Morfologi, Proliferasi dan Inflamasi Mukosa Short Bowel

pada Prosedur STEP Pertama dan Ulangan

Studi Retrospektif

JOURNAL READING

Oleh:

Yessy Martha Sari

Bedah Umum Semester 4

Pembimbing

Dr. dr. Akhmad Makhmudi, Sp.B-KBA

BAGIAN ILMU BEDAH/SMF BEDAH

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS GADJAH MADA
RSUP. DR. SARDJITO YOGYAKARTA
2019
 Halaman Pengesahan

JOURNAL READING

Morfologi, Proliferasi dan Inflamasi Mukosa Short Bowel

pada Prosedur STEP Pertama dan Ulangan
Studi Retrospektif

Dipresentasikan oleh:

Yessy Martha Sari

Telah dipresentasikan
Pada Forum Pertemuan Ilmiah Bedah Anak
Pada : Mei 2019

Pembimbing

Dr. dr. Akhmad Makhmudi, Sp.B-KBA

BAGIAN ILMU BEDAH/SMF BEDAH

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS GADJAH MADA
RSUP. DR. SARDJITO YOGYAKARTA
2019
Morfologi, Proliferasi dan Inflamasi Mukosa Short Bowel
pada Prosedur STEP Pertama dan Ulangan

ABSTRAK
Latar Belakang: Walaupun STEP (serial transverse enteroplasty) meningkatkan
fungsi dilatasi short bowel, ada proporsi signifikan sejumlah pasien yang
memerlukan operasi ulang.
Tujuan: Untuk menentukan alasan mendasar ketidakberhasilan STEP, peneliti
membandingkan karakteristik mukosa usus halus antara short bowel pada
prosedur STEP awal dan ulangan pada anak-anak dengan Short Bowel Syndrome
Pasien dan Metode: Lima belas anak-anak dengan SBS, 13 pasien menjalani
operasi pertama sedangkan 7 pasien menjalani operasi ulangan dengan sampel full
thickness bowel dengan usia median 1.5 tahun (IQR 0.7–3.7). Spesimen kemudian
dianalisis secara histologis baik dari morfologi mukosa, inflamasi mukosa dan
ketebalan muskuler. Proliferasi mukosa dan apoptosis dianalisis dengan MIB1 dan
imunohistokimia.
Hasil: Nilai median panjang small bowel meningkat 42% dengan inisial STEP
dan 13% dengan STEP ulangan (p=0.05), sedangkan pemasukan kalori enteral
meningkat dari 6% menjadi 37% (p=0.07) selama 14(12-42) bulan diantara kedua
prosedur. Inflamasi mukosa yang abnormal baik pada STEP inisial (69%) maupun
STEP ulangan (86%, p=0.52). Tinggi vili, kedalaman kripta, proliferasi enterocyte
dan apoptosis sama dengan keebalan muskuler dapat dibandingkan pada STEP
pertama maupun ulangan (pN 0.05 untuk semua). Pasien tang membutuhkan
STEP ulangan cenderung lebih muda (p=0.057) dengan sel kripta yang apoptosis
lebih sedikit (p=0.031) pada STEP pertama. Tidak adanya valvula ileocaecal
berhubungan dengan peningkatan jumlah leukosit intraepitelial dan penurunan
index proliferasi sel kripta (p=0.05 untuk keduanya)
Kesimpulan : Tidak ada hiperplasia mukosa adaptif atau perubahan muskuler
antara STEP pertama dan STEP ulangan.
Inflamasi persisten dan kurangnya pertumbuhan mukosa berkontribusi pada
disfungsi usus yang berkelanjutan pada SBS anakyang membutuhkan prosedur
STEP ulangan, terutama setelah valvula ileocaecal hilang
Short bowel syndrome (SBS) merupakan pernyebab utama kegagalan usus dan
kebutuhan jangka panjang nutrisi parenteral. SBS biasanya berkaitan dengan
komplikasi serius termasuk kegagalan usus yang berhubungan dengan penyakit
hati, episode sepsis dan kehilangan akses vena. Sebagian pasien SBS mengalami
dilatasi abnormal dari sisa usus, yang dapat memprediksikan pemanjangan
penggunaan nutrisi parenteral dan penurunan survival.
Patofisiologi adaptasi dilatasi usus halus masih belum jelas, namun adanya
diagnosis atresia merupakan faktor predisposisi utama. Bukti terkini menyarankan
bahwa dilatasi berlebihan menjadi predisposisi terjadinya kerusakan mukosa dan
infeksi usus melalui aliran darah secara sekunder menyebabkan peningkatan
inflamasi dan permeabilitas mukosa.
Operasi Autologous intestinal reconstruction (AIR) termasuk serial transverse
enteroplasty (STEP) sudah sering digunakan untuk meningkatkan fungsi dilatasi
usus halus dengan menjaga kaliber normal usus dengan secara simultan
meningkatkan panjangnya. Sayangnya 40%-80% pasien membutuhkan operasi
ulangan terutama karena untuk redilatasi usus halus setelah STEP inisial,
menunjukkan kekurangan fungsi utama operasi ini.
Perlunya pengulangan STEP berhubungan dengan tidak adanya valvula
ileocaecal, menunjukan bahwa regio anatomis ini bisa mengatur pertumbuhan
usus, motilitas dan meningkatkan mikrobiota yang mana menyebabkan
berulangnya dilatasi dan terjadinya efek samping STEP. Bagaimanapun, alasan
mendasar kegagalan STEP masih belum jelas, disamping tidak adanya data
histologis usus pada pasien-pasien ini. Pada akhirnya, peneliti memeriksa
histologi inflamasi usus, morfologi mukosa, proliferasi dan apoptosis enterosit
sebagaimana ketebalan otot pada sampel usus halus dengan ketebalan utuh yang
didapatkan dari anak-anak dengan SBS selama periode STEP inisial maupun
ulangan.

1. Metode
1.1. Etika
Universitas Michigan Review Board sudah menyetujui penelitian ini. Persetujuan
tertulis untuk penelitian jaringan diterima dari semua pasien dan atau yang
merawat pasien semua prosedur dikerjakan.

1.2. Pasien
Total ada 26 prosedur STEP yang dikerjakan di Rumah Sakit Anak Michigan Mott
antara 2003 sampai 2014.
Indikasi dilakukan prosedur STEP adalah dilatasi usus halus yang abnormal
dengan penggunaan parenteral nutrisi yang tidak menunjukkan kemajuan. Pasien
dengan sampel usus halus full thickness yang didapatkan selama operasi STEP
untuk analisis patologis masuk dalam penelitian ini. Spesimen usus dianalisis di
Helsinki University Children’s Hospital.
Data latar belakang pasien, termasuk usia kehamilan dan berat lahir, penyebab
SBS, panjang dan anatomi usus yang tersisa, usia saat dilakukan prosedur STEP,
panjang usus pre dan post STEP, persentasi total kalori harian yang diperoleh dari
nurisi parenteral dan weaning off nutrisi parenteral semua didapatkan dari grafik
pasien. Prediksi panjang usus diperkirakan menggunakan normogram berdasarkan
usia.

1.3. Histologi dan Imunohistokimia Usus Halus

Sampel jaringan difiksasi dalam formalin, dicelupkan dalam parafin, dipotong dan
diwarnai dengan hematoxylin dan eosin. Untuk analisis histologis, potongan
pertama kali diperiksa manual dengan mikroskop Leica DM RXA microscope
(LeicaMicrosystems GmbH, Wetzlar, Germany) dan diambil foto dengan ImageJ
Image Analysis Software (SciJava Common open source software; Rasband, W.S.,
ImageJ, U.S. National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA;
http://imagej.nih.gov/ij/; 1997–2014) oleh peneliti primer yang blind terhadap
data klinis. Hanya villi dan kripta yang jelas orientasinya yang dipilih untuk
dianalisis morfologi mukosanya Nilai median 10 (range 3-10) dan 8 (range 3-10)
merepresentasikan villi dan kripta yang diukur pada masing-masing sampel.
Inflamasi pada lamina propria diukur derajatnya 1 sampai 4
Derajat 1 : Sedikit sel-sel inflamasi menyebar diantara kripta
Derajat 2 : sel-sel inflamasi berjumlah sedang terdistribusi di lamina propria
Derajat 3 : banyak sel-sel inflamasi sering bergabung ke vili yang pendek dan
lebar
Derajat 4 : infiltrasi intensif pada vili yang memendek, lebar atau tidak ada vili.
Inflamasi abnormal didefinisikan jika ≥ derajat 2.
Inflamasi intraepitelial diukur dengan menghitung jumlah leukosit intraepitelial,
termasuk limfosit, eosinofil, dan neutrofil per 100 enterosit dalam 3 vili yang
representatif.
Ketebalan muskuler diukur pada tiga lokasi yang berbeda pada setiap sampel.
Imunohistokimia meliputi MIB1 untuk index pelabelan Ki-67 yang digunakan
untuk menganalisis proliferasi enterosit dan tunel untuk menganalisis apoptosis
enterosit. Imunostaining untuk MIB1 dilaksanakan dengan protokol rutin rumah
sakit
Pewarnaan tunel dilakukan dengan Apoptosis Tunel assay Kit (APO-BrdU
IHC™Immunohistochemistry Kit, APO0002, BioRad Laboratories, California,
USA) sesuai dengan petunjuk (pengenceran 1:15).
Secara keseluruhan MIB1 positif diukur dengan skor 1 sampai 3 tergantung pada
lokasi yang terwarna positif pada enterosit pada kripta dan vili
Derajat 1 : MIB1 positif pada sel di kripta
Derajat 2 : MIB1 terwarna positif pada enterosit di kripta dan pada setengah
bawah vili
Derajat 3 : MIB1 terwarna positif pada kripta dan setengah atas vili
Enterosit positif MIB1 dihitung pada tiga vili dan kripta yang representatif dan
persentase enterosit yang positif dihitung.
Pewarnaan Tunel diberi skor dari 0 sampai 3
Derajat 0 : hanya nukleus positif soliter di dalam vili
Derajat 1 : Sekelompok nukleus positif di dalam vili
Derajat 2 : vili yang terdapat nukleus positif tersebar
Derajat 3 : nukleus yang positif terwarna baik di kripta maupun vili
Tunel yang positif dihitung pada tiga vili dan kripta yang representatif sebagai
persentase sel yang positif
1.4. Statistik
Data ditampilkan sebagai nilai median (IQR, interquartile range) atau frekuensi.
MannWhitney U test dan Fisher exact test digunakan untuk perbandingan kedua
kelompok. Korelasi dianalisis dengan Spearman rank. p-Value dibawah 0.05
secara statistik signifikan.
2. Hasil
2.1 Karakteristik Pasien
Sebanyak 15 pasien masuk dalam penelitian. Karakteristik dasar ditunjukkan pada
tabel 1. Penyebab SBS tersering adalah atresia intestinal dengan atau tanpa
gastroskisis. Panjang usus halus memiliki nilai median 22 cm dan hanya tiga
(20%) masih memiliki valvula ileocaecal. 15 pasien yang menjalani total 20
prosedur STEP dengan usia median 1.5 tahun (0.7-3.7) (Tabel 2) Usia median
berbeda antara STEP inisial dan STEP ulangan. Perbedaan usia median pada
STEP inisial dan STEP lanjutan adalah 14 bulan (12-42)
Spesimen usus ada dari 13 pasien yang menjalani STEP inisial dan 7 pasien yang
menjalani STEP ulangan (6 yang kedua dan 1 yang ketiga) 5 pasien memiliki
sampel keduanya. Rata-rata follow up post operatif STEP inisial adalah 36 bulan.
Spesimen intestinal diperoleh selama reseksi usus halus inisial dengan usia
median 0.5 (0.2-0.5) tahun tersedia 4 pasien dan digunakan sebagai kontrol.
Panjang usus halus meningkat 42% melalui STEP pertama dan 13% dengan STEP
ulangan (Tabel 2). Pada STEP pertama persentase median penyediaan energi
parenteral sebanyak 94% dan menurun hingga 64% dengan STEP ulangan yang
menggambarkan toleransi enteral. Hanya satu pasien dapat lepas dari nutrisi
parenteral sedangkan pada operasi ulangan tidak ada yang lepas dari nutrisi
parenteral.
2.2. Morfologi Mukosa dan Muskular
Tidak ada perbedaan signifikan paa morfologi mukosa atau ketebalan muskuler
antara sampel yang diambil pada prosedur STEP pertama maupun STEP ulangan
(tabel 3). Usia positif berkorelasi positif dengan tinggi vili (r=0.600, p=0.005) dan
ketebalan mukosa (r=0.567, p=0.009). Tidak ada korelasi lain antara variabel-
variabel yang diteliti (pN0.05 untuk semua).
2.3. Proliferasi dan Apoptosis Mukosa

Indeks proliferasi dan apoptosis baik pada kripta dan vili dapat dibandingkan pada
sampel-sampel yang diperoleh pada prosedur STEP inisial dan ulangan (Tabel 3,
Gambar 1). Hal penting, pasien yang tidak memiliki valvula ileocaecal memiliki
indeks sel MIB1 kripta yang lebih rendah [74% (59–83)] dibandingkan pasien
yang masih memiliki valvula ileocaecal [90% (88–90), p=0.025] (Gambar 2).

2.4. Inflamasi Mukosa

Inflamasi mukosa abnormal diamati pada kedua prosedur STEP baik inisial
maupun ulangan, tanpa perbedaan nilai statistik yang signifikan. Sel-sel inflamasi
intraepitelial disusun oleh terutama limfosit dengan eosinofil yang jarang di
lamnina propria (b10% sel inflamasi). Atrofi vili tampak pada dua sampel STEP
inisial tapi tidak tampak pada sampel-sampel STEP ulangan. Sebagai catatan,
pasien tanpa valvula ileocaecal menunjukkan dua kali lipat jumlah sel leukosit
intraepitelial [14 IEL/100 enterosit (11–17)] dibandingkan dengan pasien yang
masih memiliki valvula ileocaecal [6.4 (3.1–6.4), p=0.023)] (Gambar 3).
2.5. Prediktor STEP Ulangan
Untuk menentukan faktor pada saat STEP inisial yang dapat memprediksi operasi
ulangan, pasien yang menjalani satu STEP dibandingkan yang menjalani STEP
ulangan (Tabel 4). Perbandingan ini menunjukkan pasien yang membutuhkan
operasi ulang cenderung lebih muda dan index apoptosis sel kripta menurun pada
waktu STEP pertama, namun tidak ada perbedaan pada kebutuhan energi
parenteral atau panjang usus halus yang diamati. Pada waktu STEP pertama,
panjang usus halus yang disesuaikan dengan usia berhubungan dengan index
apoptosis enterosit di kripta dan vili (r=0.791-0.658, pb0.05 untuk semua
korelasi).

2.6 Perbandingan antara Reseksi Usus Inisial dan STEP

Karena tidak ada perbedaan yang diamati antara spesimen STEP inisial dan
ulangan, data dikumpulkan untuk dibandingkan pada sampel yang diperoleh dari
reseksi usus inisial (Table 5). Perbandingan ini menunjukkan peningkatan
signifikan pada lebar vili dan penurunan signifikan frekuensi atrofi vili setelah
reseksi inisial. Terlebih lagi, tinggi vili meningkat namun tidak signifikan
sebanyak 68% setelah reseksi, namun tidak ada perubahan yang diamati pada
indeks proliferasi dan apoptosis mukosa.

3. Pembahasan
Pada penelitian ini peneliti mempelajari karakteristik morfologi, proliferasi dan
inflamasi mukosa usus halus pada SBS anak yang menjalani prosedur STEP.
Penemuan utama peneliti menunjukkan meskipun panjang usus halus dan
toleransi enteral meningkat setelah STEP inisial, tidak ada bukti hiperplasia
mukosa adaptif atau perubahan muskuler yang diamati pada pasien yang
menjalani STEP yang gagal yang membutuhkan STEP ulangan dan nutrisi
parenteral. Inflamasi mukosa abnormal menetap setelah STEP inisial, yang dapat
berkontribusi menyebabkan disfungsi usus pada anak-anak yang membutuhkan
operasi bertahap. Pada akhirnya, tidak adanya valvula ileocaecal berhubungan
dengan peningkatan inflamasi mukosa dan penurunan proliferasi sel kripta.
Pada SBS dengan ketergantungan prosedur STEP nutrisi parenteral yang
memanjang merupakan operasi rekonstruksi usus autolog untuk pemanjangan
usus dan operasi bertahap bertujuan untuk meningkatkan fungsi usus dan
selanjutnya lepas dari nutrisi perenteral. Setelah STEP antara 30% dan 88% pasien
lepas dari parenteral nutrisi. Hasil dari prosedur STEP ulangan biasanya lebih
jelek, dilaporkan range lepas nutrisi parenteral antara 0% dan 55%.
Walaupun pada studi ini pasien-pasien tidak dapat lepas dari nutrisi parenteral
setelah STEP inisial yang menghasilkan peningkatan panjang usus halus sebnayk
42%, toleransi energi enteral meningkat dari 6% menjadi 36%.

Walaupun thermoderate meningkat pada toleransi kalori enteral, peneliti tidak

menemukan adanya perbedaan pada tinggi vili, kedalaman kripta, indeks
proliferasi mukosa atau ketebalan muskuler pada sampel yang diambil pada STEP
inisial dan STEP ulangan. Pengamatan ini menunjukkan tidak ada hiperplasia
mukosa adaptif yang signifikan yang terjadi setelah STEP yang gagal pada pasien
yang membutuhkan STEP ulangan, dan bahwa toleransi enteral ditingkatkan dapat
dimediasi oleh mekanisme lain seperti perubahan yang menguntungkan dalam
motilitas atau pertumbuhan usus terkait usia. Temuan peneliti berbeda dari
penelitian sebelumnya yang melaporkan peningkatan plasma citrulline, pengganti
massa mukosa, 12 bulan setelah STEP pada anak-anak [21] dan percobaan studi
melaporkan peningkatan tinggi vili setelah STEP pada tikus [22].

Yang penting, dalam studi klinis sebelumnya tujuh dari delapan pasien jangka
panjang menghentikan nutrisi parenteral dan tidak perlu mengulangi STEP untuk
redilatasi [21].
Dengan demikian, apakah hiperplasia mukosa adaptif terjadi pada pasien yang
menjalani STEP yang berhasil tidak memerlukan operasi berulang tetap tidak
jelas. Memang, dilatasi usus halus yang abnormal telah terbukti berhubungan
dengan kadar plasma citrulline yang menurun, menunjukkan hal itu berlebihan
(re) dilatasi dapat mengganggu pertumbuhan mukosa setelah operasi STEP [4].
Dalam penelitian ini bukti peradangan histologis mukosa abnormal bertahan pada
pasien, yang perlu mengulangi STEP. Menariknya, tidak adanya katup ileocecal
dikaitkan dengan peningkatan infiltrasi leukosit intraepitel dan penurunan indeks
proliferasi sel kripta.
Temuan ini penting, karena peradangan mukosa usus dan kurangnya katup
ileocecal tampaknya memiliki peran utama dalam patofisiologi dilatasi usus halus
terkait adaptasi dan kegagalan usus terkait penyakit hati [4,23,24]. Studi klinis
terbaru menunjukkan bahwa tidak adanya katup ileocecal memprediksi perlunya
mengulangi STEP [13], sementara dilatasi usus kecil adaptif berlebihan dikaitkan
dengan peradangan usus, diukur dengan peningkatan calprotectin tinja, dan
dengan infeksi aliran darah yang diturunkan dari usus, yang tampaknya berperan
dalam mempromosikan peradangan hati dan kolestasis [4,23,25].
Dilatasi usus halus yang berlebihan menghambat motilitas usus propulsi, yang
pada gilirannya dapat mempengaruhi perubahan mikrobiota usus, peradangan dan
peningkatan permeabilitas epitel [4,5,26-28]. Lebih lanjut, pengurangan dari
dilatasi usus halus yang berlebihan secara signifikan menurunkan konsentrasi
calprotectin tinja ke tingkat normal di antara 17 pasien yang 71% disapih oleh 3,1
tahun setelah operasi, menunjukkan bahwa STEP yang berhasil membantu untuk
memperbaiki peradangan usus [29]. Pengamatan kami saat ini lebih lanjut
menunjukkan bahwa pada pasien dengan STEP pertama yang gagal dan perlunya
pembedahan berulang, inflamasi usus histologis bertahan mungkin berkontribusi
terhadap hasil fungsional yang tidak menguntungkan pada subkelompok pasien
ini [10,14].
Dengan demikian, dalam penelitian ini tidak ada pasien yang menjalani STEP
berulang mencapai otonomi enteral. Peningkatan peradangan mukosa dan
penurunan proliferasi sel crypt sel mukosa seperti yang diamati di sini setelah
pengangkatan katup ileocecal, dapat mencerminkan mekanisme patofisiologis
penting yang menjelaskan mengapa tidak ada katup ileocecal menjadi predisposisi
untuk mengulangi STEP [13].
Operasi pengangkatan daerah ileocecal dapat mendorong proliferasi mikrobiota
kolon yang tidak terkontrol dalam usus halus yang tersisa setelah kehilangan
kompartementalisasi antara usus besar dan kecil dan mempengaruhi motilitas dan
pertumbuhan mukosa dengan mengurangi sekresi beberapa peptida
enteroendokrin fisiologis seperti glukagon ysng menyerupai peptida 2 [ 30].
Selain tidak adanya katup ileocecal, usia muda dan penurunan apoptosis sel crypt
pada STEP pertama tampaknya berhubungan dengan kebutuhan untuk operasi
berulang, menunjukkan bahwa operasi STEP awal mungkin merupakan
predisposisi untuk hasil yang tidak menguntungkan. Secara keseluruhan, temuan
ini menunjukkan bahwa STEP harus ditunda melampaui periode adaptasi
fisiologis yang paling aktif.
Kami mengakui banyak keterbatasan penelitian ini, termasuk kurangnya kontrol
yang sehat, kelompok kontrol pasien IF yang dapat menghentikan PN setelah
prosedur STEP, pengukuran aktual diameter usus halus dan penilaian simultan
mikrobiota usus. Karena desain penelitian retrospektif kami juga tidak dapat
menghubungkan indikasi operasi individu tertentu dengan hasil.

Sejumlah kecil pasien menghalangi analisis subkelompok yang bermakna antara

etiologi yang mendasari SBS yang berbeda. Namun, kami percaya bahwa
penelitian ini menyediakan data unik yang membantu memahami patofisiologi
operasi tapering yang gagal di SBS. Studi selanjutnya yang menghubungkan
dilatasi usus yang diukur secara objektif dengan perubahan mikrobiota dan
peradangan akan menjadi penting.
Sebagai kesimpulan, tidak ada bukti hiperplasia mukosa adaptif atau perubahan
otot yang diamati setelah STEP yang tidak berhasil pada pasien yang
membutuhkan operasi ulang. Peradangan yang persisten dan kurangnya
pertumbuhan mukosa dapat berkontribusi untuk kelanjutan disfungsi usus pada
anak-anak SBS, yang membutuhkan operasi STEP berulang, terutama setelah
pengangkatan katup ileocecal.
Referensi :

D'Antiga L, Goulet O. Intestinal failure in children: the European view. J Pediatr

Gastroenterol Nutr 2013;56:118–26.
[2] Ives GC, Demehri FR, Sanchez R, et al. Small Bowel Diameter in Short
Bowel
Syndrome as a Predictive Factor for Achieving Enteral Autonomy. J Pediatr 2016;
178:275–277.e1.
[3] Hukkinen M, Kivisaari R, Merras-Salmio L, et al. Small Bowel Dilatation
Predicts
Prolonged Parenteral Nutrition and Decreased Survival in Pediatric Short
Bowel Syndrome. Ann Surg 2017;266:369–75.
[4] Hukkinen M, Mutanen A, Pakarinen M. Small bowel dilation in children with
short
bowel syndrome is associated with mucosal damage, bowel-derived bloodstream
infections, and hepatic injury. Surgery 2017;162:670–9.
[5] Cole C, Frem J, Schmotzer B, et al. The rate of bloodstream infection is high
in infants
with short bowel syndrome: relationship with small bowel bacterial overgrowth,
enteral feeding, and inflammatory and immune responses. J Pediatr
2010;156:941–7.
[6] Pakarinen MP, Kurvinen A, Koivusalo AI, et al. Long-term controlled
outcomes after
autologous intestinal reconstruction surgery in treatment of severe short bowel
syndrome. J Pediatr Surg 2013;48:339–44.
[7] Bianchi A. From the cradle to enteral autonomy: the role of autologous
gastrointestinal
reconstruction. Gastroenterology 2006;130:S138–46.
[8] Jones BA, Hull MA, Kim HB. Autologous intestinal reconstruction surgery for
intestinal
failure management. Curr Opin Organ Transplant 2010;15:341–5.
[9] Pakarinen M, Wester T. Serial transverse enteroplasty. In: Rintala R, Pakarinen
MP,
Wester T, editors. Current concepts of intestinal failure. Springer; 2016. p. 105–12
[In Rintala R, Pakarinen M, Wester T (eds): Current concepts of intestinal failure.
Springer, 2016, pp. 105-112].
[10] Barrett M, Demehri FR, Ives GC, et al. Taking a STEP back: Assessing the
outcomes of
multiple STEP procedures. J Pediatr Surg 2017;52:69–73.
[11] Bhalla VK, Pipkin WL, Hatley RM, et al. The use of multiple serial
transverse
enteroplasty (STEP) procedures for the management of intestinal atresia and short
bowel syndrome. Am Surg 2013;79:826–8.
[12] Ehrlich PF, Mychaliska GB, Teitelbaum DH. The 2 STEP: an approach to
repeating a
serial transverse enteroplasty. J Pediatr Surg 2007;42:819–22.
[13] Wester T, Lilja HE, Stenstrom P, et al. Absent ileocecal valve predicts the
need for
repeated step in children. Surgery 2017;161:818–22.
Kang KH, Gutierrez IM, Zurakowski D, et al. Bowel re-dilation following serial
transverse
enteroplasty (STEP). Pediatr Surg Int 2012;28:1189–93.
[15] Touloukian RJ, Smith GJ. Normal intestinal length in preterm infants. J
Pediatr Surg
1983;18:720–3.
[16] Kreuning J, Bosman F, Kuiper G, et al. Gastric and duodenalmucosa in
'healthy' individuals.
An endoscopic and histopathological study of 50 volunteers. J Clin Pathol
1978;71:69–77.
[17] Beck I, Kahn D, Lacerte M, et al. ‘Chronic duodenitis’: a clinical
pathological entity?
Gut 1965;6:376–83.
[18] Masia R, Peyton S, Lauwers GY, et al. Gastrointestinal biopsy findings of
autoimmune
enteropathy: a review of 25 cases. Am J Surg Pathol 2014;38:1319–29.
[19] Jilling T, Lu J, Jackson M, et al. Intestinal epithelial apoptosis initiates gross
bowel
necrosis in an experimental rat model of neonatal necrotizing enterocolitis. Pediatr
Res 2004;55:622–9.
[20] Andres A, Thompson J, Grant W, et al. Repeat surgical bowel lengthening
with the
STEP procedure. Transplantation 2008;85:1294–9.
[21] Oliveira C, de Silva N, Wales PW. Five-year outcomes after serial transverse
enteroplasty in children with short bowel syndrome. J Pediatr Surg 2012;47:931–
7.
[22] Kaji T, Tanaka H, Wallace LE, et al. Nutritional effects of the serial
transverse
enteroplasty procedure in experimental short bowel syndrome. J Pediatr Surg
2009;44:1552–9.
Mutanen A, Lohi J, Heikkila P, et al. Liver Inflammation Relates to Decreased
Canalicular
Bile Transporter Expression in Pediatric Onset Intestinal Failure. Ann Surg 2017
Feb 23. https://doi.org/10.1097/SLA.0000000000002187 [epub ahead of print].
[24] Mutanen A, Lohi J, Heikkilä P, et al. Persistent abnormal liver fibrosis after
weaning
off parenteral nutrition in pediatric intestinal failure. Hepatology 2013;58:729–38.
[25] Mutanen A, Lohi J, Sorsa T, et al. Features of liver tissue remodeling in
intestinal
failure during and after weaning off parenteral nutrition. Surgery 2016;160:632–
42.
[26] Korpela K, Mutanen A, Salonen A, et al. Intestinal Microbiota Signatures
Associated
With Histological Liver Steatosis in Pediatric-Onset Intestinal Failure. JPEN J
Parenter
Enteral Nutr 2017;41:238–48.
[27] Dibaise J, Young R, Vanderhoof J. Enteric microbial flora, bacterial
overgrowth, and
short-bowel syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:11–20.
[28] Kaufman S, Loseke C, Lupo J, et al. Influence of bacterial overgrowth and
intestinal
inflammation on duration of parenteral nutrition in children with short bowel
syndrome.
J Pediatr 1997;131:356–61.
[29] Hukkinen M, Mutanen A, Merras-Salmio M, et al. Intestinal tapering surgery
decreases
bloodstream infections and improves markers of liver function, mucosal
inflammation,
and cholesterol metabolism in pediatric short-bowel syndrome. 18th
European Congress of Pediatric Surgery. Limassol, Cyprus: EUPSA; 2017.
[30] Drucker DJ, Yusta B. Physiology and pharmacology of the enteroendocrine
hormone
glucagon-like peptide-2. Annu Rev Physiol 2014;76:561–83.