PATOGENESIS ATEROSKLEROSIS : SEBUAH TINJAUAN

Aziz M, Yadav KS. Med Clin Rev. 2016, 2:22.

Abstrak
Tinjauan ini akan membahas beberapa jalur utama yang terlibat dalam patofisiologi
aterosklerosis. Penulis juga akan menyoroti kejadian aterosklerosis dengan mempertimbangkan
faktor risiko, gambaran klinis, diagnosis, dan tatalaksana. Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk
mengetahui lebih dalam dan rinci semua kemungkinan penyebab dan mekanisme patofisiologis
dari aterosklerosis sehingga modalitas pengobatan baru dapat muncul dan mengurangi
morbiditas dan mortalitas terkait dengan aterosklerosis.

Pendahuluan
Aterosklerosis berasal dari bahasa Yunani, Athero yang berarti bubur [1]. Marchand
memperkenalkan istilah "aterosklerosis" yang menggambarkan hubungan antara degenerasi
lemak dan pengerasan pembuluh darah [2]. Aterosklerosis adalah penebalan intramural yang
tidak merata dari subintima. Lesi yang paling awal adalah lapisan lemak. Lapisan lemak
kemudian berevolusi menjadi plak fibrosa dan plak yang tidak stabil kemudian akan
menimbulkan manifestasi klinis.
Aterosklerosis ditandai oleh pembentukan atheroma, yaitu plak intima yang tidak merata.
Lokasi yang paling umum adalah lumen arteri berukuran sedang dan besar. Plak ini memiliki
komponen seluler—yaitu sel-sel inflamasi, sel otot polos, komponen fibrosa dari jaringan ikat
dan komponen lemak. Faktor-faktor risiko penting yang perlu dipertimbangkan adalah
hipertensi, diabetes, dislipidemia, obesitas, gaya hidup sedentary, riwayat keluarga, merokok.
Ruptur intraplak, perdarahan, trombosis dan stenosis dapat menyebabkan timbulnya gejala.
Diagnosis dilakukan secara klinis dan diagnosis pasti ditegakkan melalui studi pencitraan
(imaging). Manajemen tatalaksana meliputi modifikasi perilaku (aktivitas fisik dengan diet
rendah kalori dan kaya komponen serat) serta obat antiplatelet dan obat anti-aterogenik sebagai
obat-obatan kelas utama yang digunakan.
Aterosklerosis adalah penyebab utama morbiditas dan mortalitas di AS dan negara-
negara barat. Di era saat ini, penyakit kardiovaskular (cardiovascular diseases, CVD) tetap
menjadi penyebab kematian utama di seluruh dunia. Pada tahun 2008, tercatat bahwa 17 juta
kematian diakibatkan oleh CVD. Lebih dari 3 juta kematian ini terjadi pada orang di bawah usia
60 tahun dan sebagian besar bisa dicegah [3]. Ada peningkatan ketidaksetaraan dalam kejadian
dan hasil CVD antara negara dan kelas sosial.
Diskusi
Penulis akan membahas beberapa jalur utama yang terlibat dalam patofisiologi
aterosklerosis. Penulis juga akan menyoroti kejadian aterosklerosis dengan mempertimbangkan
faktor risiko, gambaran klinis, diagnosis, dan tatalaksana.

Patofisiologi
Aterosklerosis adalah penyakit radang kronis. Aterosklerosis dimulai dengan
pembentukan lapisan lemak yang merupakan akumulasi sel busa (foam cell) dari lemak di tunika
intima arteri [4]. Retensi lipid adalah awal mula patogenesis aterosklerosis, diikuti dengan
peradangan kronis di lokasi-lokasi rentan pada dinding arteri utama yang menyebabkan
terbentuknya lapisan lemak, yang kemudian berkembang menjadi fibroateroma (Tabel 1) [5,6].

Tabel 1. Tahapan Aterosklerosis: Klasifikasi konsensus AHA yang dimodifikasi berdasarkan

deskripsi morfologis.
Deskripsi Trombosis
Lesi intima nonaterosklerotik
Penebalan intima Akumulasi normal sel otot polos dalam intima tanpa Tidak ada
adanya sel busa atau makrofag.
Xanthoma intima Akumulasi sel busa superfisial tanpa inti nekrotik kapsul Tidak ada
fibrosa; berdasarkan data pada hewan dan manusia, lesi
tersebut biasanya mengalami regresi.
Lesi aterosklerotik progresif
Penebalan intima Plak yang kaya sel otot polos dengan matriks proteoglikan Tidak ada
patologis dan akumulasi fokus lipid ekstraseluler
Ateroma kapsul Nekrosis dini: infiltrasi makrofag ke area kumpulan lipid Tidak ada
fibrosa dengan kapsul fibrosa yang menyertainya
Nekrosis lambat: hilangnya matriks dan debris seluler
ekstensif luas dengan kapsul fibrosa yang mendasarinya.
Fibroatheroma Kapsul fibrosa yang tipis (<65 μm) diinfiltrasi oleh Tidak ada
kapsul tipis makrofag dan limfosit dengan sel otot polos yang jarang
atau tidak ada, serta inti nekrotik relatif besar yang
mendasari; perdarahan intraplak / fibrin mungkin ada.
Lesi dengan trombi akut
 Ruptur plak Fibroatheroma dengan gangguan kapsul fibrosa; trombus Biasanya
luminal bersambungan dengan inti nekrotik yang non-oklusif
mendasarinya
Erosi plak Komposisi plak, seperti di atas; tanpa hubungan trombus Biasanya
dengan inti nekrotik; dapat terjadi pada substrat plak dari non-oklusif
penebalan intima patologis atau fibroatheroma
Nodul kalsifikasi Erupsi nodul yang terkalsifikasi dengan plak fibrokalsifik Biasanya
yang mendasari dengan nekrosis minimal atau tanpa non-oklusif
nekrosis
Lesi dengan trombi sembuh
Fibrotik (tanpa Plak yang kaya kolagen dengan stenosis luminal yang Tidak ada
kalsifikasi) signifikan; lesi mungkin mengandung area kalsifikasi yang
Fibrokalsifik (+/- luas dengan sedikit sel inflamasi dan nekrosis minimal atau
inti nekrotik) tanpa nekrosis; lesi-lesi ini bisa mewakili erosi atau ruptur
yang sembuh
Referensi lesi untuk AHA tipe V dan VI tidak dimasukkan karena gagal menjelaskan 3
morfologi yang berbeda (ruptur, erosi, dan nodul yang terkalsifikasi) yang menimbulkan
trombosis koroner akut.

Aterosklerosis adalah perkembangan progresif yang berkelanjutan. Lapisan lemak

terbentuk selama 11-12 tahun dan plak fibrosa selama 15-30 tahun (Gambar 1, menggambarkan
perubahan lapisan lemak menjadi plak fibrosa) [7] dan keduanya muncul pada lokasi anatomi
yang sama sehingga semakin jelas bahwa plak fibrosa timbul dari lapisan lemak. Penebalan
tunika intima patologis menyebabkan pembentukan lapisan lemak, mengarah ke pembentukan
kapsul fibrosa atheroma, menyebabkan plak, hingga akhirnya menyebabkan kematian jantung
mendadak [8,9].

Garis-garis lemak Plak fibrosa

(11 - 12 tahun) (15 - 30 tahun)

Gambar 1. Perubahan garis-garis lemak menjadi plak fibrosa.

Garis-garis lemak berevolusi menjadi plak aterosklerotik yang terdiri dari tiga komponen
yaitu sel inflamasi, sel otot polos, komponen fibrosa dari jaringan ikat dan komponen lemak
[10].
Cedera endothelial memiliki peran dalam memulai pembentukan aterosklerosis. Aliran
darah yang mengalami turbulensi menyebabkan disfungsi endotel, menghambat produksi NO,
sebuah vasodilator poten dan merangsang produksi molekul adhesi yang menarik sel-sel
inflamasi. Faktor risiko lain juga berkontribusi pada tahap ini. Hasilnya adalah monosit dan sel T
berikatan dengan sel endotel dan bermigrasi ke ruang subendotel. Lemak dalam darah, LDL,
VLDL berikatan dengan sel endotel dan teroksidasi dalam ruang subendotel. Monosit dalam
ruang subendotelial menelan LDL teroksidasi dan berubah menjadi sel busa. Hal ini menandai
tahap pertama yaitu terbentuknya lapisan lemak. Makrofag selanjutnya menguraikan sitokin
proinflamasi yang menarik sel-sel otot polos. Terjadi replikasi sel otot polos dan peningkatan
matriks ekstraseluler padat. Hasil akhir lesi adalah plak fibrosa subendotelial yang terdiri dari inti
lemak yang dikelilingi oleh sel otot polos dan serabut jaringan ikat (Gambar 2 dan 3) [11].
Ada keterlibatan secara berurutan dari lapisan-lapisan arteri, yaitu tunika intima, media
dan adventitia. Lesi dinding arteri memiliki inti lipid kaya kolesterol sentral yang dikelilingi oleh
respon inflamasi. Setiap lesi memiliki akumulasi lipid dan peradangan. Plak dapat merusak
tunika media / adventitia, meningkatkan kaliber (ukuran) lumen arteri sekaligus menguranginya
secara bersamaan. Vasa Vasorum baru menginvasi tunika intima yang mengalami lesi,
menyebabkan pendarahan di dalam dinding arteri, kemudian mengakibatkan pendarahan
intramural dan peningkatan jaringan fibrosa. Pecahnya kapsul fibrosa yang tipis menyebabkan
trombosis dan penyembuhan. Proses penyembuhan siklik dari ruptur menyebabkan munculnya
lapisan jaringan parut dan hasil akhirnya adalah kematian jantung mendadak. Deposit kalsium
sebagai agregat kecil kemudian berubah menjadi nodul besar di dinding arteri. Erosi endotelium
menyebabkan trombosis. Peningkatan massa plak menyebabkan stenosis dan akhirnya
menyebabkan iskemia mematikan [12].
Ada dua jenis plak, yaitu plak stabil dan tidak stabil [13]. Plak yang stabil mengalami
regresi, statis, atau tumbuh lambat. Plak yang tidak stabil dipersulit oleh erosi, fisura, ruptur, dan
menyebabkan stenosis, trombosis, maupun infark. Sebagian besar gejala klinis dihasilkan dari
komplikasi plak yang tidak stabil, oleh karena itu stabilisasi plak dapat mengurangi morbiditas
dan mortalitas yang terkait dengan aterosklerosis.
Plak pecah akibat enzim yang disekresikan oleh makrofag yang diaktifkan dalam plak.
Setelah plak pecah, isi plak terpapar oleh darah yang bersirkulasi dan hasil akhirnya adalah
trombosis [14]. Trombosis yang dihasilkan dapat mengubah bentuk plak, menyumbat lumen
pembuluh darah, maupun mengalami embolisasi. Plak berisiko rendah memiliki lebih banyak
jaringan fibrosa dan memiliki lipid rendah serta tidak menyebabkan blokade 100%, sementara
plak tidak stabil memiliki inti lipid tebal dan kapsul fibrous tipis serta mempersempit lumen
hingga <50% dan cenderung pecah tanpa terduga [15].
Hasil akhir dari stenosis yang disebabkan oleh plak adalah kejadian-kejadian terminal—
Sindrom Koroner Akut, infark miokard, aritmia letal, maupun kematian jantung mendadak
(Gambar 4 dan 5 menggambarkan peristiwa terminal yang timbul akibat stenosis karena plak)
[16].

Faktor risiko
Usia, riwayat keluarga, jenis kelamin laki-laki, merokok, diabetes mellitus, hipertensi, alkohol,
infeksi Chlamydia, hiperhomosisteinemia, obesitas, gaya hidup sedentary [17].

Lokasi
Arteri yang elastis dan muskular. Arteri utama yang terkena adalah aorta, arteri karotis, a.
koroner, dan a. ileofemoral. Cabang arteri adalah lokasi umum terjadinya aterosklerosis. Arteri
koronaria proksimal lebih rentan [18].
Gambaran klinis
Aterosklerosis pada awalnya tidak menunjukkan gejala [19]. Gejala timbul ketika lesi
menghambat aliran darah. Ketika plak mulai berkembang, lumen arteri berkurang hingga
menyebabkan gejala iskemik transien, angina eksersional yang stabil, klaudikasio intermiten,
angina tidak stabil, infark, stroke iskemik, nyeri pada tungkai, aneurisma, diseksi arteri, kematian
mendadak [20].

Diagnosis
Pasien dengan tanda dan gejala iskemia harus dievaluasi berdasarkan riwayat,
pemeriksaan fisik, profil lipid puasa, glukosa plasma dan HbA1c. Pasien dengan aterosklerosis
yang ditemukan pada satu lokasi harus dievaluasi di lokasi lain.
CT Angiografi sering digunakan sebagai tes skrining awal [21]. Prosedur diagnostik lain
yang digunakan adalah tes ultrasonografi intravaskular berbasis kateter, angioskopi, termografi
plak, elastografi, imunoscintigrafi. Penanda inflamasi serum tertentu seperti CRP, fosfolipase A2
terkait LP memprediksi kejadian kardiovaskular. Studi pencitraan lain yang mendeteksi plak
adalah – Angiografi, USG, CIMT, MRI.

Tatalaksana
Modifikasi perilaku termasuk diet yang kaya buah-buahan, sayuran, serat dengan
aktivitas fisik teratur dan berhenti merokok dapat membantu untuk memperbaiki profil lipid.
Obat-obatan untuk dislipidemia, hipertensi dan diabetes sering diperlukan untuk membantu
meningkatkan fungsi endotel, mengurangi peradangan dan memberikan hasil klinis yang
menguntungkan. Obat tambahan yang digunakan adalah statin, obat antiplatelet (aspirin,
clopidogrel), ACE inhibitor dan Beta Blocker. Aspirin diindikasikan untuk pencegahan
aterosklerosis koroner pada pasien risiko tinggi. Clopidogrel digunakan untuk pasien yang tidak
toleran terhadap aspirin dan juga untuk tatalaksana elevasi segmen ST dan segmen non ST.
Statin, ACE inhibitor, ARB mengurangi risiko aterosklerosis dengan sifat anti-inflamasinya.
Statin mampu menstabilkan plak, memainkan peran penting dalam pengelolaan aterosklerosis.
Statin menginduksi perubahan pada jaringan plak sehingga berperan penting dalam
proses regresi aterosklerosis (Tabel 2 membahas perubahan yang diinduksi statin pada jaringan
plak) [4,11,18].
Tabel 2. Statin menginduksi perubahan pada jaringan Plak.
1. Ubah ukuran plak
2. Mengubah komposisi seluler / komposisi kimia.
3. Mengubah lesi arteri.
4. Mengurangi gejala klinis.
5. Mengubah komposisi kimiawi plak.
6. Mengubah aktivitas biologis plak yang berpusat pada peradangan + kolesterol
7. Mengurangi risiko kejadian klinis.
8. ↓ LDL & meningkatkan HDL
9. ↓ morbiditas / mortalitas kardiovaskular
10. Perlambat perkembangan plak aterosklerotik & menstabilisasi plak.
11. ↓ tingkat perkembangan plak
12. ↓ perkembangan plak koroner.
13. ↓ volume atheroma.
14. ↓ makrofag dalam plak
↓ limfosit dalam plak
↓ konten lipid
↓ konten kolagen
↓ peradangan
↓ oksidasi
↓ aktivitas enzim proteolitik
(↓ MMP-2 / MMP-9 / COX-2)
↓ ruptur plak
15. ↓ pengembangan plak aterosklerotik.
16. Menunda gejala klinis.
17. Memperbaiki komposisi plak
18. ↓ ukuran plak.
19. ↓ peristiwa kardiovaskular / ↓ konsekuensi klinis.
20. Mengubah lesi arterial.
 Suplemen minyak ikan - asam lemak Omega 3 memainkan peran penting dalam
memperbaiki profil lipid. Asam Folat, vitamin B6 dan B 12 mengobati hiper homosisteinemia
yang merupakan penyebab penting dislipidemia.

Kesimpulan
Aterosklerosis adalah penyebab utama kematian di negara maju. Pemahaman yang mendalam
tentang penyebab dan mekanisme yang mendasari patogenesis akan membantu untuk
menggambarkan penyebab dan akan membantu untuk merencanakan manajemen yang inovatif.
Ketika pengetahuan tentang patogenesis aterosklerosis meningkat, akan muncul lebih banyak
pilihan pengobatan.

Daftar Pustaka
1. Virmani R, Burke AP, Farb A, Kolodgie FD (2006) Pathology of the vulnerable plaque. J Am
CollCardiol 47:C13-C18.
2. Aschoff L (1933) Introduction. In: Cowdry EV (ed.) Arteriosclerosis: A Survey of the Problem.
Macmillan, New York.
3. Beaglehole R, Magnus P (2002) The search for new risk factors for coronary heart disease:
occupational therapy for epidemiologists? Int J Epidemiol31: 1117-1122.
4. Alexander RW, Dzau VJ (2000) Vascular biology: the past 50 years. Circulation 102: IV-112-IV-116.
5. Pedrigi RM, de Silva R, Bovens SM, Mehta VV, Petretto E, et al. (2014) Thin-cap fibroatheroma
rupture is associated with a fine interplay of sand wall stress. ArteriosclerThromb VascBiol34:2224-
2231.
6. Collins R, Armitage J, Parish S, Sleigh P, Peto (2003) R: MRC/BHF Heart Protection Study of
cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled
trial. Lancet 361: 2005-2016.
7. Libby P (2002) Inflammation in atherosclerosis. Nature420: 868-874.
8. Meijer WT, Hoes AW, Rutgers D, Bots ML, Hofman A, et al. (1998) Peripheral arterial disease in the
elderly: the Rotterdam Study. ArteriosclerThrombVascBiol 18: 185-192.
9. Simoons L, Saelman M (1994) Effect of simvastatin on coronary atheroma: the Multicentre Anti-
Atheroma Study (MAAS). Lancet 344: 633-638.
10. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM, et al. (2009) Reduction in C-reactive
protein and LDL cholesterol and cardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin: a
prospective study of the JUPITER trial. Lancet 373: 1175-1182.
11. Fowkes FG, Housley E, Riemersma RA, Macintyre CC, Cawood EH, et al. (1992) Smoking, lipids,
glucose intolerance, and blood pressure as risk factors for peripheral atherosclerosis compared with
ischemic heart disease in the Edinburgh Artery Study. Am J Epidemiol 135: 331-340.
12. Scott G, Diane B, Luther C, Richard C, Margo D, et al. (2001) Executive Summary of The Third
Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection,
Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA
285: 2486-2497.
13. Ingolfsson IO, Sigurdsson G, Sigvaldason H,Thorgeirsson G, Sigfusson N,et al. (1994) A marked
decline in the prevalence and incidence of intermittent claudication in Icelandic men 1968-1986: a
strong relationship to smoking and serum cholesterol: the Reykjavik Study. J ClinEpidemiol47: 1237-
1243.
14. Jonason T, Bergstrom R (1987) Cessation of smoking in patients with intermittent claudication:
effects on the risk of peripheral vascular complications, myocardial infarction and mortality. Acta
Med Scand221: 253-260.
15. Rodriguez-Granillo GA, Agostoni P, Garcia-Garcia HM, Biondi-Zoccai GG, McFadden E (2007)
Meta-analysis of the studies assessing temporal changes in coronary plaque volume using
intravascular ultrasound. Am J Cardiol 99: 5-10.
16. Naghavi M, Libby P, Falk E, Casscells SW, Litovsky S, et al. (2003) From vulnerable plaque to
vulnerable patient a call for new definitions and risk assessment strategies: part I.
Circulation108:1664-1672.
17. Quick CR, Cotton LT (1982) The measured effect of stopping smoking on intermittent
claudication. Br J Surg69: S24-S26.
18. Silva Marques J, Pinto FJ (2014)The vulnerable plaque: Current concepts and future perspectives on
coronary morphology, composition and wall stress imaging. Rev Port Cardiol33:101-110.
19. Law M, Tang JL (1995)An analysis of the effectiveness of interventions intended to help people stop
smoking.Arch Intern Med155: 1933-1941.
20. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, et al. (2004)Intensive versus moderate
lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 350: 1495-1504.
21. Rosamond W, Flegal K, Furie K, Go A, Greenlund K, Haase N, et al. (2008) Heart disease and stroke
statistics−2008 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke
Statistics Subcommittee. Circulation 117:e25-e146.