembar, kompleks analisis segregasi, dan

analisis genomewide dalam berbagai populasi yang beragam secara genetik dari

berbagai tempat Negara endemis kusta telah mengindikasikan kemungkinannya

pentingnya genetika inang dalam kerentanan atau resistensi terhadap penyakit ini.

Studi kembar dilakukan di India pada 1960-an dan 1970-an menunjukkan bahwa ada

konkordansi yang luar biasa (60% -80%) untuk monozigot pasangan kembar untuk

mengembangkan kusta. Genomewide studi analisis yang meneliti keterkaitan dan

asosiasi beberapa kandidat gen menunjukkan bahwa ada genetik kontrol yang terlibat

dalam kerentanan berkembang kusta dan kecenderungan untuk mengembangkan

bentuk tertentu penyakit. Bukti untuk yang terakhir terlihat di Meksiko dan Filipina,

di mana 90% kasus berkembang bentuk penyakit lepromatosa, sedangkan hampir

sama jumlah pasien mengembangkan tuberkuloid atau lepromatosa penyakit di

banyak negara Afrika dan di Brasil. Studi ekstensif telah mengaitkan asosiasi dengan
gen kompleks human leukocyte antigen (HLA) (kelas I dan kelas II) karena peran

utama mereka dalam adaptif host respon imun, dan sejumlah alel terlalu banyak

terwakili untuk kerentanan kusta atau perkembangan tuberkuloid atau lepromatosa

subtipe ketika populasi etnis tertentu berbeda negara diperiksa. Ada juga yang

dibagikan latar belakang genetik antara kusta dan angka penyakit radang, termasuk

penyakit Crohn (Domain oligomerisasi yang mengikat nukleotida mengikat 2

[NOD2]), infark miokard (lymphotoxin α [LTA]), diabetes tipe 1 dan psoriasis

(vitamin D reseptor [VDR]), dan penyakit Parkinson (E3 ubiquitinprotein ligase

[PARK2]). Baru-baru ini, genomewide studi asosiasi memeriksa perbedaan SNP

antara Kasus dan kontrol kusta di Tiongkok telah meningkatkan angka tersebut daftar

gen yang mungkin terlibat dalam mengatur bawaan dan jalur respons imun adaptif

yang terkait dengan kerentanan atau resistensi terhadap kusta. Lima belas SNP yang

terdeteksi di antara 6 gen dikaitkan dengan kusta (HLA-DR-DQ, RIPK2, TNFSF15,

CCDC122, C13orf31, dan NOD2), sedangkan analisis jalur diidentifikasi total 35 gen

yang terlibat dalam jaringan tunggal terlibat dalam kerentanan atau resistensi kusta.

Selain faktor risiko genetik, banyak penelitian diperlihatkan bahwa ada sejumlah

faktor lain, operasional atau sosial ekonomi, yang meningkatkan risiko atau

mempengaruhi individu ke arah pengembangan penyakit. Kontak rumah tangga yang

tinggal di dalam sebuah hunian dengan seorang memiliki kasus indeks kusta

multibasiler yang tidak diobati risiko tertinggi akhirnya datang dengan penyakit,

terutama jika kontak rumah tangga adalah kerabat darah untuk kasus indeks.

Individu yang memiliki positif titer anti-PGL-I memiliki risiko hingga 8 kali lipat

lebih tinggi mengembangkan kusta. Faktor risiko lain termasuk hidup di daerah

endemik atau hiperendemik untuk kusta, kemiskinan, tinggal di rumah tangga dengan

kepadatan> 2 orang tidur bersama di kamar, gizi buruk status, sanitasi buruk atau
kekurangan air bersih, dan kekurangan ketersediaan layanan kesehatan. Meningkatkan

hal-hal yang mendasarinya masalah akan sangat mengurangi kemungkinannya dari

mereka yang berisiko kusta karena pernah mengembangkan ini penyakit.

PATOLOGI

Fisiopatologi Kusta: Rute digunakan oleh M. leprae untuk mendapatkan akses ke sel

target, terutama sel Schwann, selalu menjadi masalah diskusi. Pada dasarnya, terdapat

4 jalur berbeda telah diusulkan: (1) filamen saraf telanjang di epidermis; (2)

masuknya M. leprae di epidermis, dan dari sel Schwann lainnya; (3) fagositosis M.

leprae oleh makrofag dermal, yang kemudian menyerang perineurium, basil

membebaskan untuk memasuki sel Schwann; dan (4) melalui darah, sehingga M.

leprae bisa mendapatkan akses ke saraf oleh kapiler intraneural. Diperbesar sel-sel

endotelial dapat memudahkan masuknya basil ke dalam sistem saraf, dan akhirnya ke

sel Schwann. Interaksi M. leprae dengan masuk ke dalam endotel Sel-sel telah

diidentifikasi sejak lama. Penelitian Armadillo menunjukkan penebalan epineural

mengikuti M. leprae infeksi makrofag limfatik dan vaskular sel endotel. Meskipun

model infeksi ini terkenal, masih belum jelas bagaimana M. leprae itu dipindahkan

dari sel-sel ke sel Schwann. Setelah M. leprae mencapai matriks ekstraseluler,

PGL-I48 atau protein pengikat laminin 21-kDa yang mirip seperti h59 mengikat rantai

laminin 2 untuk menyerang Schwann sel. Kehadiran domain G -dystroglycan (α -DG)

mungkin diperlukan untuk kepatuhan M. leprae terhadap Schwann cells. Matriks

kerangka tautan (α -DG, α 2-laminin, β -DG) mungkin merupakan rute yang

digunakan oleh M. leprae untuk memasuki sel inang (Gbr. 2). M. leprae memotong

reseptor neuregulin (suatu epidermal komponen faktor pertumbuhan) dan melakukan

bakteri langsung ligasi ke ErbB2, memberi sinyal tanpa heterodimerisasi ErbB3 dan

memperkuat Erk1 / 2 menandakan itu dapat menyebabkan degradasi selubung mielin.


Selain itu, menggunakan jalur non-klasik dan MEK-independen pensinyalan, M.

leprae dapat mengaktifkan Erk1 / 2 secara langsung oleh limfoid sel kinase (p56LcK),

menginduksi proliferasi sel dan mempertahankan tempat/ cekungan

perkembangbiakannya. Selama proses infeksi, ada peningkatan ekspresi 9-O-asetil

GD3 ganglioside, sebuah molekul yang terlibat dalam anti-apoptosis pensinyalan dan

regenerasi saraf (Gbr. 2). Immunoblocking dari ganglioside 9-O-acetyl GD3 di

Schwann sel mengurangi Erk1 / 2 dan proliferasi sel. M. leprae dapat mendedikasikan

dan memprogram ulang Sel Schwann membendung stem sel mirip sel, mungkin

menggunakan ini untuk mempromosikan penyebaran infeksi. Bacilli kelangsungan

hidup dapat dipertahankan dengan mekanisme yang berbeda. Setelah invasi (Gbr. 2),

M. leprae mengganggu (1) maturasi endositik yang menghambat pengasaman vesikel

dari phagosomes; (2) homeostasis lipid sel inang, menginduksi dan akumulasi tetesan

lipid melalui sitoskeleton reorganisasi dan pensinyalan PI3K, secara independen dari

TLR-266; dan (3) jalur oksidatif, dengan intensifikasi serapan glukosa dan

augmentasi glukosa- 6-fosfat dehidrogenase, yang pernah dihambat bisa menurunkan

viabilitas M. leprae hingga 70% .


Respons imun dapat dimulai pada fase apa pun interaksi host-bakteri. Survei

epidemiologis di daerah hiperendemik di Brasil menunjukkan persentase yang tinggi

(hingga 50% atau lebih) dari antibodi IgM anti-PGL-I beredar di kalangan anak

sekolah, menunjukkan infeksi dengan M. leprae diikuti oleh respon antibodi awal

melawan basil. Meskipun demielinasi saraf dapat terjadi pada tikus yang kekurangan

limfosit T dan B, beragam reaksi imun terjadi selama infeksi. Terdapat dikotomi yang

ditandai dengan baik di respon imun manusia dalam kusta, dengan orang-orang di

ujung tuberkuloid memiliki spektrum yang kuat Sel yang dimediasi sel Th1

sedangkan yang di Ujung lepromatosa memiliki respons Th2 miring Anergi sel-T

hadir. Ada kasus kusta tuberkuloid respon Th1 yang kuat, dengan IL-2, TNF- α, IFN-

ƴ, dan Produksi sitokin IL-12, sedangkan kusta lepromatosa pasien memiliki respons

Th2, dengan IL-4, IL-5, IL-10 dan produksi antibodi tingkat tinggi. karakteristik

tersebut ditemukan juga di kulit, di mana umumnya 2 situasi dapat muncul seperti

yang ditunjukkan oleh disorganisasi progresif sel-sel kekebalan tubuh yang menyusup

ke kulit dalam jaringan bernoda histokimia bagian lesi. Pasien kusta tuberkuloid hadir

granuloma yang terorganisasi dengan baik yang mengandung epiteloid sel, sel T CD4

+, kekebalan yang dimediasi sel yang baik, hampir tidak ada produksi antibodi, dan

tidak ada basil yang ditemukan dengan bacilloscopy smear slit-skin. Di samping itu,

Pasien kusta lepromatosa menunjukkan masif infiltrasi makrofag berbusa diisi dengan

besar jumlah basil, dengan sedikit limfosit, sebagian besar Sel T CD8 +, dan imunitas

yang dimediasi sel yang rusak dengan titer antibodi yang tinggi terhadap antigen M.

leprae, termasuk ke PGL-I.71 Reseptor seperti tol, seperti TLR-1, TLR-2, dan TLR-4,

bersama dengan DC-SIGN (CD209) dan CD163 mungkin terlibat dalam interaksi sel
makrofag / dendritik dengan M. leprae. TLR-1 dan TLR-2 memiliki ekspresi yang

lebih tinggi pada kusta tuberkuloid dibandingkan dengan lesi kusta lepromatosa, dan

heterodimer TLR-1 / TLR-2 memediasi aktivasi sel monosit dan dendritik,

merangsang TNF-α dan produksi IL-1272 (Gbr. 3).

Gambar 3

M. leprae juga dapat merangsang TNF- α, IL-6, dan CXCL10 (IP-10) produksi

melalui TLR-4 signaling in macrophages. Di sisi lain, TLR-2 pensinyalan dalam sel

Schwann terkait dengan apoptosis. M. leprae meningkatkan ekspresi IL-10 dalam

dendritik sel melalui pensinyalan DC-SIGN, mengaktifkan Raf-1, menghasilkan

asetilasi subunit NFk B p65 setelahnya Aktivasi yang diinduksi TLR menginduksi

NFk B. IL-10 fagositosis oleh makrofag melalui DC-SIGN dan membedakan monosit

menjadi makrofag berbusa oleh upregulasi lipoprotein densitas rendah teroksidasi

serapan, sedangkan IL-15 menginduksi vitamin D jalur antimikroba, menunjukkan

lebih sedikit fagositosis. Bersama dengan pengaturan DC-SIGN dan indoleamine

2,3-dioksigenase, CD163 juga meningkat dan berkontribusi terhadap penyerapan besi

dan penciptaan lingkungan yang menguntungkan untuk masuknya M. leprae dan


bertahan hidup dalam makrofag kusta lepromatosa (Gbr. 2). M. leprae dapat

memodulasi aktivasi NFk B dalam sel Schwann, suatu fungsi yang dapat dihambat

oleh thalidomide. Selain itu, metalloproteinases 2 dan 9 dan TNF- α diregulasi dalam

sel Schwann, makrofag dan sel endotelial dalam saraf primer Saraf kusta, yang

menghasilkan endoneurial yang menonjol menyusup, dengan fibrosis perineurial dan

pembesaran dibandingkan dengan perangkat non-kusta neuropati. Selain profil sitokin

Th1 / Th2, faktor-faktor lain, seperti IL-17, cathelicidin LL-37, dan seperti insulin

Faktor pertumbuhan I juga tampaknya penting dalam kusta fisiopatologi. VCAM-1

ditambahkan dalam serum pasien kusta, sedangkan endotel vaskular faktor

pertumbuhan dan ekspresi tromboplastin meningkat oleh sel endotel pasien kusta.

IL-17 rendah pada semua pasien kusta dibandingkan dengan kontrol non-kusta, tetapi

bahkan lebih rendah pada lepromatosa kusta. Meskipun IL-17 memproduksi CD4 +

CD45RO + Sel Th17 meningkat pada mononuklear darah perifer sel pasien kusta

tuberkuloid, IL-10 sel penghasil Foxp3 + Treg 5 kali lebih banyak lazim pada kusta

lepromatosa dibandingkan pada tuberkuloid pasien kusta, menunjukkan peran Tregs

dalam multibasiler perkembangan kusta.84 Cathelicidin LL-37, anggota keluarga

cathelicidin unik dari pertahanan tuan rumah peptida ditemukan pada manusia yang

diketahui memodulasi respon imun terhadap M. tuberculosis, rendah di semua pasien

kusta (Gbr. 159-21). Pertumbuhan seperti insulin faktor I, diketahui menurunkan

antimikroba makrofag kapasitas, menghambat pembunuhan M. leprae, juga

ditemukan menjadi rendah pada pasien kusta lepromatosa, kebanyakan di antara

mereka yang tidak mengembangkan reaksi Tipe 2 atau erythema nodosum leprosum

(ENL) . ENL, hipersensitivitas imunologis Tipe III respon, terjadi dengan deposisi

kompleks imun dengan chemoattractant anti-PGL-I dan anti-monocyte antibodi

protein-I, regulasi Th17, IL-6, IL-1 β, sIL2R, dan sIL6R; penurunan respons Treg;
dan masuknya neutrofil pada lesi (Gbr. 159-21). Selain itu, ENL dapat diinisiasi pada

IFN-ƴ intradermal injeksi pada pasien kusta lepromatosa, ada peningkatan rasio CD4

+ / CD8 +, kadar serum tinggi TNF-α ditemukan, dan penggunaan augmented agonis

TLR-9 TNF- α, IL-6, dan IL-1β . E-selectin diekspresikan dalam pola vaskular, lebih

tinggi pada ENL daripada nonreactional pasien kusta lepromatosa, dan Fcƴ RI

peningkatan sirkulasi neutrofil pasien ENL (Gbr. 159-21).

Analisis ekspresi gen menunjukkan peningkatan ekspresi kelompok biologis

"pergerakan sel", termasuk P-selectin, E-selectin, dan adhesi neutrofil ke sel endotel,

dengan migrasi dan peradangan. Stimulasi in vitro dari TLR-2 yang diinduksi IL-1β

dan ekspresi FcR, yang bersama dengan IFN-ƴ dan faktor stimulasi koloni makrofag

granulosit, menambah ekspresi E-selectin, dan meningkatkan neutrofil adhesi ke sel

endotel. Thalidomide menghambat jalur rekrutmen neutrofil ini, mengurangi

masuknya neutrofil, ekspresi FcƴRI, dan TNF-α produksi. Komponen C1qA, B, dan

C dari jalur komplemen klasik, dan reseptor C3AR1 dan C5AR1, juga meningkat

pada lepromatosa pasien kusta.


Gambar 159-21

Imunologi kusta. Perbedaan utama dari lepra tuberkuloid dan kutub lepromatosa adalah diperlihatkan,

bersama dengan variasi kunci antara reaksi reversal dan erythema nodosum leprosum.

Reaksi tipe 1 atau reaksi pembalikan, tipe IV respon imun hipersensitivitas,

disebabkan oleh a peningkatan spesifik kekebalan yang dimediasi sel terhadap M.

leprae, dan dapat dengan cepat berkembang menjadi kerusakan saraf. Bersama dengan

peningkatan infiltrasi sel T CD4+ terkait dengan IL-1β, IL-2, TNF-α, dan IFN-ƴ

upregulation (Gbr. 159-21), augmentasi CC chemokines monocyte chemoattractant

protein-I dan RANTES diamati. Juga, faktor pertumbuhan endotel vaskular, IL-10,

CXCL-9, dan IL-17A didemonstrasikan untuk diregulasi pada onset reaksi

pembalikan, bersama dengan downregulasi IL-10 dan kolonimulasi granulosit faktor.

Profil ini terkait dengan penurunan dari subset sel T CD39 + CCL4 + CD25 ++ dan

peningkatan terkait gen GNLY, GZMA / B, dan PRF1 dengan sel T sitotoksik.