7/24/2012

Colon Polyps and Polyposis 
Syndromes
Douglas K Rex

Two histologies account for 99% of 
colorectal polyps
• Adenomas  and adenomas with invasive 
carcinoma
• Serrated polyps
– Hyperplastic polyps
– Sessile serrated adenomas (SSAs)
– Traditional serrated adenomas (TSAs)

1
 7/24/2012

Polyp classifications
• Shape 
• Size
• Histology

Shape – Paris Classification

2
 7/24/2012

Shape classification
• Type 1 – the “polyps”
– Pedunculated (1p) – about 5% of all polyps
– Sessile (1s)‐ about 50% of all polyps
• Type 2 – 40‐50% of all precancerous lesions – also 
called “flat and depressed lesions” or “Non‐
polypoid colorectal neoplasia”
– Flat 
• IIa ‐very common and not scary
• IIb‐ rare and not scary
– Depressed (IIc, IIa+IIc,IIc+IIa)‐ very uncommon and 
very bad histology

Features indicating adenomas – red 
headed pedunculated polyps

3
 7/24/2012

Sessile Polyps – Shape 1s

Flat Lesions – Paris Classification
IIa                         IIb

4
 7/24/2012

IIa (flat) lesions in white light

Depressed

5
 7/24/2012

Polyp shape
• Lateral spreading tumor (essentially a large IIa 
lesion: often called “carpet lesion” in U.S.)
– Granular (most common, least worrisome)
– Non‐granular( less common, worse histology)

Lateral Spreading Tumor

6
 7/24/2012

• Any given endoscopic technique is more likely 
to miss flat and depressed lesions than 
polypoid lesions

Polyp size
• Usual groupings
– Diminutive (1‐5mm) – about 80% of all polyps
– Small (6‐9) – about 10% of all polyps
– Large (≥ 10 mm) – about 10% of all polyps

7
 7/24/2012

Polyp size vs histology
Size                         %adenoma        % serrated
1‐5 mm                       50%                      50%
6‐9 mm                       60%                      40%
≥ 10 mm                     85%                      15% 

Adenomas
• All adenomas are dysplastic
• Atypia is an improper term in the description  of 
adenomas
• Dysplasia should be classified as low grade or 
high grade
– Mild,moderate,severe: too much interoberserver
variation
• Most adenomas have LGD
• Pathologists may use different definitions of HGD
– Morphologic criteria: lower rates of HGD
– Cytologic criteria: higher rates of HGD

8
 7/24/2012

Discouraged (outdated) terms
• Carcinoma‐in‐situ: severe dysplastic changes 
confined to the epithelium
• Intramucosal carcinoma: dysplasia is present 
in the lamina propria but not the mucosa

• Both “carcinoma‐in‐situ” and “intramucosal
carcinoma” should be designated HGD
– Both are benign – patients with completely 
resected polyps are cured 100% of the time

9
 7/24/2012

Definition of cancer in the colon
• Invasion of dysplastic elements into the 
submucosa
– Why this definition?   Because there are no 
lymphatics in the mucosa:  lesions confined to the 
mucosa have no chance of metastasis

10
 7/24/2012

Villous vs Tubular
• Villous: greater risk of HGD and invasive 
cancer

11
 7/24/2012

Tubular vs Villous
• Tubular: > 75% tubular
• Villous: > 75% villous
• Tubulovillous: < 75% of both
– Polyps with either villous or tubulovillous 
histology are often said to have “villous elements”

• Marked variation in pathologic interpretation: 
up to 6 fold differences between pathologists

12
 7/24/2012

Advanced adenoma
• Concept developed as a surrogate marker of 
risk in post‐polypectomy studies
• Most common definition is an adenoma with 
any of the following:
– Size ≥ 10 mm
– HGD
– Villous elements

Impact of variable interpretation of HGD

• Randomized controlled 
trials of diffuse dye‐
spraying 
(chromoendoscopy) 
• Sheffield, U.K. 
(Hurlstone‐260 pts) and 
St Mark’s London,U.K. 
(Brooker – 259 pts)

13
 7/24/2012

Impact of variable interpretation of HGD

• Adenoma cohort RCTs 
colonoscoped at 1 and 
3‐4 years
• National Polyp Study 
and rofecoxib trial

When is endoscopic resection of a 
malignant polyp adequate?
• Rules developed for pedunculated malignant 
polyps:
– Clear margin
– Well or moderately differentiated
– No lymphatic or vascular invasion
– Endoscopist confident of complete resection

14
 7/24/2012

Serrated polyps
• Hyperplastic polyps in distal colon 
– Mostly diminutive and mostly clinically 
insignificant
• In proximal colon these lesions share 
molecular features with a group of cancers in 
the proximal colon
– CpG Island Methylator Phenotype (CIMP)
– Sometimes with MSI (hypermethylation of MLH1)
– BRAF mutations

Typical proximal colon serrated polyps

15
 7/24/2012

Serrated Polyps
• TSAs are more obvious endoscopically
• SSAs can have cytologic dysplasia and can be 
endoscopically very subtle
• Marked interobserver variation between 
pathologists in interpretation of SSA vs
hyperplastic
• Risk for individual patients should consider 
number, size, location and histology of 
serrated polyps

Sessile serrated adenomas

16
 7/24/2012

SSAs

Follow up of proximal colon serrated 
polyps
• New recs coming for surveillance
• Problems:
– Miss rate unknown
– Interobserver variation in pathologic 
interpretation
– Significance of histology uncertain: sessile 
serrated polyp (adenoma) > hyperplastic polyp 

17
 7/24/2012

Serrated polyposis syndrome
• WHO definition (not yet validated)
– ≥ 5 serrated polyps proximal to sigmoid of which ≥ 2 
are > 1 cm in size
– 1 serrated polyp proximal to the sigmoid in patient 
with FDR who has SPS
– > 20 serrated polyps “throughout the colon”
• Many patients with SPS do not have a family 
history of SPS or CRC
• Associated with smoking
• Genetic basis not yet established

Follow up of proximal colon serrated 
polyps
• Aggressively search for and resect 
• Consider number, size, and histology of lesions 
in considering follow up intervals (clinical 
judgment)

18
 7/24/2012

Other histologies – inflammatory
• Often has exudate on 
surface
• Reflects prior injury to 
colon
• Common in IBD but 
occur sporadically also
• Vascular – brisk venous 
bleeding with resection 
or biopsy – rarely 
clinically significant

Hamartomas – and hamartoma
syndromes
• 3 hamartomatous polyp syndromes
– JPS (juvenile polyposis syndrome): SMAD4 or 
BMPR1A
– PJS (Peutz‐Jeghers syndrome): STK11 (also called 
LKB1
– Cowden syndrome: (PTEN)

19
 7/24/2012

Juvenile polyp
• Synonymous with “retention polyp”
– Distended mucus filled glands, multiple blood 
vessels, cystic dilation (hamartomas)
• Prevalence of 1‐2 % in children age 4‐14y
– 70% of patients have only 1 polyp; most others 
have 2 or 3
• Sporadic juvenile polyps not associated with 
CRC risk

Juvenile polyposis syndrome (JPS)
• Mutations in SMAD4 or BMPR1A
• Increase risk of CRC, stomach, small bowel (if 
polyps present) 
• No physical exam clues
• Consider if ≥ 3 JPs in colon, JPs in stomach or 
small bowel, JPs with + FH of JPS

20
 7/24/2012

Screening in JPS (www.nccn.org)
• Colonoscopy q 2‐3 y when sx begin or in late 
teens
• EGD q 1‐3 y

Peutz‐Jeghers Syndrome
• STK11(LKB1) mutations
• Oral and buccal mucosal hyperpigmentation
• Colorectal cancer, breast, stomach, small 
bowel, pancreas, testis, cervix, uterus, ovary, 
lung

21
 7/24/2012

Screening in PJS (www.nccn.org)
• Colonoscopy q 2‐3y
• Annual mammogram and breast MRI;biannual
breast exam beginning at age 25 y
• MRCP or EUS q 1‐2y beginning at age 30 y
• EGD and small bowel imaging q 2‐3y beginning at 
age 10
• Annual pelvic, Pap smear, and transvaginal
ultrasound beginning at age 18 y
• Annual testis exam beginning at age 10 y

Cowden’s syndrome
• PTEN
• Hamartomas in all sections of the bowel 
including esophagus
• Not a clear increased risk of CRC
• Very high risk of thyroid and breast cancer

22
 7/24/2012

Inherited Adenoma Syndromes

23
 7/24/2012

FAMILIAL ADENOMATOUS POLYPOSIS
• <1% of all CRC
• autosomal dominant
• >95% penetrance
• hundreds of adenomas
• cancers in duodenum
• desmoid tumors
• Germline mutations in APC gene
• screening: sigmoidoscopy  or colonoscopy
• commercial genetic testing available

24
7/24/2012

25
 7/24/2012

Screening in FAP
• Colonoscopy q 1‐2 y beginning at age 10
• Screening can be delayed to late teens in AAFP
• Prophylactic colectomy when polyps 
unmanageable
• EGD q 1‐3 y beginning age 25y
• Annual physical exam including thyroid
• If remaining rectum or ileal pouch, screen 
every 6 mo to 2 y

26
 7/24/2012

UGI tract polyps, cancer in FAP
• Gastric fundic gland polyps
– Can be dysplastic but rarely become malignant
• Duodenal adenomas
– Most cancers arise at papilla
– Spigelman score predicts non papilla risk

Modified Spigelman score
Points
1                     2                      3
# polyps                   1‐4                 5‐20             >20
Polyp size,mm 1‐4                5‐10             >10
Histology                 Tub                 TV             Villous    
Dysplasia                 LGD                 ‐ HGD
Stage 0:no polyps; Stage 1: 1‐4 points Stage 2: 5‐6 
points; Stage 3:7‐8 points; Stage 4: 9‐12 points 

27
 7/24/2012

MUTYH‐Associated Polyposis: MAP
• Autosomal recessive
• Due to germline mutations in MYH genes
• MUTYH defends against oxidative DNA 
damage (helps prevent G:C to T:A 
transversions)
• Phenotype mimics FAP especially AAPC 
(increase in adenomas) but also increase in 
serrated polyps
• Duodenal polyposis

Screening in MAP
• Colonoscopy  q 2‐3 years beginning at age 25 y
• EGD q 1‐3 y beginning at age 20‐25y

28
 7/24/2012

Lynch Syndrome

HEREDITARY NON POLYPOSIS COLORECTAL CANCER 
(LYNCH SYNDROME)
• 2‐5% of all CRC
• Germline Mutation in Mismatch repair genes: MLH1, MSH2, MSH6, PMS1
• Patients usually have only a few adenomas
• Autosomal dominant
• 70% penetrance
• Cancers at young age
• Rightward distribution
• Cancers at other sites:  endometrium, small bowel, renal pelvis,ureter, brain, 
ovary, stomach 
• Microsatellite instability
• Screening: colonoscopy 
• Commercial genetic testing available

29
 7/24/2012

Amsterdam II
• Cancers can be at any of following sites:
– Colorectum
– Endometrium
– Small bowel
– Ureter 
– Renal pelvis

30
7/24/2012

31
7/24/2012

32
 7/24/2012

Revised Bethesda Guidelines
• CRC in patient < 50 y 
• Synchronous, metachronous or other LS 
tumor
• CRC in patient < 60y with MSI‐H
• CRC with ≥ 1 FDR with LS tumor with ≥ 1 
diagnosed at age < 50 y
• CRC and ≥ 2 FDR or SDR with LS tumor 
regardless of age

33
 7/24/2012

Alternative to MSI testing
• Immunostaining for MMR gene protein 
products 
– Easier to do 
– More widely available

General Approach to Lynch Syndrome
• Test tumor for MSI or perform 
immunostaining
• Follow with BRAF test or hypermethylation 
assay if MHL1 mutated
• If tumor positive (but BRAF negative or 
hypermethylation negative) then proceed with 
genetic testing

• OR: MSI or immunostaining of all CRCs

34
 7/24/2012

CRC Syndromes
• Muir‐Torre Syndrome
– HNPCC (sebaceous carcinomas)
• Turcot’s syndrome
– HNPCC (indolent glioblastoma multiforme)
– FAP (medulloblastoma)

Familial Colon Cancer Syndrome X
• Clinical features
– High risk of colorectal cancer (mimics HNPCC)
– Little evidence of rapid conversion
– Not at increased risk of extracolonic cancers
• Genetic basis
– Not yet determined

35