Signos de Riesgo y Detección Precoz de Psicosis - Jordi E. Obiols PDF

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Jordi E.Obiols Neus Barrantes-Vidal (coords.)
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Relación de autores
Introducción
Obiols, J. E.
PARTE 1
FACTORES DE RIESGO PARA PSICOSIS
1. Neurodesarrollo, factores ambientales y riesgo para la psicosis
Rosa, A. y Fañanás, L.
1.1. Mente y cerebro en la evolución humana
1.2. Psicosis y trastornos relacionados
1.3. El desarrollo temprano del cerebro humano y el ambiente
1.4. Factores ambientales y riesgo para psicosis y trastornos del espectro

esquizofrénico
1.4.1. Factores de riesgo de origen prenatal
1.4.2. Factores de riesgo sociales (urbanicidad e inmigración)
1.4.3. Trauma y maltrato en la infancia
1.4.4. Cannabis y riesgo para psicosis
1.5. Síntesis y principales implicaciones de los hallazgos en la investigación de factores

ambientales en la etiología de las psicosis
2. Marcadores genéticos de relevancia en los trastornos psicóticos
Fatjó-Vilas, M. y Fañanás, L.
2.1. Los trastornos psicóticos: enfermedades genéticamente complejas
2.2. Genética molecular de los trastornos psicóticos
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2.2.1. Variantes genéticas comunes
2.2.2. Los estudios de asociación del genoma completo: los estudios GWAS
2.2.3. Variantes genéticas raras
2.3. Conclusiones
3. Imagen cerebral en sujetos vulnerables a las psicosis
Modinos, G.
3.1. Introducción
3.2. Neuroimagen estructural en sujetos vulnerables a las psicosis
3.2.1. Sujetos de alto riesgo familiar
3.2.2. Sujetos de alto riesgo psicométrico
3.2.3. Sujetos de alto riesgo clínico
3.3. Neuroimagen funcional y química en sujetos vulnerables a las psicosis
3.3.1. Neuroimagen funcional
3.3.2. Neuroimagen química
3.4. Conclusiones
4. Papel de los factores ambientales en el riesgo, inicio y vinculación en la psicosis
Quijada, Y, Sheinbaum, T y Barrantes-Vidal, N.
4.1. Factores macroambientales y su relación con el trastorno psicótico
4.1.1. Urbanicidad
4.1.2. Pertenecer a un grupo minoritario
4.1.3. Migración
4.1.4. Pobreza
4.2. Factores microambientales y su relación con el trastorno psicótico
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4.2.1. Factores perinatales
4.2.2. Separación temprana
4.2.3. Trauma durante el desarrollo infanto-juvenil
4.2.4. Consumo de cannabis
4.2.5. Ambiente familiar
4.3. Mecanismos mediadores en la relación entre factores macro y microambientales y

riesgo de psicosis
4.3.1. Reactividad al estrés y modelos asociados
4.3.2. El apego y su impacto en la sintomatología psicótica
4.3.3. Mecanismos psicológicos
4.4. Mecanismos socioculturales
4.5. Impacto de los factores ambientales en la vinculación terapéutica
4.6. Conclusiones
5. Estudios longitudinales de alto riesgo
Álvarez, E. y Obiols, J E.
5.1. Aspectos generales de los estudios longitudinales de alto riesgo
5.1.1. Marcadores de riesgo
5.1.2. Factores de riesgo
5.2. Estudios de alto riesgo genético
5.3. Estudios de alto riesgo no genético
5.4. Cohortes de nacimientos
5.5. Estudios de ultra-alto riesgo (alto riesgo clínico)
5.6. Estudios combinados: ultra-alto riesgo más riesgo genético
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5.7. Conclusiones
PARTE II
FENOTIPOS DE VULNERABILIDAD A LA PSICOSIS
6. El trastorno esquizotípico de la personalidad como factor de riesgo para los trastornos

del espectro esquizofrénico
Barrantes-Vidal, N., Vilagrá, R. y Kwapil, T. R.
6.1. Historia y modelos conceptuales del TEP
6.2. Diagnóstico del TEP
6.3. Multidimensionalidad del TEP
6.4. Epidemiología, curso, comorbilidad y deterioro funcional del TEP
6.5. Evaluación del TEP
6.6. Etiología del TEP
6.7. Riesgo para el desarrollo de trastornos del espectro esquizofrénico en individuos

con TEP
6.8. Conclusiones
7. Síntomas pseudopsicóticos en la población general
Barragán, M. y Obiols J. E.
7.1. Síntomas seudopsicóticos
7.2. Factores de riesgo de los SSP
7.2.1. Edad y género
7.2.2. Pertenencia a minorías
7.2.3. Otros factores ambientales
7.2.4. Factores familiares y herencia
7.2.5. Alteraciones cognitivas
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7.3. Evolución de los SSP y factores asociados a su persistencia o remisión
7.4. Prevalencia de los síntomas seudopsicóticos en la población general
7.5. Síntomas seudopsicóticos como factor de riesgo de psicosis y otros trastornos
7.6. Conclusiones
8. Los síntomas básicos como marcadores de riesgo precoz de psicosis
Vilagrá, R., Michel, C., Schultze-Lutter, E y Barrantes-Vidal, N.
8.1. El modelo de los síntomas básicos
8.2. Características, etiología y evolución de los síntomas básicos
8.3. Los síntomas básicos como marcadores de riesgo precoz de psicosis
8.4. Evaluación de los síntomas básicos
8.5. Los síntomas básicos en el síndrome de riesgo precoz de psicosis
8.6. Conclusiones
PARTE III
PROGRAMAS E INVESTIGACIÓN EN PSICOSIS TEMPRANA
9. Programas de investigación, detección e intervención en las fases tempranas de la

psicosis
Domínguez-Martínez, T. y Barrantes-Vidal, N.
9.1. Un cambio de paradigma en salud mental: de la cronicidad a las fases tempranas

de los trastornos
9.2. Justificación de la detección precoz e intervención temprana
9.3. Métodos de detección temprana
9.4. La importancia de la familia en las fases tempranas de la psicosis
9.5. Principales programas de detección e intervención temprana
9.6. Abordajes psicoterapéuticos en la psicosis temprana
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9.7. Conclusiones
10. Detección precoz y prevención de psicosis: ¿cuál es el siguiente paso?
Carrión, R., Cornblatt, B., Auther, A. y McLaughlin, D.
10.1. Introducción
10.2. Resumen del programa "RAP"
10.2.1. El marco teórico del neurodesarrollo
10.2.3. Expandiendo los pronósticos más allá de la psicosis
10.2.4. Criterios de alto riesgo clínico en el RAP
10.3. Predicción del funcionamiento social y de rol a largo plazo
10.3.1. Diferencias de grupo basadas en la evolución funcional
10.3.2. Rendimiento neurocognitivo y pronóstico funcional
10.3.3. Predicción de los resultados funcionales
10.3.4. Evolución funcional y conversión a psicosis
10.4. Conclusiones
Bibliografia
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Coordinadores
Obiols, Jordi E.
Departamento de Psicología Clínica y de la Salud. Facultad de Psicología.

Universidad Autónoma de Barcelona.
Barrantes-Vidal, Neus

Departamento de Salud Mental. Sant Pere Claver - Fundació Sanitária

(Barcelona).
Departamento de Psicología, Universidad de Carolina del Norte en Greensboro

(EE. UU.).
Instituto de Salud Carlos III, Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud

Mental, CIBERSAM.
Colaboradores
Alvarez, Eva

Unidad de Investigación. Benito Menni. CASM. Sant Boi, Barcelona.
Auther, Andrea
Division of Psychiatry Research, The Zucker Hillside Hospital, North Shore -

Long Island Jewish Health System (NS-LIJHS), Nueva York, (EE. UU.).
Barragán, Marcela

Carrión, Ricardo
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Long Island Jewish Health System (NS-LIJHS), Glen Oaks, Nueva York, (EE. UU.).
Center for Psychiatric Neuroscience, The Feinstein Institute for Medical Research,
North Shore - Long Island Jewish Health System, Manhasset, Nueva York (EE.
UU.).
Cornblatt, Barbara

Center for Psychiatric Neuroscience, The Feinstein Institute for Medical Research,
North Shore - Long Island Jewish Health System, Manhasset, Nueva York (EE.
UU.).
Department of Psychiatry and Molecular Medicine, Hofstra North Shore-LIJ

School of Medicine, Hempstead, Nueva York (EE. UU.).
Domínguez, Tecelli

Fañanás, Lourdes

Mental, CIBERSAM.
Facultad de Biología, Departamento de Biología Animal, Universidad de

Barcelona.
Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB).
Fatjó-Vilas, Mar

Mental, CIBERSAM.

Barcelona.
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Kwapil, Thomas R.
Departamento de Psicología, Universidad de Carolina del Norte en Greensboro

(EE. UU.).
McLaughlin, Danielle

Michel, Chantal
University Hospital of Child and Adolescence Psychiatry, Universidad de Berna

(Suiza).
Modinos, Gemma
Departamento de Psychosis Studies, Institute of Psychiatry, King's College

(Londres).
Quyada, Yanet
Facultad de Psicología, Universidad San Sebastián (Chile).
Rosa, Araceli

Barcelona.

Mental, CIBERSAM.
Sheinbaum, Tamara

Schultze-Lutter, Frauke
University Hospital of Child and Adolescence Psychiatry, Universidad de Berna

(Suiza).
Vilagrá, Raúl
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"... hemos observado en nuestros pacientes peculiaridades psíquicas ya desde la
infancia... entre el 50 y el 70% eran... de carácter tímido, retraído, solitario o,
especialmente en el sexo femenino, irritable o caprichoso."
E.Kraepelin (1919)
En las últimas dos décadas, dos hechos condicionan decisivamente la comprensión de

la etiopatogenia de las psicosis en general y de la esquizofrenia en particular. El primero
de ellos, la visión evolucionista darwiniana de la psicopatología, que todavía está poco
difundida, incluso entre la comunidad científica psiquiátrica. Aunque no haya aportado
datos o evidencias concretas, representa un marco general de comprensión de la
evolución del género Horno, del desarrollo del cerebro Sapiens Sapiens y de su
interrelación con los complejos procesos de interacción social que nos caracterizan como
especie, que probablemente son imprescindibles para entender las psicosis (Brüne, 2008).
El segundo hecho decisivo, éste sí asumido como un cambio de paradigma en la

explicación de las psicosis, es la teoría del neurodesarrollo (Murray y Lewis, 1987;
Weinberger, 1987). Este modelo, avalado por la investigación epidemiológica, genética,
anatómica y clínica, indica que las psicosis no se "generan" abruptamente, de novo, en la
segunda o tercera décadas de la vida, sino que surgen como productos de interacciones
complejas de condicionantes genéticos y ambientales, que interactúan para alterar el
normal neurodesarrollo del cerebro humano. Esta alteración, que puede darse en
diferentes etapas (prenatal, perinatal y postnatal), condiciona un terreno de vulnerabilidad
sobre el cual van a incidir los factores ambientales adversos. Es importante entender que
los factores ambientales pueden ser tanto de carácter estrictamente físico y biológico
(tóxicos, infecciones, nutrición, traumas físicos, etc.) como psicosociales (estrés social,
abuso infantil, traumas emocionales, etc.). Es fundamental, y en esto se centra la investi
gación actual, entender cómo se producen estas interacciones entre el genoma y el
ambiente, cómo influyen los diversos factores ambientales en los procesos del
neurodesarrollo, y cuáles son los pesos relativos de cada uno de ellos. El capítulo 1 de
Rosa y Fañanás permite entender, de modo sucinto pero riguroso y claro, estas
complejas cuestiones.
La base genética de las psicosis está plenamente demostrada. La investigación actual

establece su condición poligénica, compleja, y la importancia de la interacción con
factores ambientales a través de mecanismos epigenéticos (Sullivan et al., 2012). El reto
para los investigadores es ahora el de descubrir con precisión los genes concretos que
están implicados en la transmisión de estas enfermedades y cómo son los procesos
fisiopatológicos que nos conducen desde el ADN hasta el síntoma. El capítulo 2 de Fatjó-
Mestres y Fañanás nos ilustra sobre los avances recientes en esta genética molecular de
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las psicosis.
Por otra parte, en el capítulo 4, Quijada, Sheinbaum y Barrantes-Vidal, profundizan

en el análisis y descripción de los factores ambientales y en el repaso de cuáles pueden
ser los mecanismos que median entre dichos factores y el riesgo para las psicosis. En este
sentido, el clásico concepto de vulnerabilidad al estrés adquiere hoy nuevos significados
gracias a la aplicación de nuevas técnicas de investigación (por ejemplo, el método de
"muestreo de experiencias"). También se explica con nuevas hipótesis, como el concepto
de sensibilización, que integra los datos de la observación clínica y conductual con
elementos ya conocidos de las alteraciones neurobiológicas en la esquizofrenia, como la
hipersensibilización dopaminérgica mesolímbica (Kapur et al., 2003).
Desde finales de la década de 1970 sabemos que, en la esquizofrenia, el cerebro está

afectado en su estructura. Esta alteración puede ser a nivel macro o microanatómico y
tiene repercusiones funcionales, que también pueden ser medidas y que son anormales en
las psicosis. El desarrollo de las modernas técnicas de neuroimagen, especialmente con la
aparición de la Resonancia Magnética (RM), tanto estructural como funcional, ha
supuesto un hito en la investigación de estas condiciones. La posibilidad de estudiar sin
inconvenientes o efectos indeseables a sujetos de la población general o no enfermos ha
permitido ampliar la utilización de estas técnicas a muestras de sujetos vulnerables o de
alto riesgo. En el capítulo 3, Modinos nos ofrece una revisión de la ya ingente cantidad
de literatura sobre este tema acumulada en los últimos quince años. En su capítulo, que
hace especial énfasis en los hallazgos de neuroimagen estructural, no sólo aprendemos
que el cerebro vulnerable muestra alteraciones incipientes en su estructura y
funcionamiento. También atisbamos el futuro próximo en que podremos utilizar todo este
caudal de información para aplicarlo al pronóstico de conversión a psicosis o de respuesta
farmacológica individual, gracias a métodos multivariantes como el "aprendizaje de
máquina" (machine learning) (Davatzikos et al., 2005).
Que muchos pacientes esquizofrénicos presentaban ya en su infancia rasgos de

personalidad o de conducta algo desviados es algo que ya detectó el propio Kraepelin,
como muestra la cita inicial de esta introducción. Que este tipo de anomalías o
desviaciones pueden hacerse extensivas a ciertos parientes próximos de pacientes
esquizofrénicos también ha sido una observación clínica desde hace décadas. Los
primeros estudios epidemiológicos que certificaron la herencia genética de la
esquizofrenia (Gottesman, 1972) supusieron el inicio de una nueva etapa en la
investigación: por primera vez se sabía con certeza que los hijos de madres
esquizofrénicas tenían un riesgo aumentado (aproximadamente 10 veces superior) de
padecer la enfermedad. Este conocimiento conllevaba preguntas fundamentales: ¿cuáles
de estos sujetos iban a padecer realmente la enfermedad? ¿Había signos premórbidos que
pudieran indicar esta evolución futura? Obviamente, la respuesta a estas cuestiones sólo
era posible desde la metodología diacrónica, esto es, haciendo estudios longitudinales de
seguimiento a largo plazo.
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El primer estudio de esta naturaleza se remonta a la década de los años 50 del siglo
pasado y lo dirigió Barbara Fish en EE. UU. (Fish, 1987). Este estudio pionero inauguró
la senda de toda una serie de estudios de alto riesgo genético, en los que se estudiaban
sobre todo muestras de hijos de madres esquizofrénicas a partir de distintos momentos
de su etapa vital. El capítulo 5, de Álvarez y Obiols, repasa esta metodología, que es
fundamental para el tema que nos ocupa, y que ha dado frutos importantes. Los autores
hacen una exhaustiva revisión del tema, abarcando no sólo los mencionados estudios de
alto riesgo genético sino también los que han utilizado otros criterios alternativos para
definir el riesgo elevado de padecer esquizofrenia, el llamado riesgo "psicométrico",
como, por ejemplo, la personalidad esquizotípica u otros. También se revisan los estudios
prospectivos de cohortes de la población general seguidas desde el nacimiento, que han
sido una fuente importante de conocimiento para nuestro campo. Finalmente, no podía
faltar en esta revisión la aplicación de la metodología longitudinal en el campo con más
auge en el presente, esto es, la investigación de los pródromos y del "ultra-altoriesgo".
Aquí se trata ya de detectar sujetos con un alto potencial de conversión a psicosis y que
ya buscan tratamiento o ayuda psicológica/psiquiátrica. Se trata por tanto de una
estrategia de alto riesgo "clínico".
La noción de espectro esquizofrénico es esencial para entender la temática del riesgo.

Esta noción se basa, de entrada, en la observación clínica de sujetos que presentan
formas atenuadas, leves o "frustradas" de la sintomatología esquizofrénica.
Posteriormente, ya en los años sesenta se pudo comprobar la interrelación genética entre
la esquizofrenia y este tipo de fenotipos (Kety et al., 1974). En las décadas siguientes se
acumuló evidencia de la proximidad neurobiológica de estas formas atenuadas con las
formas más graves. La denominación y la ubicación nosológica de estas formas ha
variado con el tiempo y dista de estar definitivamente establecida. Así, desde la
esquizofrenia simple de Bleuler, hasta el actual cluster A del DSM, pasando por la
esquizofrenia pseudoneurótica, se ha transitado por varios términos y conceptos clínicos.
La psicología de la personalidad añadió conocimiento al tema, desde las aportaciones

clásicas de Kretschmer hasta las más modernas de los Chapman o de Claridge (Chapman
et al., 1980; Claridge, 1997) con conceptos como el de esquizotipia psicométrica, que
permite detectar los rasgos del fenotipo en la población general. En cualquier caso, el
concepto que se ha impuesto como central en tiempos recientes en este campo es el del
trastorno esquizotípico de la personalidad (TEP). El capítulo 6, de Barrantes-Vidal,
Vilagrá y Kwapil, hace un repaso minucioso del tema y nos ilustra sobre la evidencia
actual que establece el TEP como factor de riesgo para la esquizofrenia.
El concepto de espectro esquizofrénico no se agota con la esquizotipia y se ha visto

enriquecido en años recientes con la investigación sobre los llamados "síntomas
pseudopsicóticos" (psychotic-like symptoms) en la población general, objeto de repaso
del capítulo 7, de Barragán y Obiols. Son formas atenuadas o transitorias de los síntomas
que experimentan los pacientes que padecen trastornos psicóticos. Así, se ha
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comprobado que un buen número de sujetos de la población general experimenta
eventuales alucinaciones, ideas de referencia, robo de pensamiento, etc. También se ha
investigado la presencia de síntomas negativos y desorganizados, aunque tenemos menos
información que de los síntomas positivos. Aunque las cifras de prevalencia varían
mucho entre diversos estudios y por grupos de edades, es sorprendente la alta frecuencia,
sobre todo en niños y adolescentes (entre un 9% y un 59%) con que se presentan en
poblaciones no clínicas. La prevalencia en adultos de la población general se estima en
poco más del 5% (Van Os et al., 2009). No sabemos con exactitud qué importancia
tienen estos síntomas, pero los datos indican que su presencia numerosa o persistente
puede ser predictora de evolución psicótica, especialmente si se combinan con abuso de
sustancias en la adolescencia temprana o con depresión. También es cierto que la
mayoría de jóvenes que experimentan estos síntomas nunca desarrollarán trastornos de
ningún tipo.
Aunque gran parte de la investigación moderna en el campo de la detección y la

intervención precoz de la esquizofrenia se ha desarrollado en los países anglosajones, EE.
UU. y Australia sobre todo, no se puede ignorar la tradición germánica, que tanta
importancia ha tenido en el desarrollo de la psicopatología. En este sentido, y
centrándonos en el campo que nos ocupa, la aportación de G.Huber y G.Gross (1989)
con el concepto de "síntomas básicos" de la esquizofrenia, que arranca en la década de
los 50, y continuada por Hüfner, se debe considerar pionera, y se repasa de modo
detallado en el capítulo 8 por Vilagrá, Michel, SchultzeLutter y Barrantes-Vidal. Los
síntomas básicos son "síntomas psicóticos recogidos en esquizofrénicos como vivencias
subjetivas primarias que constituyen la base de los complejos síntomas psicóticos finales,
y que puede suponerse se en cuentran más próximos al sustrato neurobiológico. Son,
pues, síntomas deficitarios, con carácter de queja por parte de los pacientes, que desde el
punto de vista fenomenológico coinciden ampliamente con síntomas premonitorios y
prodrómicos prepsicóticos, y que en los estadios básicos reversibles y en el síndrome
defectual puro irreversible son percibidos y expresados como deficiencias, carencias o
trastornos" (Jimeno-Bulnes, Jimeno-Valdés y Vargas, 1996).
La paciente, rigurosa y sistemática labor de estos autores y de sus discípulos actuales

ha logrado que este concepto constituya en la actualidad un pilar fundamental en el
campo de la detección precoz de psicosis. Lo interesante de los SB es que no repiten lo
que establecen otros criterios (por ejemplo, los UHR, UltraHigh-Risk) sino que los
complementan, al incidir en aspectos fenomenológicos/sintomáticos distintos, y que
tienen una presentación más precoz en el curso del pródromo. El desarrollo de estos
conceptos, de sus instrumentos de medición propios (la BSABS, el FCQ, las SPI-A y
SPI-CY), de sus estudios longitudinales (CER), etc., fue durante años paralelo y, en
cierto modo, ignorado por la comunidad científica dominada por la corriente anglosajona.
Esto ha cambiado notablemente en los últimos años y se aprecia una tendencia a la
convergencia y a la utilización complementaria de criterios, como sucede en los estudios
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multicéntricos (por ejemplo, el European Prediction of Psychosis Study, EPOS)
(Ruhrmann et al., 2010) y otros.
Todo este caudal de investigación, iniciado de forma incipiente en los años 50 y

disparado de forma exponencial en el cambio de siglo, ha generado un cambio histórico
en el campo de la esquizofrenia y de las psicosis en general. Actualmente, el foco está
centrado en la detección y el tratamiento de las fases iniciales, de los pródromos y de los
primeros episodios psicóticos. Ello conlleva un giro profundo en los abordajes
terapéuticos clásicos, centrados en el tratamiento del síntoma (positivo,
fundamentalmente) ya establecido. El trabajo pionero del grupo australiano liderado por
Me Gorry (Me Gorry et al., 1996) se ha extendido a todo el globo y, tal como repasan en
el capítulo 9 Domínguez y Barrantes-Vidal, podemos sumar hasta una veintena de
estudios que en la actualidad aportan información sobre estos temas. La definición de
pródromos es difícil y se ha intentado acotar con conceptos como los de "pródromos
temprano y tardío", que indican la distancia temporal en que nos situamos para hacer la
labor de detección precoz. En cualquier caso, lo que está claro es que nuestra capacidad
de anticiparnos a la eclosión franca de la psicosis se hace cada vez mayor.
El grupo de Comblatt, investigadora pionera, con más de 30 años de dedicación al

campo del riesgo para las psicosis, se ha centrado, en los últimos tiempos y a través de su
programa de detección e intervención precoz, el RAP, a analizar la importancia de los
síntomas vinculados al funcionamiento general. Su premisa es que gran parte de la
investigación de los signos de riesgo para la psicosis se ha centrado en los síntomas
positivos como indicadores prodrómicos de vulnerabili dad. Sin negar su importancia,
este grupo defiende el peso decisivo de los síntomas vinculados a la esfera
neurocognitiva, afectiva, el aislamiento social y los problemas en el trabajo o la escuela.
Este conglomerado de síntomas, claramente vinculados a los aspectos sociales, de
integración, de rendimiento y de rol, se relacionan con la eventual sintomatología
negativa y desorganizada que puede presentar el sujeto de riesgo en su ulterior evolución,
y que tanta importancia tiene en su pronóstico funcional, como bien explican en el
capítulo 10 Carrion, Cornblatt, Auther y McLaughlin. La metodología longitudinal de
seguimiento que utiliza este grupo permite llegar a conclusiones de gran importancia
práctica. Los adolescentes y jóvenes adultos con riesgo clínico de psicosis presentan
dificultades funcionales persistentes, de larga duración, que están vinculadas a déficits
neurocognitivos específicos. Estos déficits son predictores del mal funcionamiento
general y de la discapacidad social a largo plazo. Además, sus datos apuntan a que estas
malas evoluciones no están forzosamente vinculadas a la transición a psicosis, o sea,
pueden abocar a otras formas psicopatológicas. Estos hallazgos son decisivos para las
futuras políticas preventivas y de intervención precoz en el campo de la vulnerabilidad
psicopatológica. Como dicen los autores, "si bien esta vulnerabilidad nuclear no es
suficiente para llevar a la esquizofrenia, la presencia de estos factores de riesgo distales
puede conducir a una variedad de trastornos funcionales (Cornblatt et al., 2003) y, por
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tanto, parecen ser objetivos particularmente buenos para futuras intervenciones".
La investigación que se resume en este libro está generando ya cambios nosológicos.

La propuesta, con la consiguiente creación de un grupo de trabajo, de un posible
"síndrome de psicosis atenuada" para el DSM-5 así lo demuestra. Ya sabemos que esta
propuesta no ha prosperado y que se ha considerado que se requiere más evidencia para
su plena aceptación. Pero el camino es irreversible. No es descabellado el predecir que en
los próximos diez años podremos diagnosticar fiable y eficazmente a los sujetos de
riesgo. Hay que recordar, no obstante, que una de las principales conclusiones es la de
que los síntomas y signos prodrómicos tienen una naturaleza pleiotrópica. Esto significa
que están relacionados y predicen no solamente la posibilidad futura de psicosis sino
también la de otros cuadros no psicóticos (Fusar-Poli et al., 2013). Este fenómeno
deberá ser tenido en cuenta en todo proyecto que se plantee la intervención precoz.
Sin duda, un aspecto crítico es el dilema ético que se plantea en sujetos mal
diagnosticados. Obviamente, ningún sistema de diagnóstico precoz es perfecto y todos,
incluidos los que se utilizan de modo rutinario en medicina, tienen una tasa mayor o
menor de falsos positivos. En nuestro caso sabemos que, aproximadamente, un 60% de
nuestros sujetos de "alto riesgo" no transitarán nunca a la psicosis (Addington et al.,
2006). La posibilidad, por tanto, de tratar innecesariamente con psicofármacos
antipisicóticos y de estigmatizar a adolescentes o jóvenes adultos ha generado una lógica
preocupación cuando no una oposición frontal en parte de la comunidad científica. Por
supuesto, también hay argumentos de peso en sentido contrario: las tasas de conversión a
las psicosis son muy considerables, ya con los sistemas actuales de detección y
diagnóstico; muchos de los sujetos ya presentan malestar clínicamente significativo o
discapacidades; finalmente, no hay peor estigma que el de la enfermedad real que no se
ha parado a tiempo (Carpenter y Van Os, 2011). Este dilema no es fácil de resolver y la
estrategia más generalizada ha sido la de implementar básicamente intervenciones
psicológicas, de tipo cognitivo-conductual, psicoeducación, etc., centrados en el sujeto y
su entorno familiar. Pero no son pocos los estudios que están utilizando antipsicóticos,
normalmente atípicos y a dosis bajas (ver, por ejemplo, McGhashan et al., 2003), y
también se están haciendo ensayos con antidepresivos. El tiempo y los resultados serán
los jueces de este conflicto.
Es una gran satisfacción presentar al lector este volumen sobre un tema de tanta
importancia y actualidad científicas y de tanto calado clínico y terapéutico realizado, casi
exclusivamente, con aportaciones de grupos investigadores de nuestro país. Además,
otros investigadores y grupos estatales que no han participado en esta monografía
también están haciendo contribuciones de primer nivel al campo. Cabe mencionar, sin ser
exhaustivos, los grupos pioneros de VázquezBarquero en Cantabria y de Lemos y Vallina
en Oviedo (ver Lemos-Giráldez et al., 2009), el grupo de Pamplona dirigido por Cuesta y
Peralta, el equipo de Arango en Madrid y otros grupos pertenecientes a la Red de
Investigación en Salud Mental (CIBERSAM).
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1.1. Mente y cerebro en la evolución humana
Ninguna función cerebral del ser humano que tenga que ver con el modo de sentir o
percibir la realidad que le rodea, y sobre todo, de sentirse o percibirse a sí mismo, es
ajena al proceso evolutivo de nuestra especie y a los genes sobre los que han operado los
mecanismos de selección natural. La consecuencia de este proceso ha sido una especie
primate eminentemente social y con un lenguaje verbal altamente desarrollado, capaz de
establecer una compleja relación simbólica con la realidad en la que se incluyen,
fundamentalmente, otros seres humanos. De esta experiencia de realidad compleja
deriva, en gran medida, la vulnerabilidad del ser humano frente a un medio que no
reconoce a menudo como propio o natura, y que puede ser profundamente hostil
(Fañanás, 2003).
Estas funciones mentales, sostenidas en el neocórtex por un andamiaje neurológico

complejísimo, y en gran parte desconocido, son consecuencia del proceso evolutivo del
género Homo, iniciado hace aproximadamente dos millones de años en África. Los
procesos evolutivos basados en la selección natural continuaron una vez aparecido el
género Horno, produciéndose un incremento del tamaño del cerebro y la aparición, hace
aproximadamente 200.000 años, de nuestra especie, Homo sapiens sapiens.
Durante este largo período, la selección natural operó seleccionando positivamente

aquellas variantes genéticas (mutaciones) que implicaban la adquisición de funciones
cerebrales creativas o empáticas, con clara repercusión sobre la cohesión del grupo y la
consiguiente supervivencia de los individuos. En el momento en el apareció la cultura
asociada a las primeras formas del género Homo se inició tam bién una evolución
cultural, mucho más rápida, y con correlato con la evolución biológica.
La rápida encefalización asociada al proceso evolutivo del género Homo tuvo distintas
consecuencias sobre la biología de nuestra especie. Una de ellas queda reflejada en la
gran inmadurez neurológica que presentan los recién nacidos de nuestra especie en el
momento de nacer, una adaptación al limitado canal de parto. Esta condición, lejos de ser
una desventaja para nuestra especie, constituye toda una estrategia evolutiva que ha
permitido la transmisión del lenguaje y de la cultura de las madres a los hijos durante un
período de gran dependencia entre ambos y de máxima plasticidad cerebral en el niño.
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Desde el punto de vista del desarrollo, la infancia es un período de crecimiento y
desarrollo continuado que culmina con la entrada en la madurez sexual mediante la
activación del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal y la llegada al torrente sanguíneo de
hormonas sexuales. Estas hormonas contribuirán de manera decisiva a concluir procesos
de maduración cerebral en la pubertad, abriendo el paso hacia la adolescencia (Tanner,
1989).
El desarrollo de la condición de individuo sano en un medio eminentemente social

tendrá mucho que ver con la capacidad de ese adolescente para definir su identidad y
adaptarse, sin demasiados problemas, a la incertidumbre del entorno y a las normas
sociales.
La vulnerabilidad del ser humano para la enfermedad mental debe contemplarse, por
tanto, desde su condición de individuo que conoce y que se reconoce en un medio social.
La cualidad de vulnerable se sustentaría en la propia complejidad de la naturaleza
humana, vinculada a la complejidad de su cerebro, y sería fruto de un proceso evolutivo
que, como ya hemos señalado, ha dado lugar a una especie con un cerebro esencialmente
preparado para la relación compleja con la realidad y para la vida en grupo (Fañanás,
2003).
En este contexto es importante señalar que más de la mitad de todas las personas
diagnosticadas por un trastorno psiquiátrico en la vida adulta manifestaron sus primeros
síntomas durante la pubertad y adolescencia. Asimismo hay que señalar que los
trastornos psicóticos, con especial referencia a la esquizofrenia, son trastornos
característicos de las primeras etapas de la vida, que afectan a las personas en el inicio de
su vida adulta.
1.2. Psicosis y trastornos relacionados
La habilidad para predecir recompensas y evitar condiciones adversas es una función

esencial para la adaptación y supervivencia de las personas. Esta habilidad para
reconocer e interpretar adecuadamente la información que procede del mundo externo -
entorno - y las propias del mundo interno - sellf-, es una cualidad cerebral humana bien
diseñada por la evolución, como hemos comentado anteriormente. Sin embargo, en
algunos sujetos de la población esta cualidad se encuentra alterada o distorsionada. En su
forma de manifestación más grave, esta alteración se manifestará en forma de síntomas
psicóticos o de trastornos como la esquizofrenia.
La psicosis se puede definir como un fenómeno subjetivo, influenciado por los

esquemas cognitivos y socioculturales del individuo que se sustenta sobre una disfunción
neurobiológica de las vías dopaminérgicas cerebrales.
Clínicamente, denominamos psicosis a aquel estado mental alterado en el que el
33
sujeto pierde el juicio de realidad y desarrolla (en ausencia de conciencia de enfermedad)
delirios, alucinaciones y desorganización de pensamiento. Como hemos indicado, la
psicosis es un fenómeno subjetivo y de experiencia de la mente que, aunque tenga como
base neurobiológica común una alteración dopaminérgica, se encuentra también
modulada por esquemas cognitivos y socioculturales propios del individuo. De esta
forma, la alteración de la misma sustancia química en el cerebro (la dopamina) da lugar a
manifestaciones clínicas sutilmente diferentes en diversas culturas e individuos (Lahera et
al., 2012).
Desde un punto de vista clínico y epidemiológico, la esquizofrenia es diagnosticada en

aproximadamente un 1% de la población. Este diagnóstico podría considerarse la
expresión más grave de un síndrome psicótico, que puede reconocerse hasta en un 3-4%
de las personas y en el que se incluirían otros diagnósticos como el trastorno
esquizofreniforme, el trastorno esquizoafectivo, el trastorno psicótico breve, el trastorno
delirante y las psicosis afectivas (trastorno bipolar y depresión mayor con síntomas
psicóticos) (Peralta y Cuesta, 2003).
Por otro lado, cuando se investiga directamente en amplias muestras de la población

general se puede identificar una elevada prevalencia de síntomas psicóticos atenuados
(los denominados PLEs, del inglés: Psychotic Like Experiences), en un 10-20% de los
sujetos investigados (Lataster et al., 2009). Es interesante señalar que los síntomas PLEs
suelen manifestarse en su máxima prevalencia entre los sujetos más jóvenes de la
población, y decrece paulatinamente en los grupos de edad más avanzada (ver figura 1.2,
individuo A) (Lataster et al., 2009).
1.3. El desarrollo temprano del cerebro humano y el ambiente
Si bien creemos que somos la misma persona durante toda la vida, lo cierto es que el
estado estructural y funcional de nuestro cerebro cambia asombrosamente mientras
vivimos, incluyendo el período de vida intrauterina. El desarrollo del sistema nervioso
comprende, de manera resumida, seis fases principales:
1.La neurulación e inducción de la placa neural (3-4 semanas).
2.La proliferación neuronal (8-25 semanas de gestación).
3.La migración neuronal (8-34 semanas de gestación).
4.Sinaptogénesis o formación de vías específicas de conexión (5 semanas de gestación-4

años de vida).
5.Apoptosis o muerte neuronal programada (2-16 años).
34
6.Mielinización (25 semanas de gestación-20 años) (Marsh et al., 2008) (ver figura
1.1A).
Figura 1.1. A) Secuencia temporal de procesos en la formación de nuestro cerebro

durante el periodo prenatal y perinatal (en semanas) e infancia y adolescencia (en años):
neurulación, proliferación neuronal, la migración neuronal y la apoptosis. La secuencia
finaliza con la sinaptogénesis y la mielinización de los axones que continúa en la vida
adulta. Todos estos procesos están pautados en el tiempo por genes de desarrollo
(especialmente en estas etapas iniciales). B) Ilustración esquemática del impacto de las
exposiciones ambientales en referencia al desarrollo ontogénico del cerebro. La caja
sombreada en la parte inferior derecha indica la ventana de máximo efecto aditivo de los
factores ambientales.
El primer evento tiene lugar hacia la semana 2 o 3 después de la concepción, cuando

una serie de señales inductivas actúan sobre el ectodermo y hacen que un subgrupo de
células neuroectodérmicas se diferencien en células precursoras nerviosas, proceso
llamado neurulación. Este proceso culminará con la formación de la placa neural y
posteriormente el tubo neural. El tubo neural se compone de una serie de células
(neuroepitelio) a partir de las cuales se originarán las neuronas, los astrocitos y los otros
tipos celulares que forman nuestro sistema nervioso central. Este proceso está altamente
35
controlado por diversos genes que se expresan tempranamente (Reichert, 1992).
A pesar de que no se conoce completamente el proceso, entre los factores que regulan
esta proliferación celular se encontrarían neurotransmisores como la serotonina,
noradrenalina, acetilcolina o dopamina, actuando como señales reguladoras de esta
neurogénesis.
Una vez ha finalizado la proliferación celular, las neuronas migran desde la zona
ventricular del tubo neural hasta los lugares donde van a residir finalmente en la corteza
cerebral. Ciertas células gliales, dispuestas radialmente, sirven como soporte para los
movimientos migratorios de las neuronas. En estos procesos se han descrito diversas
moléculas, entre ellas las moléculas de adhesión celular nerviosa (N-CAM) y las N-
cadherinas, que favorecen las interacciones entre neuronas y las células de la glía a lo
largo de este proceso. Cuando las neuronas llegan a su localización definitiva, la corteza,
se organizan formando diferentes capas características y de gran relevancia funcional en
el cerebro humano.
La siguiente etapa de diferenciación neuronal se lleva a cabo mediante el crecimiento

del cuerpo celular, la formación de los axones y dendritas, y la adquisición de la
propiedad eléctrica de propagar potenciales de acción que dotan a la neurona de su
función. En esta etapa, moléculas como la insulina y los factores de crecimiento
insulínico (IGF-2 e IGF-2), así como el factor de crecimiento nervioso (NGF) participan
en el proceso. Después de conseguir su destino final, las neuronas comienzan a generar
prolongaciones dendríticas axónicas que las capacitan para recibir contactos de otras
células y generar sinapsis. Otro proceso de gran importancia es la mielinización o
recubrimiento de las neuronas por una membrana especializada de mielina; esta capa de
mielina permite una adecuada y rápida transmisión de los impulsos nerviosos a través de
los axones y establecer una rápida y eficiente conexión entre diferentes áreas del cerebro.
La mielinización es un fenómeno eminentemente postnatal que ocurre en ciclos
coincidiendo con la infancia y la pubertad.
El funcionamiento integrador del sistema nervioso se basa principalmente en la

conectividad existente entre sus elementos básicos, las neuronas. Esta conectividad está
determinada, esencialmente, por el programa genético del individuo, y una vez
establecido, permanece estable. Sin embargo cada vez se conoce mejor la capacidad de
modificación de estos patrones de conectividad bajo la influencia de factores ambientales,
lo cual recibe el nombre de plasticidad neuronal o plasticidad cerebral. La principal
consecuencia de este fenómeno es la capacidad del cerebro para cambiar, estructural y
funcionalmente, en función de las influencias ambientales.
El hecho de que el cerebro sea plástico al ambiente capacita al individuo para

aprender y adaptarse al entorno. Sin embargo, esta sensibilidad innata para integrar
información del ambiente puede tener consecuencias negativas sobre el cerebro y su
36
funcionalidad; por ejemplo, muchos factores ambientales de diferente naturaleza, desde
factores químicos, déficits vitamínicos e infecciones hasta factores de estrés psicosocial,
pueden interferir en el desarrollo adecuado del cerebro cuando el sujeto es expuesto a los
mismos durante las primeras etapas del desarrollo (ver figura 1.1B).
1.4. Factores ambientales y riesgo para psicosis y trastornos del espectro esquizofrénico
A medida que se ha avanzado en el conocimiento de las enfermedades genéticamente

complejas se ha ido poniendo de manifiesto la participación de un gran número de genes
en su etiología, como se discutirá en el capítulo 2.
Sin embargo hay que señalar que algunos de los factores genéticos de riesgo descritos
parecen actuar sólo en presencia de determinados factores ambientales; estos últimos
pueden ser tanto de tipo biológico como psicosocial (Brown, 2011a).
Clásicamente, los factores de riesgo ambiental para psicosis se clasificaban en dos

grupos, lo factores ambientales que predisponían a la enfermedad haciendo al individuo
más vulnerable para el trastorno --mayoritariamente se trata de factores prenatales,
perinatales o de la infancia más temprana--, y los factores precipitantes de la enfermedad,
que actuaban en períodos posteriores o durante la edad adulta y entre los que se
encontraban, entre otros, el uso de cannabis.
Algunas investigaciones recientes, sin embargo, han podido integrar ambos fenómenos
bajo un mecanismo etiopatogénico denominado sensibilización. Tal y como se refleja en
la figura 1.2, habría algunos factores ambientales con capacidad para sensibilizar el
cerebro en etapas muy tempranas, de forma que la exposición a un segundo factor en la
edad adulta provocaría la superación de un umbral de riesgo para manifestar clínicamente
el trastorno; este mecanismo operaría en un grupo de sujetos de la población general
considerados genéticamente vulnerables. Este concepto se discutirá posteriormente sobre
la base de ejemplos específicos.
37
Figura 1.2. Fenómeno de la sensibilización (adaptado de Collip et al., 2008).
Como se muestra en la figura 1.2, el individuo A tiene una trayectoria "normal" con
expresión de algunas experiencias psicóticas subclínicas que son moderadas y pasajeras.
El individuo B tiene una expresión similar pero las experiencias subclínicas se alargan
algo en el tiempo debido a exposición suave a algún factor de riesgo ambiental. El
individuo C tiene experiencias persistentes y prolongadas en el tiempo debido a la
exposición repetitiva y severa a determinados factores ambientales estresantes y
transición hacia un trastorno psicótico clínico
1.4.1. Factores de riesgo de origen prenatal
Entre los factores de riesgo ambiental descritos en períodos pre y perinatales, los más
replicados en la literatura son:
a)Las infecciones maternas durante el embarazo (rubeola, gripe, toxoplasmosis,

herpes simplex).
b)Los déficits nutricionales (hambrunas sostenidas, déficit de vitamina D y el déficit

de hierro y ácido fólico).
c)La edad paterna elevada.
d)La hipoxia fetal o perinatal, y otras complicaciones obstétricas, incluida la

incompatibilidad materno-fetal por el Rh.
38
e)El estrés emocional materno extremo.
Estos hallazgos sugieren la participación de procesos inflamatorios e inmunológicos

como mecanismos etiopatogéticos subyacentes al daño cerebral del sujeto expuesto. En
este sentido, algunas moléculas como las citocinas han sido implicadas por diversos
autores en procesos de gran importancia en el desarrollo ontogénico de nuestro sistema
nervioso tales como la inducción neuronal, la neurogénesis y diferenciación neuronal, o la
migración y proliferación neuronal. Alteraciones en estas y otras proteínas, así como
algunas variantes en sus genes, han sido relacionadas con una mayor susceptibilidad para
la psicosis. Algunas anomalías cerebrales identificadas en los sujetos afectados por
esquizofrenia son compatibles con dicha alteración temprana del desarrollo y nuevamente
el papel de distintas proteínas tipo citocinas, implicadas en la regulación del sistema
inmunológico, han sido relacionadas con cambios morfológicos y funcionales en los
cerebros de los pacientes con esquizofrenia (Fineberg y Ellman, 2013; Papiol et al.,
2007).
1.4.2. Factores de riesgo sociales (urbanicidad e inmigración)
Respecto a los factores de riesgo para psicosis denominados sociales, se encuentran,

entre otros:
a)Vivir en zonas urbanas con alta densidad de población y bajo soporte social.
b)Pertenecer a una población minoritaria, usualmente inmigrante.
De acuerdo con la literatura, los riesgos asociados al hecho de vivir en una población
densamente poblada durante la infancia se sitúan entre 1.5 y el 3, muy parecidos a los
descritos en poblaciones inmigrantes - RR= 2.9, para inmigrantes de primera y segunda
generación e inmigrantes de países en vías de desarrollo y de determinadas etnias
(Pedersen y Mortensen, 2001) (ver cuadro 1.l).
Ambos fenómenos no son totalmente independientes y correlacionan altamente con

otros parámetros demográficos y sociales asociados a un alto estrés vital tales como el
bajo nivel cultural y socioeconómico, el desempleo o los acontecimientos vitales adversos
durante la infancia.
En este sentido, la hipótesis de los acontecimientos psicosociales adversos (del inglés,

social defeat), ha sido postulada recientemente como nexo de unión entre el riesgo para
psicosis y algunos de los factores psicosociales mencionados, en todos los casos
asociados a alta competitividad social, posiciones sociales subordinadas y, en definitiva, a
exposiciones prolongadas al estrés.
De acuerdo con esta hipótesis se demostró, ya en el año 2005 (Selten y Cantor-
39
Graae), que en una muestra de sujetos con primeros episodios psicóticos existía una clara
relación entre experimentar acontecimientos vitales estresantes y sufrir el primer episodio
psicótico; sin embargo, cuando se comparaba el número de acontecimientos estresantes
sufridos por los pacientes en comparación con individuos sanos de la misma población no
existían diferencias en el número de acontecimientos vividos. Debemos suponer, por
tanto, que entre los sujetos que desarrollan psicosis existe una mayor vulnerabilidad al
estrés, tanto en sus aspectos cuantitativos como cualitativos.
El estrés puede ser definido como un estado psicológico en el que el individuo percibe
como abrumadoras las distintas experiencias o retos que permiten alcanzar en la sociedad
un mejor bienestar físico y emocional; experiencias que, para el sujeto con riesgo para
psicosis, parecen sobrepasar sus recursos emocionales y su capacidad de adaptación en
general.
Algunos autores consideran que, cuando se estudia en la población general, esta

percepción se distribuiría según diferentes niveles de vulnerabilidad al estrés,
definiéndose una reactividad diferencial entre sujetos, ya sea por cierta predisposición
genética, o bien debida a exposición crónica al estrés y a los fenómenos de sensibilización
subyacentes.
Desde un punto de vista neurobiológico, hay que recordar que la exposición

continuada al estrés psicosocial puede dar lugar a una serie de respuestas emocionales y
psicológicas que pueden ser cada vez más intensas, aunque el estímulo sea menor. En
hipótesis, este fenómeno estaría regulado por mecanismos de sensibilización en los que
se encontrarían implicados el eje hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA) - como principal
mediador de la respuesta adaptativa al estrés-, y el sistema dopaminérgico - considerado
de vital importancia en el desarrollo de psicosis-.
Cuando el cerebro detecta una amenaza desencadena la activación de un sistema

clave en la respuesta al estrés, el eje hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA) que culmina en
la producción de glucocorticoides; los receptores de glucocorticoides se expresan en el
cerebro, y su activación puede desencadenar una cascada de cambios intracelulares que
pueden modular la expresión génica en áreas de señalización por dopamina. En
consecuencia, los glucocorticoides pueden tener efectos a largo plazo sobre funciones del
cerebro que regulan la liberación de dopamina y desempeñar un papel relevante en su
disfunción y en la aparición del síntoma psicótico.
En principio, tras la activación del eje HPA, y una vez el factor estresante ha
desaparecido o disminuido, el organismo debería retomar a su homeostasis inicial. En
este contexto, la predisposición genética a las psicosis podría actuar sinérgicamente con el
factor ambiental en la respuesta anómala del individuo, impidiendo el efecto restaurador
de una amplia variedad de moduladores de plasticidad cerebral, lo cual explicaría la
persistencia de la disfunción dopaminérgica.
40
En el cuadro 1.1 se resumen los diferentes factores ambientales asociados a
esquizofrenia y su relación con factores genéticos del individuo bien de tipo familia -
historia familiar de psicosis-, o bien con variantes genéticas moleculares en genes
candidatos.
Cuadro 1.1. Principales factores de riesgo ambiental asociados con esquizofrenia y su

interacción con factores genéticos (GxA)
1.4.3. Trauma y maltrato en la infancia
Finalmente, otras condiciones psicosociales asociadas con el riesgo para las psicosis
hacen referencia a la adversidad ambiental de naturaleza esencialmente psíquica,
41
especialmente en la infancia. No existe una definición única de maltrato infantil, y lo que
puede considerarse abuso o negligencia varía con la edad del niño, la cultura y el
contexto. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), se define maltrato
como: "Todas las formas de malos tratos, el abuso sexual, descuido o negligencia físico y
emocional o explotación comercial o de otro tipo, que resulta en un daño real o potencial
para la salud del niño, su supervivencia, desarrollo o dignidad en el contexto de una
relación de responsabilidad, confianza o poder".
El maltrato infantil es frecuentemente clasificado en distintas categorías, entre las que

se incluyen las vivencias tempranas de trauma, el bullying, el abuso físico y sexual, el
abuso emocional o psicológico y las relaciones familiares disfuncionales.
La exposición a trauma durante la infancia puede tener un impacto profundo y

duradero cuando se produce en edades críticas o transiciones del desarrollo, sobre todo si
también implica interrupción en las relaciones de apego. Asimismo, el estrés temprano
puede poner en peligro mecanismos psicobiológicos cruciales para las capacidades de
autorregulación del estrés, tal y como se ha explicado anteriormente. Finalmente hay que
señalar que el maltrato infantil es un factor de riesgo universal para diferentes estados
patológicos en la edad adulta, entre los que se incluyen un mayor riesgo para desarrollar
ansiedad, trastornos psicóticos y afectivos, y numerosos trastornos de la conducta
(Kelleher el al., 2013; Addington el al., 2013). Un ejemplo ilustrativo sobre lo que
acabamos de comentar se puede obtener del estudio de Arsenault y colaboradores,
basado en amplias cohortes de escolares británicos; en este estudio se exploró la
exposición a trauma y a ser víctima de bullying, y se analizó su relación con la aparición
de sintomatología psicótica a los 12 años; los autores pusieron de manifiesto un riesgo
relativo de 3.16 para sufrir síntomas psicóticos entre los niños que sufrieron maltrato, y
un riesgo de 2.47 entre las víctimas de bullying (Arseneault el al., 201 1).
Otros trabajos llevados a cabo en nuestro grupo, y desarrollados en sujetos de la

población general española, han puesto de manifiesto igualmente la relevancia del
maltrato en la infancia sobre el riesgo de manifestar síntomas psicóticos atenuados en la
edad adulta (Alemany et al., 2012). Sin embargo, y de acuerdo con nuestros resultados,
únicamente las experiencias más graves de abuso (físico 0 sexual) se relacionarían con la
sintomatología psicótica en la edad adulta. Igualmente se demuestra en este trabajo que
algunas variantes genéticas en gen del BNDF actuarían como mediadoras de este riesgo,
siendo los sujetos portadores de una variante genética (Met) - del polimorfismo
Val66Met-, más vulnerables al efecto del maltrato infantil sobre la manifestación de
síntomas PEs en la edad adulta; este fenómeno se denomina interacción gen-ambiente
(GxE), y resulta de gran importancia para comprender los efectos del ambiente sobre el
riesgo final para sufrir el trastornos psicóticos o síntomas relacionados (ver cuadro 1.1
para otros ejemplos).
42
1.4.4. Cannabis y riesgo para psicosis
Un último bloque de factores de riesgo ambiental se ubica en las etapas de la pubertad y

adolescencia de los sujetos. El consumo de cannabis se encuentra entre los factores de
riesgo más estudiados y replicados para las psicosis, desde diferentes estudios yen
diferentes poblaciones (figura 1.1B y cuadro 1.1).
Diversos estudios prospectivos llevados a cabo en diferentes poblaciones han

demostrado que el uso de cannabis constituye un factor de riesgo tanto para el desarrollo
de síntomas psicóticos - alucinaciones y delirios - como para el desarrollo del diagnóstico
clínico de esquizofrenia (cuadro 1.1). Otros aspectos claves en la manifestación y curso
de la enfermedad están también influenciados por el consumo de cannabis, e incluyen,
entre otros, la edad al primer ingreso hospitalario de los pacientes psiquiátricos y el curso
general del trastorno (Estrada el al., 2011; González-Pinto el al., 2011).
Un metaanálisis de Moore y colaboradores engloba los resultados de todos los

estudios anteriores al 2007; pone de manifiesto que la asociación entre consumo de
cannabis y psicosis es consistente y destaca que, aunque el riesgo relativo que confiere el
uso de cannabis sea bajo - alrededor de 1,5-, este efecto es dosisdependiente, de manera
que los fumadores habituales tienen un riesgo superior (OR=2,1) (Moore et al., 2007).
Por otro lado, el uso cada vez más frecuente del cannabis en la población más joven,
y el inicio de su consumo en edades cada vez más tempranas, convierten el uso de
cannabis en un factor de riesgo de gran relevancia epidemiológica en esquizofrenia. En
esta dirección hay que destacar los estudios que han demostrado que el riesgo para
desarrollar trastornos del espectro esquizofrénico asociado al consumo de cannabis
incrementa sustancialmente cuando el consumo tiene lugar durante la pubertad y
adolescencia; Arseneault y colaboradores ya demostraron en el año 2002 que el inicio de
consumo de cannabis antes de los 15 años puede llegar a incrementar el riesgo de sufrir
un trastorno esquizofreniforme hasta 11 veces (Arseneault el al., 2002). Estudios
posteriores han explorado el rol de diferentes variantes genéticas en genes relevantes en
la función dopaminérgica como el gen de la COMT o el gen de la AKT1 - una enzima
que participa en la cascada de señalización de los receptores dopaminérgicos-. En ambos
casos se han podido identificar mecanismos de interacción GxE, demostrándose que
variantes polimóficas situadas en dichos genes modulan el riesgo para sufrir psicosis,
esquizofrenia o síntomas relacionados cuando el sujeto se expone al cannabis (Henquet el
al., 2006; Di Forti el al., 2012; Alemany el al., 2013).
1.5. Síntesis y principales implicaciones de los hallazgos en la investigación de factores

ambientales en la etiología de las psicosis
En resumen, podemos decir que existe un gran número de evidencias que ponen de
manifiesto que la exposición a diversos factores ambientales, en diferentes períodos
43
claves de nuestra vida, desempeña un papel relevante en la vulnerabilidad para sufrir
esquizofrenia y trastornos del espectro.
Desde el punto de vista del riesgo para sufrir esquizofrenia y trastornos relacionados,
es importante destacar que los factores psicosociales descritos anteriormente han
demostrado tener un efecto pleiotrópico sobre distintas patologías psiquiátricas, e
igualmente se encuentran asociados con otros trastornos psiquiátricos comunes.
En referencia al riesgo que confieren, hay que señalar que los riesgos relativos (RR)
asociados son pequeños o moderados: entre 1.3 y 3 en el caso de los factores prenatales,
y entre 4 y 11 para el uso de cannabis y presencia de maltrato - abuso- en la infancia;
normalmente, los riesgos descritos se sitúan por debajo del riesgo conferido por
compartir la mitad de los genes con una persona afectada por esquizofrenia u otras
psicosis funcionales - entre 10 y 15 en familiares de primer grado-, o ser una persona
portadora de determinadas deleciones o duplicaciones cromosómicas, como se verá en el
capítulo 2 de este libro.
El hecho que no todos los pacientes con diagnóstico de psicosis hayan estado
expuestos a los factores ambientales de riesgo descritos, y que no todos los expuestos
desarrollen psicosis, nos indica la existencia de una vulnerabilidad diferencial en algunos
sujetos de la población a los efectos del factor ambiental y que la exposición a un único
factor ambiental no constituye por sí sólo una causa suficiente para la aparición de
sintomatología psicótica.
En este sentido, los estudios de riesgo genético publicados hasta el momento, ya sea
con medidas indirectas (historia familiar de psicosis) o directas (ser portador de variantes
genéticas de riesgo), han puesto de manifiesto la existencia de una interacción entre genes
y ambiente (GxE).
De qué manera los factores ambientales (prenatales y postnatales) van a influir en la

expresión diferencial de los genes de riesgo o en su penetrancia en el fenotipo clínico es
una cuestión en la que el estudio de los mecanismos de interacción entre genes y
ambiente tiene mucho que decir.
Esta estrategia de investigación aplicada en enfermedades complejas tiene en cuenta

tanto los fenómenos de correlación gen-ambiente - por ejemplo, en qué medida nuestros
genotipos nos dirigen hacia ciertos ambientes-, como los de interacción gen-ambiente - es
decir, en qué medida nuestros genotipos nos hacen vulnerables al impacto del factor
ambiental-. Asimismo hemos de incorporar en estos estudios algunos aspectos
epigenéticos de potencial relevancia.
La epigenética estudia cambios reversibles en el ADN que no modifican su secuencia,

pero que modulan la expresión de los genes. De acuerdo con esta hipótesis, determinados
44
mecanismos epigenéticos, como las metilaciones del ADN, podrían tener lugar bajo la
influencia de factores ambientales muy tempranos, modificando posteriormente los
patrones de expresión génica en los procesos adaptativos al estrés en la edad adulta. Esta
línea de investigación comienza a proporcionar algunos resultados de gran interés que nos
deben hacer pensar en el constante diálogo de nuestro genoma con los factores
ambientales que nos rodean (Pidsley y Mill, 2011). El ambiente y los estilos de vida
deben ser contemplados desde la investigación como una fuente de información clave
para entender los procesos fisiopatológicos no sólo de los trastornos psicóticos, sino de
otras condiciones psicopatológicas del ser humano.
45
46
La organización morfológica y la capacidad funcional del cerebro humano dependen de
complejos procesos que tienen lugar durante el desarrollo ontogénico y que están en gran
medida determinados por factores genéticos.
Sin embargo, como ya se ha comentado en el capítulo anterior, el desarrollo del

cerebro humano es sensible a factores ambientales relevantes, y de manera especial a
aquellos que ocurren desde la etapa prenatal hasta la adolescencia y la primera adultez.
Por tanto, en la comprensión de la conducta humana, normal y patológica, es esencial el
estudio de los genes implicados en las trayectorias del desarrollo ontogénico del cerebro y
en la regulación de la plasticidad neuronal y sináptica.
El estudio del genoma humano y de su variabilidad se ha convertido en uno de los

objetivos prioritarios de la biología de los últimos años. Se dispone de abundante
información relativa a la forma y estructura de nuestro genoma, pero, tal y como se
avanza en su investigación, se va poniendo de manifiesto la complejidad de sus
mecanismos reguladores y el gran desconocimiento que tenemos de esta parte esencial de
su naturaleza. A modo de pequeño resumen, en el cuadro 2.1 se muestran algunos de los
datos aportados por el Proyecto Genoma Humano en relación a alguna de estas
características. Muy brevemente habría que señalar que el genoma de nuestra especie
está formado por unos 3.000 millones de pares de bases o pares de nucleótidos (C-G y
A-T), y que contiene alrededor de 20.000 genes, tal y como han sido clásicamente
definidos; estos genes abarcarían aproximadamente un 2% de la longitud total del
genoma. En este sentido, gracias al proyecto ENCODE (ENCyclopedia Of DNA
Elements) sabemos que el 80% del ADN no codificarte (el no relacionado directamente
con los genes) participa en aspectos funcionales relacionados con el man tenimiento de su
estructura y con la regulación de su expresión. Por tanto, en el estudio del genoma es tan
importante analizar la secuencia de nucleótidos per se como investigar su regulación a
todos los niveles: ¿Cómo se expresan los genes? ¿En qué momento lo hacen? ¿Dónde?
¿Un gen puede dar lugar a más de una proteína? ¿Qué factores controlan todos estos
procesos?
47
Estas y otras preguntas aguardan respuesta desde la genética molecular y la biología
evolutiva de las próximas décadas y quizás puedan ayudar a comprender los complejos
mecanismos de interacción genes-ambiente que forzosamente deberán explicar el origen
de la mayoría de las enfermedades mentales.
Cuadro 2.1. El genoma nuclear humano en cifras
2.1. Los trastornos psicóticos: enfermedades genéticamente complejas
Los estudios de familias, gemelos y de adopción han permitido establecer la importante

contribución de los factores genéticos en la etiopatogenia de los trastornos psicóticos
(Harrison et al., 2004).
48
Los estudios familiares comparan la frecuencia con la que aparece un trastorno entre
familiares de personas afectadas, respecto a la frecuencia observada en la población
general. En hipótesis, si existe una base genética para la enfermedad estudiada, el
trastorno se presentará con más frecuencia entre los familiares de individuos afectados
que en sujetos de la población general. Es más, esta frecuencia entre los familiares de la
persona afectada debería ser tanto más elevada, cuanto mayor sea el grado de parentesco
con la persona afectada. En el caso de la esquizofrenia, por ejemplo, se ha descrito que
los familiares de primer grado de una persona afectada presentan un riesgo de alrededor
del 10% para desarrollar esquizofrenia a lo largo de la vida (respecto al 1% de la
población general), y que este riesgo aumenta en función del número de genes
compartidos (Gottesman et al., 1991; Lichtenstein et al., 2006) (figura 2.1).
Figura 2.1. Riesgo promedio para desarrollar esquizofrenia a lo largo de la vida (en
porcentaje) en función de la variabilidad genética compartida con una persona afectada
por este trastorno. Los datos del histograma se han adaptado de Gottesman, 1991. Un
estudio de familias basado en registros nacionales suecos mostró que las estimaciones de
riesgo para los familiares con diferentes grados de parentesco con una persona con
esquizofrenia eran sorprendentemente similares a los reportados en estudios anteriores
(Lichtenstein et al., 2006).
Aunque los estudios familiares son de extrema utilidad para la aproximación a la

etiología de las enfermedades complejas, es evidente que en las familias no sólo se
comparten los genes, sino también ambiente y cultura. En este sentido, los estudios de
adopción han permitido demostrar la mayor prevalencia del trastorno en hijos de padres
biológicos con esquizofrenia educados por padres adoptivos sanos, respecto a la
observada en niños adoptados hijos de padres biológicos no afectados (Tienari et al.,
49
2000).
Es evidente que la vulnerabilidad para los trastornos complejos viene trazada por
factores genéticos, pero el ambiente es imprescindible para poner de manifiesto dicha
vulnerabilidad. Desde la genética cuantitativa, los estudios en gemelos proporcionan un
paradigma experimental natural para estimar la contribución relativa de genes y ambiente
en la variabilidad observada en la población. La principal estrategia es comparar la
concordancia de la enfermedad entre los gemelos monocigóticos (MZ), que según el
modelo comparten el 100% de los genes y el 100% del ambiente, respecto a la observada
en los dicigóticos (DZ), que según el modelo comparten el 50% de los genes y el 100%
del ambiente (ver figura 2.1 para tasas de concordancia observadas en esquizofrenia).
Además, los estudios de gemelos permiten dar un valor numérico a esta importancia
relativa de genes y ambiente en la manifestación de la enfermedad mediante la estimación
de un parámetro conocido como heredabilidad (h2).
A pesar de la disparidad observada en distintos estudios, podemos concluir que en el

caso de trastornos como la esquizofrenia, frente a una heredabilidad de hasta el 80%
descrita en los estudios clásicos, un estudio reciente basado en una amplia muestra de
familias afectadas sitúa dicho valor en valores próximos al 65% (Lichtenstein et al.,
2009); es decir, hasta un 65% de la varianza observada en las poblaciones para este
trastorno debería atribuirse a factores genéticos. Es muy importante señalar, asimismo,
que este trabajo de Lichtenstein y colaboradores demuestra que hasta un 40% de estos
factores genéticos implicados en la etiología de la esquizofrenia estarían compartidos por
otros diagnósticos de la esfera de las psicosis funcionales como es el trastorno bipolar.
En conclusión, los datos provenientes de los estudios de familias, gemelos y de

adopción representan la evidencia empírica de que las bases etiológicas de los trastornos
psicóticos se ajustarían a un modelo de enfermedad genéticamente compleja. Asimismo,
es importante destacar que diferentes trabajos han demostrado que las categorías
diagnósticas presentan un solapamiento importante en términos de su predisposición
genética; estas evidencias se han ampliado muy recientemente a otros diagnósticos,
incluyendo entre ellos a los trastornos del espectro autista, el trastorno por déficit de
atención e hiperactividad y las formas de depresión más graves (Smoller et al., 2013).
2.2. Genética molecular de los trastornos psicóticos
2.2.1. Variantes genéticas comunes
La importancia de los factores genéticos en los trastornos psicóticos que se deduce a

partir de los estudios comentados condujo, ya en los años 80 del pasado siglo, a la
búsqueda de genes concretos que pudieran explicar mecanismos fisiopatológicos
subyacentes.
50
Dicha búsqueda se llevó a cabo principalmente sobre la base de un modelo de
common disease-common variants, que propone que cada caso estaría causado por la
herencia de múltiples variantes genéticas comunes en la población, y que el trastorno se
produciría cuando se supera determinado umbral de carga genética; en otras palabras, la
herencia del trastorno sería de tipo poligénico.
Se siguieron dos estrategias para identificar y localizar los genes implicados en la

enfermedad: los estudios de ligamiento y los de asociación. El primer tipo de abordaje,
ideal para la detección de genes de efecto mayor (propios de las enfermedades
monogénicas), no permitió identificar genes de efecto mayor aunque sí que produjo
hallazgos de zonas o regiones cromosómicas sobre las que se ha trabajado
posteriormente con otras estrategias. Por otro lado, en los estudios de asociación genética
se trata de identificar variantes comunes (polimorfismos) en genes con funciones de
interés para el trastorno, y comparar dichas frecuencias entre amplias muestras de casos
y controles (diseños caso-control), o en familias con un afectado (diseños basados en
familias). Aunque existen diferentes tipos de variantes genéticas comunes de utilidad en
los estudios de asociación, la atención se ha centrado en el uso de polimorfismos de
nucleótido único (Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs). Los SNP constituyen el tipo
de variación genética más frecuente en el ser humano y se caracterizan por un único
cambio nucleotídico en la secuencia de ADN. Cada una de las formas o variantes de un
SNP se denominan alelos y cada alelo está presente en la población con frecuencias
apreciables, superiores al 1%.
Los múltiples hallazgos acumulados por este tipo de estudios han sido revisados y
resumidos por diferentes autores (Straub et al., 2006; Schwab et al., 2009). De esta
manera, hoy podemos configurar (dentro de un conjunto de centenares de genes
identificados) una lista de aquellos reiteradamente asociados con los trastornos psicóticos
(ver cuadro 2.2).
Es interesante señalar que la mayoría de las proteínas para las que codifican estos
genes confluyen desde un punto de vista funcional en:
1.La regulación de los sistemas de neurotransmisión dopaminérgico y glutamatérgico.
2.El mantenimiento de la homeostasis sináptica.
3.Procesos clave del neurodesarrollo y maduración del cerebro.
51
52
En este sentido, se hipotetiza que la variación genética identificada afectaría la
susceptibilidad para padecer trastornos psicóticos mediante la generación de cambios en
la estructura de la proteína codificada o bien por la alteración de la expresión génica,
modificando de este modo la cantidad o la distribución de la proteína en momentos
claves del desarrollo o de la respuesta al estrés.
En conclusión, hasta la fecha se han publicado más de mil estudios que apoyan o
53
refutan la asociación genética entre genes candidatos, la esquizofrenia y otros trastornos
psicóticos relacionados. A pesar de estos esfuerzos, sólo unos pocos genes o variantes
genéticas se han establecido como genes de susceptibilidad, y ni un solo gen se ha
definido con la confianza otorgada a otros genes asociados con la susceptibilidad a otras
enfermedades complejas. Entre otras razones, estos resultados se explican por el
pequeño efecto de cada gen sobre el fenotipo en el contexto de un modelo poligénico y
de alta heterogeneidad (distintas variantes en distintos genes pueden relacionarse con el
mismo fenotipo clínico).
En un intento de superar estas limitaciones y de avanzar en el estudio de la relación

genotipo-fenotipo, en los últimos años se han propuesto diferentes estrategias. Por un
lado, con el fin de facilitar la interpretación de la evidencia acumulada en los hallazgos de
asociación genética, se han desarrollado diferentes bases de datos sobre todos los
estudios de asociación genética publicados para la esquizofrenia (SzGene, por ejemplo).
De esta manera, diferentes metaanálisis han reportado efectos significativos en diversos
genes con odds ratio (OR) de - 1.23 (COMT, DAOA, DRD2, DTNBPI o ILIB, entre
otros).
Por otra parte, para mejorar el poder para detectar genes de susceptibilidad, se ha
utilizado una estrategia basada en el análisis de endofenotipos. Los endofenotipos son
rasgos cuantitativos objetivamente medibles y hereditarios que se observan más
frecuentemente en los pacientes, y en sus familiares sanos, que en la población general.
Estos rasgos biológicos compartirían un espectro de genes con la enfermedad, pero

por su naturaleza más simple se explicarían por un menor número de genes, en
comparación con los complejos fenotipos clínicos; entre los endofenotipos más
estudiados se encontrarían determinadas funciones neurocognitivas, los potenciales
evocados y determinados cambios morfológicos y de activación cerebrales definidos por
neuroimagen (Meyer-Lindenberg et al., 2010). En este sentido, varios estudios han
asociado ciertas variantes de genes candidatos, tales como DTNBPI, NRGI, COMT e
ILIB con la activación diferencial de diferentes regiones del cerebro durante la realización
de tareas de memoria de trabajo y de memoria verbal, o con cambios morfológicos tales
como la ampliación de los ventrículos (Papiol et al., 2005; Pomarol-Clotet et al., 2010).
Del mismo modo, se han realizado grandes esfuerzos para detectar variantes genéticas
que subyacen a la función cognitiva tanto en sujetos sanos como en pacientes. Por
ejemplo, el gen DTNBPI, implicado en la regulación de la homeostasis de las sinapsis, se
ha aso ciado con el peor funcionamiento cognitivo de los pacientes con trastornos
psicóticos (Fatjo-Vilas et al., 2011).
2.2.2. Los estudios de asociación del genoma completo: los estudios GWAS
Un problema relacionado con los estudios de asociación basados en genes candidatos es

el limitado conocimiento acerca de la patogénesis de los trastornos psicóticos, en la que
54
participan potencialmente miles de genes candidatos, la mayoría de los cuales aún no se
han identificado. Los avances en las últimas décadas en los métodos de análisis a gran
escala de la variabilidad molecular ofrecen la posibilidad de un análisis completo del
genoma en busca de nuevos genes candidatos mediante el análisis simultáneo de miles de
polimorfismos y en grandes muestras. En este sentido, los análisis de asociación del
genoma completo (Genome Wide Association Studies, GWAS), que proporcionan un
enfoque libre de hipótesis, están siendo utilizados en un intento de identificar un gran
número de variantes comunes que contribuyen con un modesto incremento en el riesgo.
Varios de estos estudios han sido publicados, incluyendo los más recientes muestras muy
numerosas, y han permitido ya combinar los datos para la realización de metaanálisis
(Ripke et al., 2011). Los autores de estos estudios concluyen que los GWAS
proporcionan pruebas del sustancial componente poligénico del riesgo para desarrollar un
trastorno psicótico; sin embargo, después de aplicar los análisis estadísticos rigurosos
necesarios, los resultados de los GWAS han mostrado sólo unos pocos loci asociados con
dichos trastornos, cada uno con muy pequeños tamaños del efecto (OR - 1,2). Estos loci
incluyen los genes ANK3 (Ankyrin 3, 10g21), ZNF804A (Zinc finger protein 804A,
2g32.1), NRGN (Neurogranin, 11g24), TCF4 (Transcription factor 4, 18g21.1),
microRNA137 (MIR137) y MHC (Major histocompatibility complex class I, 6p2l.3). El
hecho de que los resultados de los diferentes GWAS muestren poca concordancia con los
resultados descritos previamente mediante los estudios de asociación clásicos se atribuye
a que las herramientas de análisis de los GWAS deben ser mejoradas para extraer la
verdadera varianza genética asociada a los trastornos psicóticos y separarla del ruido
generado por la gran cantidad de datos obtenidos en estos análisis. Tal y como cabía
esperar, los resultados GWAS parecen indicar igualmente la relevancia de la
caracterización del fenotipo clínico para identificar genes candidatos con esta
metodología (Schwab, 2009). Enfoques recientes sugieren el interés de analizar los
resultados de los GWAS teniendo en cuenta de manera conjunta grupos de genes
implicados en las de los mismas vías funcionales, así como reinterpretando los loci
identificados como posibles marcadores asociados a regiones reguladoras de la expresión
celular.
2.2.3. Variantes genéticas raras
Desde el punto de vista de la genética molecular, se denominan variantes raras aquellas

que son observadas con muy baja frecuencia en la población general. Estas variantes
raras pueden implicar cambios de una única base (mutación puntual que afecta a un par
de bases) o cambios (pérdida o ganancia) de fragmentos relativamente largos del genoma
(variantes en número de copia).
Algunos modelos recientes de las enfermedades complejas proponen la participación

conjunta de variantes genéticas comunes y de múltiples variantes raras (Pritchard, 2001).
Como se muestra en la figura 2.2, la frecuencia de las variantes raras (tanto las
55
mutaciones como las variantes en número de copias) es muy baja en el conjunto de
todos los casos observados en las poblaciones, pero el riesgo asociado para el desarrollo
del trastorno es bastante elevado. En cambio, las variantes comunes tendrían un riesgo
asociado bajo pero su combinación conferiría un carga o background genético de mayor
vulnerabilidad en un conjunto mucho más numeroso de la población, y por tanto, de los
casos observados finalmente.
Figura 2.2. Clasificación de los tipos de variantes genéticas implicados en la

vulnerabilidad para los trastornos psicóticos en función de su frecuencia (comunes y
raras) y el tamaño del efecto (odds ratio) asociado a éstas (adaptado de Manolio et al.,
2009).
Es decir, las variantes raras tendrían una penetrancia alta pero incompleta sobre el
fenotipo, mostrando una mayor capacidad de causar efectos perjudiciales en las personas
portadoras, en comparación a la de las variantes comunes. Un ejemplo bien conocido
sería la deleción en hemicigosis de un fragmento de 3Mb en el cromosoma 22g1 1
asociado al Síndrome Velocardiofacial (VFS). Tener el VFS representa un riesgo para
padecer un trastorno psicótico 25 veces superior que no tenerlo; mientras que en la
población general se observan un 0,025% de casos con VFS, en pacientes con
56
esquizofrenia de inicio adulto el porcentaje es del 0,36% y en pacientes de inicio precoz
es del 5%. Aunque no se conoce de manera clara la relación entre la microdeleción y la
psicosis, el caso del VFS es el precedente más claro de que la variación en el número de
copias de los genes puede conferir vulnerabilidad para la esquizofrenia y otros trastornos
psicóticos.
La reciente aplicación generalizada de nuevas metodologías de análisis del genoma

completo ha conducido a la descripción y caracterización de las variantes en número de
copia (CNV) de nuestro genoma. Las CNV se definen como segmentos de ADN de 1 Kb
o más que aparecen en el genoma en un número de copias diferente al de un genoma de
referencia; es decir, incluyen ganancias (microduplicaciones), pérdidas (microdeleciones),
inversiones o translocaciones de fragmentos genómicos. Aquellas CNV que se
encuentran en la población con una frecuencia <1% se denominan CNV raras y,
mayoritariamente, son CNV de novo, es decir, no son heredadas. Se ha estimado que las
CNV representan alrededor del 10% de nuestro genoma y, a pesar de su abundancia, se
sabe que la mayoría de los CNV no tendrían consecuencias sobre el fenotipo por implicar
regiones no codificantes (Conrad et al., 2010).
La descripción de las CNV ha modificado la forma de entender y abordar las bases

genéticas de las enfermedades complejas. Para comprender el significado de estas
variantes genéticas respecto a la etiología de algunas enfermedades complejas, hemos de
recordar que hasta ahora era comúnmente aceptado que para la mayoría de nuestros
genes los humanos tenemos dos copias procedentes de cada progenitor. De esta manera,
las CNV representarían la existencia de dosis génicas alteradas que contribuirían
cuantitativamente a generar procesos fisiopatológicos relacionados con momentos
ontogénicos del desarrollo cerebral, en los que la expresión génica es masiva (Lee et al.,
2006).
En relación a los trastornos psicóticos se ha descrito una mayor tasa de CNV raras en
pacientes que en controles, y también una mayor frecuencia en pacientes de inicio
infanto-juvenil (20%) que en aquellos con un inicio adulto de la enfermedad (15%) y que
en controles (5%). Es interesante, a modo de ejemplo, destacar dos estudios de
asociación a gran escala que han descrito CNV raras implicadas en la esquizofrenia
(Stefansson et al., 2008; Stone et al., 2008). Estos estudios revelaron tres CNV asociadas
a la esquizofrenia en los cromosomas 1g21.1, 15g13.3 y 22g1 1.2. Aunque estas
deleciones eran eventos muy poco frecuentes en los pacientes aún eran mucho menos
frecuentes en los sujetos control (figura 2.3).
57
Figura 2.3. Resumen esquemático de dos estudios de asociación a gran escala que
detectaron CNV (deleciones) implicadas en esquizofrenia (Stone et al., 2008; Stefansson
et al., 2008).
Por tanto, el riesgo asociado a ser portador de dichas CNV era muy elevado (OR>
10) y muy superior al descrito para cualquier variante genética tipo SNP.
De manera interesante, el análisis bioinformático de las CNV asociadas con la

esquizofrenia ha demostrado que estas CNV afectan genes expresados en el sistema
nervioso central y, de manera más frecuente de lo esperado por azar, los genes afectados
están implicados en procesos del neurodesarrollo y de la plasticidad sináptica (Malhotra
et al., 2012). Entre los genes incluidos en las CNV detectadas en estos y otros estudios se
encuentran algunos genes ya previamente asociados con la enfermedad mediante estudios
de ligamiento y asociación (DISCI, CHRNA 7, COMT o PRODH), así como otros genes
como NRXNI (Neurexin 1, 2p16.3: implicado en la adhesión neuronal, crítica para la
formación sináptica y la normal señalización celular), Mytll (Myelin transcription factor
1-like, 2p25.3: implicado en la neurogénesis) o CTNND2 (Catenin (Cadherin-
associatedprotein) Delta 2, 5p15.2: implicado en el desarrollo del SNC).
Finalmente, los últimos avances tecnológicos en la secuenciación del genoma humano

han permitido profundizar más en la arquitectura genética de los trastornos psicóticos e
identificar así mutaciones de novo puntuales en el genoma de los pacientes. Estas
mutaciones se definen como cambios de un único nucleótido en la secuencia de ADN
58
que ocurren con una frecuencia de <1%, aunque muchos de ellas son tan raras que se
encuentran en un solo individuo (Guthery et al., 2007). El efecto de las mutaciones
dependerá de su localización, es decir, de si se encuentran en regiones genómicas
codificantes o funcionales, si alteran la secuencia de aminoácidos resultante o si se
encuentran en puntos clave para la regulación de la expresión génica. En este sentido, es
interesante destacar que un estudio ha identificado que la tasa de mutaciones no-
sinónimas en pacientes con esquizofrenia es mayor que en sujetos sanos, es decir, que
los pacientes son portadores de mutaciones que tienen una mayor capacidad de afectar la
estructura y función de la proteína (Xu et al., 2011). Algunas de las mutaciones descritas
hasta el momento afectan a genes previamente implicados en los trastornos psicóticos
(DISCI, NRXN] o ZNF480) aunque también se han descrito mutaciones en genes no
asociados con la enfermedad hasta el momento.
El estudio de la mutaciones de novo ha añadido un nuevo nivel de conocimiento

sobre las variantes genéticas raras, las cuales parecen desempeñar un papel en la
aparición de la enfermedad. Nuevos resultados y metaanálisis deberán demostrar si las
mutaciones se concentran en determinados genes o grupos de genes, así como el papel
de estas mutaciones en regiones no codificantes.
2.3. Conclusiones
Los resultados combinados de los estudios genéticos cuantitativos y moleculares apoyan

la implicación de factores genéticos de riesgo en la esquizofrenia y otros trastornos
psicóticos relacionados, al mismo tiempo que indican que la heterogeneidad genética es
una característica ineludible de su etiología. En este sentido, los datos acumulados hasta
la actualidad revelan que las variantes causales subyacentes incluyen variantes comunes
de pequeño efecto, así como variantes raras de efecto mayor, aunque se desconoce
cómo interaccionan ambos tipos de variantes. Por tanto, una parte importante de los
esfuerzos en la futura investigación en las psicosis, y en las enfermedades mentales en
general, basándose en la genética molecular, tendrán que orientarse hacia el análisis en
mayor profundidad de los mecanismos genéticos, así como de la interacción entre
factores genéticos y el ambiente. En paralelo, los hallazgos recientes que demuestran la
baja especificidad diagnóstica de diferentes variantes genéticas de riesgo deben hacernos
reflexionar sobre el efecto de los diferentes mecanismos genéticos y la interacción entre
éstos sobre la expresión final del fenotipo. En este sentido, mientras que se ha descrito un
importante solapamiento de variantes genéticas de riesgo comunes entre la esquizofrenia
y el trastorno bipolar (Purcell, 2009), los análisis basados en CNV indican también un
solapamiento entre la esquizofrenia y los trastornos del espectro autista (Malhotra, 2012).
Todos estos aspectos, junto a los mecanismos epigenéticos y la neurobiología de las

funciones mentales básicas de nuestra especie, son aspectos clave que irán conociéndose
en gran medida desde la investigación más básica y aportando nuevos caminos en la
59
investigación genética aplicada en psiquiatría.
60
61
3.1. Introducción
La aplicación de técnicas de neuroimagen para investigar las bases cerebrales de las

psicosis, especialmente de la esquizofrenia, ha proporcionado importantes avances en el
conocimiento de los circuitos cerebrales implicados en este fascinante pero devastador
trastorno. Los primeros estudios utilizaron técnicas de neuroimagen estructural para
determinar el sustrato neuroanatómico de la esquizofrenia. De forma consistente, se
demostraron reducciones de volumen cerebral en pacientes comparados con controles
sanos, así como un agrandamiento de los ventrículos cerebrales. Los primeros estudios
utilizaron análisis de "región de interés" en los que se traza manualmente la región
cerebral de interés en la imagen de cada individuo, para después realizar comparaciones
entre grupos. Dichos estudios describieron que las alteraciones cerebrales se encuentran
en regiones específicas. En particular, un 80% de los estudios coincidieron en señalar un
agrandamiento de los ventrículos laterales, y un 73% en un agrandamiento del tercer
ventriculo (Shenton et al., 2001). En cuanto a reducciones, un 74% de los estudios
refirieron menor volumen en el lóbulo temporal medial (incluyendo estructuras como la
amígdala, el hipocampo y el giro parahipocampal), otro 74% reducciones en el giro
temporal superior, y un 59% reducciones en los lóbulos parietales y frontales.
Finalmente, un 68% de los estudios describieron un aumento de volumen en los ganglios
basales.
Más recientemente, se han aplicado técnicas "semiautomatizadas", como la

morfología basada en el vóxel (Voxel-based morphometry, VBM). La VBM es una
técnica que permite realizar análisis volumétricos de sustancia gris y blanca a nivel de
todo el cerebro, de forma no sesgada y objetiva (Mechelli et al., 2005), y ha sido útil
para caracterizar cambios estructurales asociados con la esquizofrenia respecto a
controles sanos (Hopea et al., 2005). En concreto, la evidencia aporta da por estudios de
VBM destaca diferencias en unas 50 regiones cerebrales, siendo las más replicadas el
lóbulo temporal medio (incluyendo la amígdala y el hipocampo) y el giro temporal
superior, que coinciden en gran medida con los estudios de "región de interés". La figura
3.1 muestra las regiones mencionadas en una plantilla estándar del cerebro humano.
62
Figura 3.1. Regiones cerebrales implicadas en la esquizofrenia, en las cuales se ha
descrito reducciones en el volumen de la sustancia gris. En (a) se muestran las regiones
en un corte coronal (izquierda) y sagital (derecha) de una plantilla del cerebro humano.
En (b) se muestran estas regiones en la superficie cerebral. GTS = giro temporal
superior; LTM = lóbulo temporal medial, incluyendo la amígdala, hipocampo y giro
hipocampal; PFC = corteza prefrontal.
A pesar de la aparente convergencia entre estudios, quedan cuestiones importantes

por resolver, como, por ejemplo, si los cambios observados son progresivos. La
evidencia aportada por estudios longitudinales en esquizofrenia sugiere una disminución
progresiva de tejido cerebral, así como un incremento del volumen de los ventrículos
laterales, hasta 20 años después de los primeros síntomas. La disminución progresiva de
tejido en pacientes (-0,5% por año) parece ser el doble de la observada en controles
sanos (-0,2% por año), y es más pronunciada en áreas frontales y temporales. Además,
se observa una asociación entre cambios estructurales y peor pronóstico clínico, mayor
gravedad de síntomas negativos y deterioro neuropsicológico. Esto se ha interpretado
como que la esquizofrenia es un proceso patológico continuado (Hulshoff Pol y Kahn,
2008), con cambios progresivos particularmente acentuados en los primeros dos años del
trastorno, y que se asocian con el pronóstico funcional del paciente (Keshavan et al.,
63
2005). Además, una serie de estudios de neuroimagen estructural en pacientes con
esquizofrenia de inicio precoz (infantil) sugiere que los cambios cerebrales encontrados
en la esquizofrenia deben ser considerados en el contexto de maduración normal del
cerebro (Gogtay, 2008). En la esquizofrenia de inicio precoz se observa una pérdida
progresiva de superficie cortical (siguiendo un efecto de "barrido" desde áreas parietales a
áreas frontales) más temprana y rápida que la observada en controles sanos. Esto se
interpreta como una poda excesiva de neuronas, lo que ocasiona una pérdida progresiva
de sustancia gris y representa una exageración del proceso de desarrollo cortical normal
(Thompson et al., 2001).
Una limitación importante de los estudios de neuroimagen en pacientes con psicosis se

refiere a los efectos de las medicaciones antipsicóticas en el cerebro. Estudios
longitudinales de neuroimagen han demostrado que el tratamiento antipsicótico se asocia
con una reducción de sustancia gris que va más allá de la relacionada con el trastorno
psicótico en sí mismo (Ho et al., 2011). Más específicamente, se observa que mayores
dosis de tratamiento antipsicótico se asocian con mayores reducciones de tejido cerebral
y mayores niveles de líquido cefalorraquídeo (indicando agrandamiento ventricular),
incluso después de controlar variables como duración del seguimiento, gravedad del
trastorno psicótico y abuso de sustancias.
3.2. Neuroimagen estructural en sujetos vulnerables a las psicosis
Más recientemente, la investigación de las bases cerebrales de las psicosis se ha

extendido a sujetos considerados "de alto riesgo" a sufrir el trastorno. Tal y como se
describirá en el siguiente apartado, los sujetos "de alto riesgo" presentan anormalidades
muy parecidas a las observadas en pacientes con esquizofrenia. Sin embargo, en algunas
áreas cerebrales estos sujetos presentan sólo anormalidades leves, o incluso
características comparables a las de sujetos sanos. La visión general sobre estos estudios
es que la inclusión de grupos de alto riesgo proporciona información clave sobre la
patofisiología de la esquizofrenia. Por ejemplo, las anormalidades detectadas pueden
servir como marcadores de vulnerabilidad, o incluso como factores predictivos del
inminente desarrollo de una psicosis. La idea general es, pues, que el enfoque de alto
riesgo puede facilitar la identificación de mecanismos primarios de las psicosis mientras
se evitan factores de confusión como los efectos de las medicaciones antipsicóticas, la
cronicidad de la enfermedad y las largas institucionalizaciones.
Este capítulo revisará la evidencia científica acumulada hasta hoy sobre

anormalidades cerebrales en tres grupos de riesgo:
1.Individuos no psicóticos (sintomáticos o no) con historia familiar de esquizofrenia, a

quienes se considera de alto riesgo por compartir algunos de los genes de
vulnerabilidad a la psicosis con su familiar biológico afectado ("alto riesgo
familiar").
64
----------------- 2. Individuos de la población general que puntúan alto en escalas de
esquizotipia o de síntomas subclínicos de psicosis ("alto riesgo psicométrico").
3.Individuos que buscan ayuda y a quienes se considera en el hipotético pródromo de

la esquizofrenia por mostrar signos clínicos precoces de psicosis ("alto riesgo
clínico").
Se presentará después una visión crítica de las limitaciones de estos estudios, y

finalmente se propondrán nuevas vías de trabajo para investigaciones futuras. El capítulo
pondrá especial énfasis en los estudios con técnicas estructurales, puesto que son las más
abundantes en poblaciones de riesgo. Aunque es importante destacar que la investigación
en sujetos de riesgo también ha incluido funcionamiento y neurotransmisión cerebral, una
revisión de dicha literatura excedería en gran medida la longitud permitida para este
capítulo, y sólo se mencionará brevemente en un apartado antes de las conclusiones.
3.2.1. Sujetos de alto riesgo familiar
Los familiares biológicos directos de primer grado de personas con esquizofrenia

comparten aproximadamente el 50% de los genes con su familiar enfermo, lo cual les
confiere un alto riesgo de desarrollar el trastorno. De hecho, el nivel de riesgo varía
dependiendo del grado de proximidad genética de un individuo con su familiar afectado.
Efectivamente, la esquizofrenia se da más frecuentemente en familiares biológicos de
personas con esquizofrenia que en la población general (Kremen et al., 1998; Vollema et
al., 2002). Mientras que la prevalencia de la esquizofrenia es de aproximadamente un 1%
en la población general, en familiares de primer grado es de un 6-13%. Aun así, sólo un
subgrupo de estos sujetos son en realidad portadores de genes de susceptibilidad. De
todas formas, los familiares que no desarrollen el trastorno suelen presentar signos
atenuados de la psicosis, como, por ejemplo, rasgos esquizotípicos y anormalidades
neurocognitivas.
El enfoque de alto riesgo familiar tiene ventajas y desventajas. A diferencia de

pacientes con esquizofrenia, o incluso de sujetos en el pródromo, los familiares biológicos
no acostumbran a buscar ayuda, ni a ser tratados con antipsicóticos u hospitalizaciones.
Así pues, cualquier déficit que se identifique no estará confundido por posibles efectos
neurotóxicos de la psicosis en sí misma, o de las medicaciones antipsicóticas. Además, a
diferencia del enfoque prodrómico, el riesgo de desarrollar una forma específica de
psicosis (esquizofrenia o psicosis afectiva) puede identificarse más fácilmente a partir del
diagnóstico del familiar afectado. Este enfoque ha producido múltiples resultados
importantes en los últimos cuarenta años en otros campos que preceden la era de la
neuroimagen. El estudio de factores cognitivos ha sido uno de los más fructíferos,
identificando déficits en atención, memoria y funciones ejecutivas en estos sujetos (Snitz
el al., 2006). Sin embargo, una limitación importante de este método es que tiene un
valor predictivo positivo bajo y un alto nivel de falsos positivos con respecto a la
65
predicción de transición a psicosis. Una de las razones por las que este enfoque puede
resultar ineficiente para predecir una transición es que pueden pasar décadas antes de que
el sujeto esté claramente psicótico. Finalmente, un alto porcentaje de los individuos que
desarrollan esquizofrenia parecen no tener familiares afectados ni de primer ni segundo
grado en su familia; por tanto, el método de alto riesgo familiar es sólo generalizable a
individuos relacionados genéticamente con una persona diagnosticada con psicosis.
•Hallazgos neuroanatómicos en sujetos de alto riesgo familiar
Estudios en familiares de primer grado y en gemelos sanos de pacientes con

esquizofrenia han demostrado alteraciones cerebrales estructurales utilizando técnicas de
región de interés, en comparación con sujetos controles sanos (Baare el al., 2001;
Hulshoff Pol el al., 2004; Lawrie el al., 1999; Staal el al., 2000). De forma similar a
pacientes con psicosis, estas alteraciones parecen encontrarse en regiones cerebrales
concretas. Principalmente, los familiares de primer grado de pacientes esquizofrénicos
muestran reducciones de volumen hipocampal y del volumen total de sustancia gris, así
como incrementos en el volumen del tercer ventrículo (Boos el al., 2007). También se ha
descrito una reducción de sustancia gris en la corteza prefrontal medial (McDonald el al.,
2004) y mayores déficits volumétricos en la corteza prefrontal (así como de volumen
cerebral global y de los lóbulos temporales) parecen predecir transición a psicosis
(Mclntosh el al., 2011).
En cuanto a su especificidad diagnóstica, las reducciones de sustancia gris a nivel

fronto-estriado-talámico y temporal izquierdo se asocian específicamente con el riesgo
familiar a la esquizofrenia, mientras que el riesgo para el trastorno bipolar se asociaría
con reducciones de sustancia gris en el cingulado anterior derecho y el estriado ventral.
Independientemente del resultado diagnóstico, se ha observado una asociación entre el
riesgo familiar para ambos trastornos y reducciones de sustancia blanca en las regiones
frontal y temporoparietal izquierda. Este hallazgo es consistente con la noción de que la
disconectividad frontotemporal izquierda es una anormalidad cerebral genéticamente
controlada, común a ambos trastornos psicóticos (McDonald et al., 2004).
3.2.2. Sujetos de alto riesgo psicométrico
Los rasgos de personalidad esquizotípicos, como el aislamiento social, el pensamiento

mágico y la suspicacia, se consideran manifestaciones leves de los síntomas psicóticos de
la esquizofrenia. La cuestión de si estos signos ocurren a lo largo de un continuo
incluyendo poblaciones no clínicas, o si bien son taxonómicos, está aún bajo debate. Los
rasgos esquizotípicos pueden examinarse con medidas psicométricas, incluyendo el
DSM-IV y escalas como el Cuestionario de Personalidad Esquizotípica (Schizotypal
Personality Questionnaire, SPQ, Raine, 1991), y la Entrevista Estructurada para
Esquizotipia (Structured Interview for Schizotypy, SIS, Kendler et al., 1989).
66
Hasta hoy, las investigaciones sugieren que los rasgos esquizotípicos se organizan en
tres factores, de forma similar a la esquizofrenia, incluyendo los siguientes grupos de
síntomas: positivo (por ejemplo, ideación mágica, aberración perceptiva), negativo
(anhedonia física, anhedonia social) y desorganizado (discurso y comportamiento
desorganizado). Con respecto a la prevalencia del trastorno esquizotípico de la
personalidad, se encuentra alrededor de un 3% en la población general (American
Psychiatric Association, 2000), y se ha descrito en un 10-15% de familiares de pacientes
esquizofrénicos (Baron et al., 1985; Lenzenweger y Korfine, 1992). Los rasgos
esquizotípicos en familiares de pacientes esquizofrénicos son predictivos de una posterior
transición a psicosis, y el trastorno esquizotípico y los síntomas prodrómicos interactúan
aumentando la tasa de transición (Cannon et al., 2008). En resumen, este enfoque
identifica a personas que presentan anormalidades cognitivas y de la personalidad que se
parecen a las observadas en la esquizofrenia. De forma parecida al alto riesgo familiar,
niveles altos de esquizotipia predicen futura transición a psicosis. Por tanto, las
investigaciones que incorporan individuos con esquizotipia pueden ser particularmente
fructíferas para un mayor conocimiento de la neurobiología subyacente a la
vulnerabilidad a la esquizofrenia.
Hallazgos neuroanatómicos en sujetos de alto riesgo psicométrico
Se han publicado solamente dos estudios con resonancia magnética estructural en

sujetos sanos con puntuaciones altas en escalas de esquizotipia o síntomas psicóticos. El
primer estudio utilizó la VBM para examinar diferencias de volumen de sustancia gris
entre 18 sujetos con puntuaciones altas en la dimensión positiva del Community
Assessment of Psychic Experiences (CAPE; Konings et al., 2006) y 20 sujetos controles
(con puntuaciones bajas en el CAPE). Se administró el CAPE como escala de cribado a
600 estudiantes de universidad, y de ahí se formaron los grupos a partir de los extremos
de la distribución, siguiendo las instrucciones proporcionadas en la validación original del
CAPE. Se encontraron aumentos de sustancia gris en dos áreas posteriores de la línea
cerebral media (el precúneo y el cingulado posterior) (Modinos et al., 2010a).
Más recientemente, Ettinger et al. (2012) escasearon una muestra de 55 sujetos sanos
a los cuales se administró un test de esquizotipia (The Rust Inventory of Schizotypal
Cognitions, RISC, - Rust, 1988-). Se observó una correlación negativa entre las
puntuaciones de esquizotipia positiva y el volumen de sustancia gris, de forma que
aquellos sujetos con más esquizotipia tenían menor volumen en regiones prefrontales,
orbitofrontales y temporales. Cabe destacar que este estudio siguió una estrategia
correlacional, buscando asociaciones entre sustancia gris y esquizotipia en una muestra
de 55 individuos, mientras que el primer estudio realizó una comparación categórica entre
grupos de sujetos con alta y baja esquizotipia seleccionados después de haber
administrado un test de propensión a la psicosis a 600 individuos.
67
3.2.3. Sujetos de alto riesgo clínico
El "alto riesgo clínico" se refiere a individuos que buscan tratamiento para síntomas
positivos subclínicos de psicosis, pero que no cumplen los criterios clínicos para ser
diagnosticados con un trastorno psicótico (Yung et al., 2005). La tasa de transición a
psicosis después de un año de su primera visita a servicios de salud mental se encuentra
entre un 20-40% (Cannon et al., 2007). Con una tasa más baja de falsos positivos que el
enfoque de "alto riesgo familiar", se considera que el método prodrómico está un paso
más cerca de la detección precoz de la psicosis. Para tener alto riesgo clínico se requiere
el cumplimiento de como mínimo uno de los siguientes tres criterios:
1.Síntomas positivos atenuados durante el año anterior al primer contacto con

servicios clínicos.
2.Síntomas psicóticos durante un tiempo inferior a una semana y que han remitido
espontáneamente.
3.Deterioro funcional significativo durante el año anterior y la manifestación de un

trastorno esquizotípico de la personalidad o tener un familiar de primer grado
afectado de psicosis. Los sujetos de riesgo clínico habitualmente tienen entre 16 y
35 años y no han experimentado un episodio previo de psicosis.
•Hallazgos neuroanatómicos en sujetos de alto riesgo clínico
Los estudios de neuroimagen en esta población han descrito alteraciones de volumen

cerebral respecto al cerebro sano. Hace precisamente 10 años, Pantelis y colaboradores
encontraron alteraciones de sustancia gris en una muestra de sujetos de alto riesgo
clínico, sugiriendo que los déficits estructurales preceden el inicio de la psicosis (Pantelis
et al., 2003). En un estudio longitudinal con una muestra de 75 individuos de riesgo, los
autores observaron que, a los 12 meses de ser escaseados, el 31% (n = 23) había
desarrollado una psicosis, mientras que el 69% (n = 52) no habían transitado. Aquellos
que desarrollaron psicosis mostraron reducciones de sustancia gris en los giros
hipocampal izquierdo, fusiforme y cingulado, y en las cortezas orbitofrontal y cerebelar,
comparados con los que no la habían desarrollado.
Los subsiguientes estudios estructurales en esta población han evidenciado

anormalidades principalmente en el lóbulo temporal medial, el giro temporal superior, la
corteza prefrontal, el cerebelo, el giro cingulado, estructuras posteriores de la línea media
y la ínsula (Borgwardt et al., 2008, 2007a, 2007b; Fornito et al., 2008; Job et al., 2005;
Lawrie et al., 1999; Meisenzahl et al., 2008; Pantelis et al., 2003; Velakoulis et al.,
2006). Cabe destacar que no sólo se han encontrado reducciones sino también
incrementos de volumen de sustancia gris (Borgwardt et al., 2007a; Pantelis et al., 2003;
Shin et al., 2005). La evidencia sugiere que las alteraciones existen antes de la psicosis,
68
independientemente del curso clínico del individuo.
Junto a la VBM, también se han utilizado otras técnicas de imagen estructural en

sujetos de riesgo clínico. Sun y colaboradores (Sun et al., 2009) realizaron un estudio
longitudinal con un método de análisis que permite cuantificar la tasa de contracción de la
superficie del cerebro (conocido como Cortical Pattern Matching). Los autores
escasearon en dos tiempos a un grupo de sujetos de alto riesgo clínico, con un año de
diferencia entre adquisiciones, y con el Cortical Pattern Matching se determinó el
porcentaje de contracción de la superficie cerebral durante este tiempo. Debido a que un
subgrupo de estos individuos desarrollaron psicosis durante el estudio, se pudieron
comparar las diferentes trayectorias de desarrollo cerebral entre "transitadores" y "no
transitadores". Los sujetos que después desarrollaron psicosis (n = 12) mostraron una
mayor contracción de la superficie cerebral que los que no transitaron (n = 23),
particularmente en la región prefrontal derecha. Esto indicó pérdida cortical asociada con
inicio de psicosis, y se interpretó como un proceso patológico continuado durante la fase
de transición a la psicosis en el cual el lóbulo prefrontal tuvo un papel crítico.
Una de las limitaciones más características de la neuroimagen es el tamaño de las

muestras, reducido por el coste de la técnica y a las dificultades propias de las
poblaciones clínicas de interés. Por ejemplo, los estudios longitudinales en sujetos de
riesgo están limitados por el número relativamente bajo de individuos que desarrollaran
durante el estudio. Una forma de optimizar el poder estadístico son los estudios
multicéntricos, siempre y cuando se garanticen controles exhaustivos de calidad para que
los datos sean comparables entre escáneres. Recientemente se publicó un estudio de este
tipo con una muestra total de 182 sujetos de alto riesgo clínico y 167 controles sanos
(Mechelli et al., 2011). Se observó que:
a)Los sujetos de alto riesgo mostraron menor volumen que los controles en las
regiones frontales (bilateralmente).
b)El subgrupo de sujetos de alto riesgo que desarrolló una psicosis tenía menor
volumen en la corteza parahipocampal izquierda en comparación con los que no
desarrollaron una psicosis.
Sin embargo, los resultados de estos estudios han tenido un impacto clínico mínimo.
Una de las causas de este problema es que los estudios de neuroimagen describen
diferencias entre pacientes y controles a nivel grupal. Por lo contrario, el médico que
trabaja en un entorno psiquiátrico o neurológico debe tomar decisiones a nivel individual.
Para que la neuroimagen sea útil en un entorno clínico, debe ser capaz de hacer
inferencias a nivel del individuo. En los últimos años ha habido un creciente interés entre
la comunidad neurocientífica por el uso de métodos que permitan ese tipo de inferencia.
Uno de ellos es el "aprendizaje de máquina" (machine learning, ML), un sector de la
inteligencia artificial que se dedica al desarrollo de algoritmos y técnicas capaces de
69
extraer automáticamente información de los datos (Hastie el al., 2001). En comparación
con los métodos tradicionales de análisis basados en el modelo lineal general, las ventajas
de aplicar ML a datos de neuroimagen son dobles. En primer lugar, la ML permite la
caracterización de diferencias a nivel del individuo, y por tanto genera resultados con un
alto potencial de aplicación clínica. En segundo lugar, al ser un enfoque multivariante, la
ML es sensible a efectos sutiles en el cerebro que no se podrían detectar utilizando
métodos univariantes tradicionales, que se centran en diferencias gruesas a nivel grupal.
Por tanto es razonable aplicar la ML a poblaciones de riesgo en las cuales se esperan
diferencias sutiles respecto a poblaciones clínicas.
Las máquinas de soporte vectorial (Support Vector Machine, SVM) son un tipo
específico de ML, un conjunto de algoritmos de aprendizaje supervisado para clasificar
los datos individuales mediante la maximización del margen entre clases (sujetos) en un
espacio de dimensionalidad muy alta (Vapnik, 1995). El algoritmo óptimo para la
clasificación se desarrolla a través de una fase de "entrenamiento" en la cual unos
ejemplos de "entrenamiento" se utilizan para desarrollar un algoritmo capaz de
discriminar entre grupos previamente definidos por el operador (por ejemplo, pacientes
versus controles), y una fase de "test" en la cual el algoritmo se utiliza para predecir
ciegamente el grupo al que pertenece cada nueva observación. El primer estudio en
utilizar la SVM para examinar el valor diagnóstico de la resonancia magnética estructural
en esquizofrenia fue publicado por (Davatzikos el al., 2005), quienes fueron capaces de
discriminar entre pacientes con esquizofrenia y controles sanos con una precisión del
81%. La discriminación se basó no sólo en regiones frontotemporales sino también en
partes de la corteza occipital, un área que no se implica tradicionalmente en la
esquizofrenia, demostrando la habilidad de la SVM para detectar alteraciones distribuidas
y sutiles en el cerebro. En cuanto a la SVM en sujetos de riesgo (Koutsouleris el al.,
2009), demostraron un éxito de clasificación del 86% por volumen de sustancia gris
respecto a controles. En un estudio posterior, el mismo grupo observó una capacidad de
clasificación del 92% entre controles y sujetos de alto riesgo clínico que posteriormente
transitaron a psicosis, de un 67% entre controles y sujetos de alto riesgo clínico que no
transitaron, y de un 84% entre "transitadores" y "no transitadores" (Koutsouleris el al.,
2012). Las regiones neuroanatómicas más discriminativas incluyeron estructuras
prefrontales perisilvianas y subcorticales. En conjunto, estos biomarcadores cerebrales
tienen el potencial de identificar individuos con el riesgo más alto de desarrollar una
psicosis, y pueden promocionar el diseño de estrategias clínicas destinadas a la
prevención.
La figura 3.2 presenta las regiones cerebrales en las que se ha descrito de forma más
robusta alteraciones volumétricas en poblaciones de riesgo.
70
Figura 3.2. Regiones cerebrales implicadas en las poblaciones de alto riesgo a las psicosis,
en las cuales se ha descrito reducciones en el volumen de la sustancia gris. LTM = lóbulo
temporal medial, incluyendo el hipocampo, y giro hipocampal; PFC = corteza prefrontal.
3.3. Neuroimagen funcional y química en sujetos vulnerables a las psicosis
3.3.1. Neuroimagen funcional
La neuroimagen también se ha aplicado en grupos de riesgo para investigar no sólo

estructura sino también función cerebral. Una revisión reciente de artículos publicados
utilizando técnicas de resonancia magnética funcional en sujetos de riesgo familiar o
clínico incluyó 24 estudios originales examinando la neurocognición y observó, a través
de estos estudios, que la vulnerabilidad a la psicosis se asocia con diferencias de
activación en el lóbulo prefrontal (Fusar-Poli et al., 2007). La revisión destacó que las
áreas principalmente involucradas en poblaciones de riesgo incluyen la corteza prefrontal,
el cingulado, los ganglios basales, el hipocampo y el cerebelo. Las anormalidades
neurocognitivas encontradas fueron parecidas entre sujetos de riesgo familiar y sujetos de
riesgo clínico, y cualitativamente similares aunque menos graves que en pacientes con un
primer episodio psicótico.
No sólo se ha investigado neurocognición con técnicas de neuroimagen, sino también

el procesamiento de emociones, y la atribución de estados mentales a los demás (también
conocido como "teoría de la mente"). En sujetos de alto riesgo familiar se han
demostrado alteraciones en la activación prefrontal durante la ejecución de tareas de
teoría de la mente (Marjoram et al., 2006), así como anormalidades en las interacciones
(conectividad) entre áreas las frontales y límbicas durante la percepción de emociones
71
(Diwadkar et al., 2012), y en las estructuras de la llamada "línea media cerebral" (lóbulo
prefrontal medial, giro cingulado anterior y posterior) durante el resting state ("estado de
reposo", es decir, mientras el sujeto descansa dentro del escáner sin realizar ninguna tarea
específica). En conjunto, estos resultados enfatizan la importancia de las cortezas
prefrontales y temporales en la vulnerabilidad a la psicosis.
En cuanto al riesgo psicométrico, hay evidencia de alteraciones sutiles de activación

cerebral en áreas con una considerable similitud a los otros grupos. El primer estudio con
resonancia magnética funcional en esta población aplicó una tarea de interferencia
atencional emocional y observó menor activación del lóbulo prefrontal dorsolateral y del
núcleo acumbens, pero mayor activación en amígdala e hipocampo (Mohanty et al.,
2005). Posteriormente, se han descrito alteraciones funcionales en cuanto a
sobreactivación del lóbulo prefrontal durante la regulación de emociones negativas, y una
deficiente interacción entre las áreas prefrontal y límbica (amígdala) que normalmente es
crítica para la regulación efectiva de las emociones (Modinos et al., 2010b). Otro estudio
de nuestro grupo también observó que una muestra de sujetos de alto riesgo psicométrico
exhibía alteraciones funcionales en áreas prefrontales y límbicas durante la autorreflexión
(el procesamiento de información relacionada con uno mismo) (Modinos et al., 2011) y
durante una tarea de teoría de la mente (Modinos el al., 2010c). Finalmente, la aplicación
del aprendizaje de máquina a datos de resonancia magnética funcional durante el
procesamiento emocional reveló un patrón de activación en áreas cortico-límbicas capaz
de clasificar con un 69,4% de precisión un grupo de sujetos con alto riesgo psicométrico
respecto a un grupo de sujetos controles (Modinos el al., 2012).
3.3.2. Neuroimagen química
En esquizofrenia se ha replicado extensamente una elevación en la transmisión de la

dopamina en el estriado (Howes y Kapur, 2009). Utilizando la Tomografía por Emisión
de Positrones (TEP) y la Tomografía Computarizada por Emisión de Fotón Único
(SPECT) se observa un aumento de la síntesis dopaminérgica presináptica en el estriado
en pacientes (Elkashef el al., 2000; Hietala el al., 1995; Meyer-Lindenberg el al., 2002) y
una liberación exagerada de dopamina en el estriado siguiendo la administración aguda de
anfetamina (Abi-Dargham el al., 1998; Breier el al., 1997; Laruelle el al., 1996). Un
reciente metaanálisis de los estudios publicados en esquizofrenia refiere que la elevación
dopaminérgica presináptica es amplia, con un tamaño de efecto de .8 (Howes el al.,
2012). La figura 3.3 muestra el estriado en una plantilla del cerebro normal adquirida con
resonancia magnética y la captación de dopamina observada con TEP.
72
Figura 3.3. Sistema cerebral estriado. La imagen de la izquierda, adquirida con
resonancia magnética (RM), muestra en la plantilla del cerebro humano las regiones
anatómicas correspondientes al estriado. La figura de la derecha, adquirida con
tomografía por emisión de positrones (TEP), muestra que la intensidad de señal es más
alta en el estriado, indicando que la síntesis y acumulación de dopamina en el estriado
puede ser capturada mediante la TEP.
Estudios con TEP han demostrado un aumento de la capacidad presináptica de

síntesis dopaminérgica también en el estriado de sujetos de alto riesgo clínico,
directamente correlacionado con la gravedad de los síntomas prodrómicos (Howes et al.,
2009). Ésta fue la primera evidencia de que las elevaciones subcorticales de dopamina
preceden el inicio de la psicosis. Además, el seguimiento clínico de estos sujetos reveló
que aquellos con los niveles basales más altos de síntesis dopaminérgica en el estriado
desarrollaron psicosis (Howes et al., 2011), y que la progresión clínica a la psicosis estaba
asociada con un incremento gradual de la elevación dopaminérgica (Howes et al., 2011).
Así pues, la hiperdopaminergia puede ser un marcador neurobiológico para identificar
aquellos sujetos de riesgo con más probabilidad de desarrollar psicosis. Cabe destacar
que estos resultados se han replicado en una segunda cohorte, demostrando una vez más
una elevación de la síntesis de dopamina nivel del estriado en sujetos de alto riesgo
clínico respecto a controles sanos (Egerton et al., 2013). No sólo en riesgo clínico sino
también en familiar (familiares de primer grado de pacientes con esquizofrenia) se ha
observado un aumento de la síntesis de dopamina a nivel presináptico (Huttunen et al.,
2008). Esto proporciona mayor apoyo a la hipótesis de que los cambios en actividad
dopaminérgica no se asocian sólo con la psicosis manifiesta sino también con la
vulnerabilidad a la psicosis, y tiene importantes implicaciones para la detección precoz así
como para el diseño de tratamientos farmacológicos específicos a individuos de riesgo a
73
las psicosis.
3.4. Conclusiones
La neuroimagen aplicada a sujetos vulnerables a sufrir una psicosis ha demostrado

alteraciones cerebrales a varios niveles. Independientemente del tipo de riesgo estudiado
(familiar, clínico o psicométrico), se encuentran alteraciones en el volumen de la
sustancia gris, especialmente en áreas prefrontales y temporales medias (incluyendo la
amígdala, el hipocampo, y el giro parahipocampal). En el caso particular de cada grupo,
los sujetos de riesgo familiar muestran sobre todo anormalidades volumétricas en el
hipocampo y la corteza prefrontal medial, los sujetos de riesgo clínico en el giro
parahipocampal y la corteza prefrontal, y los sujetos de riesgo psicométrico en la línea
cortical media (prefrontal, cingulado posterior y precúneo). Estos hallazgos son
comparables a las alteraciones observadas en pacientes con psicosis, con reducciones de
volumen en la corteza prefrontal, temporal medial y en el giro temporal superior.
Respecto a su significado, se propone que las alteraciones precoces asociadas con la

vulnerabilidad a la psicosis reflejan procesos anormales durante el desarrollo o la
maduración cerebral en la adolescencia y la juventud (Borgwardt et al., 2007b),
representando trayectorias cerebrales anómalas (Pantelis et al., 2007). Aunque los
procesos patofisiológicos subyacentes son desconocidos, se especula que dichos cambios
podrían reflejar anomalías en mecanismos genéticos responsables de la maduración
cerebral, así como los efectos adversos del estrés intenso o prolongado, o de otros
factores ambientales (Wood et al., 2008). Estudios futuros que comparen directamente la
estructura cerebral de sujetos de riesgo clínico, sujetos de riesgo familiar, sujetos de
riesgo psicométrico y pacientes con psicosis manifiesta tendrán el potencial de clarificar
cuáles de estas alteraciones están más relacionadas con un componente genético, con la
expresión subclínica de síntomas psicóticos, y cuáles aparecen únicamente una vez la
expresión del trastorno alcanza el umbral clínico.
A día de hoy, la neuroimagen en psicosis se ha utilizado durante más de 30 años, pero

sigue teniendo un pobre impacto en el diagnóstico y la monitorización del paciente
psicótico. La primera generación de estudios de neuroimagen salió a buscar marcadores
de enfermedad. La segunda generación salió a buscar marcadores de los efectos del
tratamiento y a desarrollar nuevos tratamientos. La tercera generación debe trasladarse al
terreno individualizado, de forma factible y rápida, proporcionando a los médicos y
clínicos al cargo una herramienta útil para su práctica clínica diaria. La esperanza está
puesta en nuevos desarrollos desde la inteligencia artificial y la neurociencia
computacional. Como ya se ha mencionado anteriormente, la aplicación de estos
métodos en esquizofrenia ha mostrado una precisión de clasificación de un 86-91%, pero
aun así su validez clínica se encuentra limitada porque la misma o incluso una mejor
precisión puede alcanzarse con una entrevista clínica. Quizás aplicaciones con más
74
sentido para este tipo de técnica implicarían la identificación de curso de enfermedad,
funcionamiento global y respuesta al tratamiento del paciente individual, e incluso para
guiar la implementación de intervenciones para prevenir la transición a la psicosis
(Broome et al., 2005).
Finalmente, esta revisión evidencia ciertas limitaciones de estos estudios. En primer

lugar, la transición a la psicosis ha sido el foco principal de la investigación en sujetos
vulnerables a las psicosis. Sin embargo, el punto en el que se determina una transición es
arbitrario, y una considerable proporción de estos individuos, especialmente de aquellos
en el pródromo, seguirán teniendo un funcionamiento global muy pobre a pesar de no
desarrollar nunca una psicosis (Yung et al., 2010). Las investigaciones en este campo
deben tener consciencia de este problema y considerar como variable dependiente no
sólo el pronóstico clínico sino también el funcional. En segundo lugar, la neurociencia en
el campo de la vulnerabilidad a la psicosis se ha centrado en la neurocognición,
investigando aspectos como la memoria de trabajo, la fluencia verbal, etc. Es necesario
dar respuesta a problemas que son quizás incluso más importantes para pacientes y
familiares y que no son tratables con los fármacos disponibles, como el aislamien to
social y la disfunción emocional. Enfoques como la neurociencia afectiva tienen el
potencial de revelar la patofisiología de los síntomas afectivos y negativos que
acompañan las psicosis, y contribuir al desarrollo de nuevas terapias que puedan
complementar los actuales antipsicóticos. Otra limitación común es una excesiva
heterogeneidad en las muestras. Por ejemplo, incluir sujetos con síntomas
predominantemente positivos y sujetos con síntomas predominantemente negativos bajo
la etiqueta "riesgo clínico" es inapropiado, y enmascara la posibilidad de que estas
diferentes manifestaciones fenotípicas tengan distintas bases neurobiologías asociadas.
En conclusión, el campo relativamente joven de la neuroimagen en sujetos

vulnerables a las psicosis está proporcionando claves importantes respecto a los cambios
cerebrales en volumen, función y neurotransmisión que preceden el inicio de una
psicosis, y tiene el potencial no sólo de revelar sus mecanismos patofisiológicos sino
también de identificar nuevos objetivos terapéuticos individualizados. La neuroimagen
tiene el potencial de descubrir los mecanismos de desarrollo de un trastorno psicótico, e
incluso de alterar su curso. Esta línea de investigación también ofrece una justificación a
la provisión de servicios clínicos a aquellos individuos que necesitan ayuda y que
previamente no tenían acceso a ellos (una visión categórica de la psicosis excluye de los
servicios mentales a aquellos individuos que no cumplen criterios para una psicosis
franca). A medida que la neuroimagen se hace más accesible y más asequible
económicamente, existe la promesa real de que tanto clínicos como pacientes podrán
empezar a beneficiarse de ella más directamente.
75
76
En este capítulo se presenta una breve revisión de los factores de riesgo ambientales para
psicosis que cuentan con mayor apoyo empírico en la literatura, los hipotéticos
mecanismos mediadores entre la exposición al factor de riesgo y el desarrollo de psicosis,
y el impacto de los factores de riesgo sobre la vinculación terapéutica de las personas con
psicosis incipiente.
4.1. Factores macroambientales y su relación con el trastorno psicótico
En los últimos años se ha constatado la asociación entre ciertos factores del contexto
social (macroambiente) y el riesgo de desarrollo de psicosis. Entre dichos factores se
encuentran el vivir en un ambiente urbano, pertenecer a un grupo minoritario, la
migración y la pobreza.
4.1.1. Urbanicidad
Recientes revisiones y metaanálisis señalan que vivir en un área con alta densidad de
población (urbanicidad) se asocia con una mayor incidencia de esquizofrenia y presencia
de síntomas psicóticos en su expresión súbclínica y clínica (Dragt et al., 2011; Vassos et
al., 2012). Esta relación ha demostrado consistencia a través de un amplio rango de
diseños y definiciones del concepto de urbanicidad (habitualmente medida como número
de habitantes por kilómetro cuadrado), incluso cuando se controlan posibles variables de
confusión como el riesgo genético (Van Os et al., 2010). La relación entre urbanicidad y
riesgo de psicosis sería de tipo "dosisrespuesta"; es decir, a medida que aumenta la
expresión del factor de riesgo (urbanicidad), mayor es la probabilidad de aumentar la
frecuencia y gravedad de la respuesta (síntoma psicótico) (March et al., 2008). Los
estudios longitudinales indican además que el riesgo para esquizofrenia se incrementa en
relación al número de años vividos en áreas altamente urbanizadas (Pedersen y
Mortensen, 2001). Así mismo, crecer en un ambiente urbano, y no necesariamente nacer
en él, aumentaría el riesgo para esquizofrenia (Pedersen y Mortensen, 2001), aunque
nacer en área urbana sigue siendo un riesgo significativo (Brown, 2011). Por el contrario,
77
estudios longitudinales muestran que pasar de un ambiente urbano a uno rural en la
infancia conlleva una disminución del riesgo para trastorno psicótico (Pedersen y
Mortensen, 2001). A nivel de síntomas, la alta urbanicidad se ha asociado a un
incremento en niveles de ansiedad, paranoia y de los sesgos cognitivos asociados a ella
(Ellett et al., 2008).
4.1.2. Pertenecer a un grupo minoritario
Ser parte de un grupo minoritario ha sido consistentemente asociado con el riesgo de

psicosis, a pesar de que los estudios presentan gran disparidad en cuanto a la
operacionalización del constructo de grupo minoritario (minorías étnicas, inmigrantes,
etc.), variables de medición y contextos, y al ajuste de variables de confusión (Van Os et
al., 2010). Las principales fuentes de confusión para esta asociación derivan de posibles
sesgos culturales en el diagnóstico de psicosis y de la "migración selectiva" (personas que
en el momento de migrar están ya afectadas por el trastorno o en su fase prodrómica);
sin embargo, no se ha encontrado que dichos factores tengan un impacto significativo en
la tendencia general de los resultados (Van Os et al., 2010). En el caso de los inmigrantes
que conforman una minoría, los estudios indican que el riesgo para psicosis se observa
tanto en la primera como en la segunda generación y en grupos sin migración reciente,
indicando de este modo que los factores premigración o de migración per se no estarían
mediando esta asociación (Cantor-Graae y Selten, 2005). En relación a los grupos étnicos
minoritarios, se ha señalado que el efecto de esta condición en la incidencia de trastorno
psicótico depende de la densidad étnica de dicha minoría en su barrio, esto es, a mayor
proporción de su propio grupo étnico en el barrio, menor es el riesgo para trastorno
psicótico (Veling et al., 2008). Estos resultados sugieren que no es la pertenencia al grupo
étnico por sí mismo la que incrementa el riesgo, sino el grado en el que el individuo es
diferente de su entorno social inmediato. También se ha observado una mayor
prevalencia de síntomas negativos y de depresión en minorías étnicas en estado mental
de alto riesgo (EMAR) para psicosis que, en combinación con síntomas psicóticos
atenuados, podrían favorecer la transición a un primer episodio psicótico (PEP)
(Velthorst et al., 2012).
4.1.3. Migración
Diversas investigaciones llevadas a cabo principalmente en Europa señalan una elevada

incidencia de esquizofrenia en poblaciones emigrantes. Un extenso trabajo metaanalítico
sugiere que la migración podría actuar como un factor de riesgo para psicosis tanto en la
primera como en la segunda generación, y que el riesgo sería mayor para quienes
provienen de países en vías de desarrollo (Cantor-Graae y Selten, 2005). Se ha intentado
establecer si el color de piel es un factor diferencial en esta relación y se ha encontrado
un riesgo mayor en quienes provenían de países cuya población tuviera
predominantemente la piel oscura (Brown, 2011). La hipótesis de que la migración
78
selectiva pudiera explicar la alta incidencia de psicosis en estas poblaciones no ha recibido
apoyo empírico; por ejemplo, no existe diferencia en cuanto a riesgo entre quienes
emigraron por iniciativa propia y quienes lo hicieron obligados, o aquellos que crecieron
como inmigrantes (Veling et al., 2011). En cuanto al impacto de la variable edad de
migración, se ha encontrado que el riesgo para desarrollar psicosis es mayor si se emigró
entre los 0 y 4 años y que el riesgo disminuye a medida que aumenta la edad (Veling et
al., 2011). Por otro lado, se ha detectado que la condición de inmigrante se asocia a un
pobre funcionamiento cognitivo en la psicosis temprana (Stouten et al., 2013). Uno de
los hallazgos sorprendentes mencionados es que el riesgo incrementado perdura en la
segunda generación. Si bien se desconoce el porqué, se ha planteado que las segundas
generaciones estarían más expuestas a experiencias de estrés crónico relacionadas con la
discriminación. Ello es debido a que las segundas generaciones se encuentran a medio
camino entre el estatus de inmigrante y el de ciudadano ya aculturado en su lugar de
nacimiento, lo que podríamos denominar como estar en "tierra de nadie". Esto
comportaría una mayor vivencia de "derrota social", entendida como una experiencia
crónica de exclusión social (Cantor-Graae y Selten, 2005).
4.1.4. Pobreza
Nacer en condiciones de pobreza ha sido relacionado en repetidas ocasiones con el

desarrollo de psicosis, siendo esta relación más fuerte con el trastorno psicótico que con
otros tipos de psicopatología. Al nacer y crecer en situación de pobreza, la probabilidad
de desarrollar un trastorno "no psicótico" se multiplica por 4, pero la probabilidad de
desarrollar esquizofrenia se multiplica por 8, incluso controlando por la variable de
pertenencia a minoría étnica (Read et al., 2009). El impacto de la pobreza en el riesgo de
psicosis no se daría en un gradiente continuo de incremento de incidencia de
esquizofrenia a medida que se desciende en la escala social, sino que el riesgo sería
mayor entre quienes nacen en el escalafón más bajo del estrato social (Corcoran et al.,
2009). No obstante, sigue existiendo controversia en cuanto a si el nivel socioeconómico
bajo constituye un factor de riesgo o si refleja las consecuencias perniciosas de los
precursores y síntomas del trastorno (por ejemplo, cognición y capacidad funcional
pobre), puesto que existen estudios que no encuentran relación entre el nivel
socioeconómico de los padres al nacer y el trastorno psicótico, o bien señalan que los
padres pertenecen a un nivel más alto al que pertenece el individuo en el momento de
desarrollar el trastorno (Brown, 2001), denotando así el declive social asociado al
padecimiento de psicosis. Es importante hacer notar que ambas posibilidades son
compatibles, y que sería razonable predecir que un incremento de la investigación en este
campo demuestre que la pobreza es tanto factor de riesgo como consecuencia del
trastorno psicótico.
Se ha propuesto que los factores macroambientales, como la urbanicidad, el

pertenecer a una minoría, la migración y la pobreza representan indicadores indirectos de
79
factores ambientales y mecanismos aún no identificados que mediarían el efecto sobre la
incidencia del trastorno psicótico (Van Os et al., 2010). En el caso de la urbanicidad se
han propuesto una serie de factores de riesgo ambiental específicos, dentro de los cuales
estarían la exposición a toxinas (por ejemplo, plomo), una dieta deficiente ya sea en
cantidad (hambre) como en calidad (deficiencia de micronutrientes esenciales), agentes
patógenos que pueden afectar mayormente a personas viviendo en condiciones de
hacinamiento y deficiencia de vitamina D (Brown, 2011). Este último factor ha sido
relacionado igualmente con pertenecer a una minoría étnica, en concreto con aquellas de
piel oscura, quienes presentarían bajos niveles de vitamina D (McGrath et al., 2003). Por
otro lado, también se ha sugerido que los factores macroambientales descritos pueden
desencadenar una serie de mecanismos socioculturales relacionados con psicosis, los
cuales se explican más adelante.
4.2. Factores microambientales y su relación con el trastorno psicótico
Los factores microambientales son aquellos que se relacionan de forma directa con la
experiencia del individuo. Algunos de los factores asociados con psicosis se hallan
presentes en las etapas tempranas de la vida, como los factores perinatales, la separación
temprana, el ambiente familiar adverso y el trauma psicológico en la infancia, y otros
aparecen en etapas del desarrollo más tardías, como el consumo de cannabis y la
victimización en la escuela.
4.2.1. Factores perinatales
El desarrollo de psicosis ha sido relacionado con una gran variedad de factores

perinatales, referidos tanto a exposiciones a agentes ambientales específicos como al
estrés materno y las dificultades obstétricas (Brown, 2011). La dificultad principal para
determinar la naturaleza de esta relación radica en la disparidad de diseños empleados en
las investigaciones, lo cual dificulta enormemente la replicación de los hallazgos (por
ejemplo, la selección del trimestre de gestación o la operacionalización del factor de
riesgo) (Van Os et al., 2010). No obstante, existe apoyo empírico para una larga lista de
agentes ambientales, como la deficiencia nutricional materna en período prenatal, la
presencia de plomo y de altos niveles de homocisteína en sangre materna, la
incompatibilidad del factor RH, los niveles anormales de vitamina D neonatal, la
toxoplasmosis prenatal y ciertas infecciones virales y bacterianas específicas (Brown,
2011). En cuanto a las complicaciones obstétricas, la mayoría se relacionan con la
hipoxia perinatal, que puede tener como consecuencia cambios anatómicos cerebrales
que han sido hallados en la esquizofrenia (Mittal et al., 2008). En el caso de la infección
materna prenatal, no sería el agente patógeno en sí lo que produciría el riesgo de psicosis,
sino la activación del sistema inmune (Patterson, 2009). Específicamente, sería el
aumento de las citocinas, que participan en el desarrollo y la modulación del sistema
nervioso, las que podrían desencadenar un efecto neurotóxico en el feto, provocando
80
alteraciones cerebrales asociadas a psicosis, como, por ejemplo, en el sistema
dopaminérgico.
Varios estudios sugieren que el estrés materno prenatal puede estar relacionado con un
aumento del riesgo para esquizofrenia en la descendencia (Khashan et al., 2008). Entre
los estresores estudiados se encuentran la muerte de un familiar cercano, en concreto la
muerte del padre, la enfermedad grave de un familiar cercano y el embarazo no deseado,
entre otros (Brown, 2011). Cabe destacar los estudios epidemiológicos prospectivos
escandinavos en cohortes poblacionales que han demostrado recientemente que las
etapas tempranas del embarazo representan un período especialmente sensible al estrés y,
por consiguiente, para el riesgo de psicosis asociado a él (Khashan et al., 2008). Se han
propuesto probables mecanismos biológicos mediante los cuales el estrés materno podría
afectar la vulnerabilidad del feto al desarrollo posterior de psicosis (Markham y Koenig,
2011). Dentro de ellos está la exposición a elevados niveles de glucocorticoides de la
madre, lo cual desencadenaría una serie de mecanismos hormonales y de
neurotransmisión que incrementarían el riesgo de déficits madurativos en el feto,
incluyendo alteraciones en el sistema dopaminérgico. Igualmente, el estrés materno se ha
relacionado con una alteración en la plasticidad de los circuitos neuronales del feto, lo
que podría dificultar la integración de nuevas neuronas en una red neuronal existente.
Finalmente, el estrés materno ha sido relacionado con otro posible mecanismo de riesgo
para psicosis, la desregulación del eje Hipotalámico-Pituitario-Adrenal (HPA), que
imprimiría en el feto una mayor sensibilidad al estrés a lo largo de la vida.
4.2.2. Separación temprana
La separación temprana puede entenderse como la pérdida de un progenitor debido a

muerte, divorcio o institucionalización en edades tempranas, comúnmente antes de los 18
años. Todos esos factores han sido relacionados con psicosis, aunque los resultados no
son concluyentes para todos ellos. En relación a la muerte de algún progenitor o divorcio
en edades tempranas, la mayoría de los estudios señalan una elevación de la tasa de
muerte parental en la niñez de los individuos que desarrollan esquizofrenia en edades
adultas (Clarke et al., 2013). Sin embargo, algunos estudios apuntan a que la muerte
parental se ha relacionado de forma menos consistente con psicopatología en la adultez
que la separación, sugiriendo que serían la calidad del cuidado parental, la estabilidad del
hogar y la relación con el progenitor que permanece los mediadores de los efectos
patológicos de la experiencia de pérdida. En este sentido, Morgan et al. (2013) han
encontrado que la separación, pero no la muerte parental, incrementaría el riesgo de
psicosis mediante las desventajas posteriores asociadas a esta experiencia.
Las investigaciones realizadas con muestras de alto riesgo genético para esquizofrenia,
es decir, descendientes de personas con este trastorno, arrojan resultados consistentes
entre separación y trastorno psicótico, pero señalan que el factor ambiental interactúa con
81
el riesgo genético. Wicks et al. (2010) señalan que los niños con alto riesgo genético que
fueron adoptados en la niñez presentan una mayor probabilidad de desarrollar psicosis en
comparación con los de bajo riesgo, y que dicha probabilidad aumenta si crecen en
familias con desventajas sociales. Estos datos son coherentes con estudios longitudinales
escandinavos previos, los cuales demuestran que la separación temprana, antes de los
tres años, puede ser un indicador de estrés crónico e inestabilidad familiar durante la
niñez, si bien el riesgo para trastorno psicótico derivaría de la interacción de la
vulnerabilidad genética con un ambiente hostil (Schiffman et al., 2001).
4.2.3. Trauma durante el desarrollo infanto juvenil
Diversas investigaciones han demostrado que las experiencias adversas en la infancia y la

adolescencia, tales como el abuso (sexual, físico, emocional y psicológico), la negligencia
(física y emocional) y otras formas de victimización (por ejemplo, la intimidación o acoso
en la escuela), constituyen un factor de riesgo para el desarrollo de psicosis, y sobre todo,
de sintomatología positiva (Varese et al., 2012). Estu dios prospectivos realizados con
amplias muestras de la población general han encontrado una asociación de tipo dosis-
respuesta entre el trauma infantil y el posterior desarrollo de síntomas psicóticos
positivos, incluso tras controlar los efectos de diversas variables de confusión (Arseneault
et al., 201 1). Este tipo de investigaciones permite establecer el orden temporal, es decir,
primero se daría el trauma y más adelante se presentaría la sintomatología psicótica,
descartando así en gran medida la posibilidad de causalidad inversa.
A nivel clínico se ha descrito una alta prevalencia de experiencias traumáticas en la

infancia de individuos con trastornos psicóticos; además, se ha mostrado que aquellos
con un historial de trauma presentan sintomatología más grave (Read et al., 2008). A
nivel subclínico también se ha hallado una asociación entre el trauma interpersonal en la
infancia y la exposición a eventos que suponen una amenaza vital con los rasgos de
esquizotipia, especialmente positiva (Berenbaum et al., 2008). En individuos EMAR se
ha encontrado una prevalencia de trauma similar a aquella observada en pacientes con
psicosis, así como una asociación entre el trauma y la gravedad de los síntomas positivos
subclínicos (Thompson et al., 2009). Así mismo, un reciente estudio con muestra EMAR
encontró que el abuso sexual en la infancia predecía la transición a un PEP (Thompson
et al., 2013).
Para comprender la relación entre trauma y psicosis se plantea que el trauma

interpersonal podría resultar en una disrupción de los procesos de apego y en la creación
de esquemas cognitivos negativos o disfuncionales que contribuyen a la vulnerabilidad
para desarrollar un trastorno psicótico (Read y Gumley, 2008). Por otro lado, el modelo
traumatogénico del neurodesarrollo, presentado más adelante, explica la relación entre
trauma y una serie de mecanismos biológicos relacionados con psicosis (Read y Bentall,
2012).
82
4.2.4. Consumo de cannabis
Un reciente estudio metaanalítico señala que la asociación entre psicosis y consumo de

cannabis es consistente, incluso tras ajustar por un amplio rango de factores de confusión
(Van Os et al., 2010). El consumo de cannabis es frecuente en pacientes con psicosis,
cerca de un 80%, y la tasa de abuso se encuentra entre el 11% y el 50,8% (Schlosser et
al., 2012). En poblaciones no clínicas, estudios experimentales han demostrado que el
principal componente psicotrópico del cannabis induce síntomas psicóticos transitorios y
alteraciones cognitivas, y que los individuos con riesgo genético para psicosis muestran
una respuesta psicótica exagerada (Morrison et al., 2009). La asociación parece ser de
tipo dosis-respuesta, conllevando el consumo crónico y frecuente unas consecuencias
más adversas (Schlosser et al., 2012). Estudios longitudinales sugieren que el consumo
adolescente de cannabis incrementa el riesgo para psicosis en adultos jóvenes,
especialmente en aquellos con riesgo genético para psicosis (Caspi et al., 2005).
Schlosser et al. (2012) mencionan en su revisión que la dirección de causalidad en la

relación entre consumo de cannabis y psicosis puede darse de tres formas:
1.El consumo causa el comienzo de los síntomas psicóticos, especialmente en

personas vulnerables.
2.El individuo consume para reducir o lidiar con los síntomas psicóticos ya presentes
(modelo de automedicación).
3.El consumo y la sintomatología se dan de forma simultánea y la causa de ambos se

atribuye a un tercer factor desconocido.
Existen datos consistentes con cada uno de estos modelos. En relación a psicosis
temprana, el consumo de cannabis ha sido relacionado con un comienzo más temprano
de los síntomas, al igual que con un empeoramiento de los síntomas psicóticos atenuados
y un mayor riesgo de conversión a un PEP en pacientes EMAR. No obstante lo anterior,
los resultados no son uniformes para los dos últimos hallazgos. Dentro de los
mecanismos biológicos propuestos para entender la relación entre el consumo de
cannabis y la psicosis se postula que el cannabis bloquearía los inputs inhibitorios sobre
las neuronas dopaminérgicas, y que en individuos con un genotipo vulnerable la
alteración metabólica de la dopamina inducida por el cannabis se vería incrementada
(Capsi et al., 2005).
4.2.5. Ambiente familiar
La evidencia de la relación entre trastornos psicóticos y ambiente familiar proviene de los

estudios finlandeses de adopción y los estudios sobre emoción expresada (EE). Estas
investigaciones sugieren que el ambiente familiar tiene un impacto significativo en el
83
desarrollo y curso del trastorno psicótico. En los estudios de adopción se evalúa la
incidencia de psicosis en niños con riesgo genético (generalmente hijos de madres con
esquizofrenia) que son criados por una familia adoptiva, pudiendo de este modo
evaluarse la contribución independiente de los factores genéticos y ambientales. En el
estudio de Tienari et al. (2003) se observó que los niños de alto riesgo genético criados
en ambientes familiares adoptivos conflictivos mostraron un mayor riesgo para trastorno
psicótico en comparación con los que estaban en ambientes "saludables", mientras que
los niños con bajo riesgo genético no mostraron un riesgo significativo en ninguno de los
dos ambientes. Los autores concluyeron que el ambiente familiar puede actuar tanto
como factor de protección como de riesgo, y que el riesgo de psicosis depende de la
interacción entre vulnerabilidad genética y ambiental.
La EE es una valoración de las interacciones y el clima emocional en el ambiente

familiar, incluyendo las actitudes del cuidador hacia el individuo y focalizándose
particularmente en las interacciones negativas que pueden resultar estresantes para el
individuo. Implica variables como criticismo, hostilidad, falta de calidez y
sobreimplicación emocional (Brown et al., 1972). En individuos EMAR, los estudios
longitudinales revelan que algunas características familiares positivas, tales como calidez
e implicación, predicen una mejoría en los síntomas y el funcionamiento (Schlosser et al.,
2010). O'Brien et al. (2007) igualmente señalan que la comunicación conflictiva entre
adolescentes EMAR y sus padres predice un incremento de los síntomas psicóticos
positivos a los seis meses de seguimiento. Además, los familiares con alta EE tienden a
pensar que el miembro con síntomas psicóticos tiene más control sobre sus síntomas de
lo que realmente puede controlar, por ejemplo, pensar que es "perezoso" en vez de que
está experimentando síntomas negativos (Hooley y Campbell, 2002).
4.3. Mecanismos mediadores en la relación entre factores macro y microambientales y

riesgo de psicosis
A lo largo del capítulo no sólo se han presentado los factores macro y micro ambientales
relacionados con la psicosis, sino que también se han ido esbozando los posibles
mecanismos mediadores por los cuales se puede explicar dicha asociación. A
continuación se profundizará en algunos modelos etiopatogénicos que, desde un marco
biopsicosocial, proponen que los factores ambientales, en interacción con la
vulnerabilidad genética, producirían fenotipos intermedios (endofenotipos) de
vulnerabilidad a la psicosis a diversos niveles de complejidad, tanto biológica como
psicológica.
4.3.1. Reactividad al estrés y modelos asociados
Existe notable evidencia de que las personas con psicosis, tanto activa como en remisión
y subclínica, así como sus familiares sanos, presentan una exagerada reactividad al estrés
84
(RE) (Myin-Germeys y Van Os, 2007). Este concepto alude a una reacción al estrés
caracterizada por un estado de ánimo negativo fruto de apreciaciones subjetivas negativas
acerca de los eventos estresantes, y se evalúa mediante el método de "muestreo de
experiencias", un registro diario estructurado que evalúa repetidamente el nivel subjetivo
de estrés, cogniciones, emociones, síntomas y factores contextuales en la vida diaria. La
RE también aumenta la intensidad de síntomas subpsicóticos en la vida cotidiana de los
pacientes con EMAR y PEP (Barrantes-Vidal, et al., sometido a publicación) y de
personas con alta esquizotipia (Kwapil et al., 2012).
Un posible mecanismo subyacente a la RE es el proceso de "sensibilización",

entendido como el proceso mediante el cual las exposiciones repetidas al estrés (como
trauma en la infancia o experiencias de discriminación) pueden incrementar
progresivamente la magnitud de la respuesta psicológica y biológica en exposiciones
siguientes (Kapur, 2003). El substrato neurobiológico de la sensibilización implicaría una
serie de desregulaciones neurobiológicas inducidas por el estrés que hipotéticamente
desembocarían en una trayectoria final común de hipersensibilización dopaminérgica en
las zonas meso-límbicas del cerebro y a una liberación incrementada de dopamina a nivel
del estriado (Van Os et al., 2010). El sistema dopaminérgico mesolímbico es un
componente crítico en la atribución de "saliencia", definida como la relevancia emocional
y motivacional conferida a los estímulos internos y externos. La hiperdopaminergia en
esta zona, que ha sido asociada con síntomas de distorsión de la realidad, puede alterar la
atribución de saliencia emocional, contribuyendo de este modo a las distorsiones
perceptivas y cognitivas características de las psicosis (Kapur, 2003).
Consistente con lo anterior, el modelo traumatogénico del neurodesarrollo (Read y

Bentall, 2012; Read et al., 2008) enfatiza el hecho por largo tiempo subestimado de que
el cerebro es afectado por el ambiente a lo largo de la vida, especialmente en etapas
tempranas del desarrollo. Este modelo postula que las experiencias vitales adversas no
solamente desempeñan un papel desencadenante o exacerbador de la vulnerabilidad
genética, sino que actúan como "originadoras" de la diátesis a la psicosis, posiblemente
mediante un incremento psicobiológico de la vulnerabilidad al estrés. El modelo se
fundamenta en las similitudes encontradas entre los efectos de traumas tempranos en el
cerebro en desarrollo y las anormalidades estructurales y químicas encontradas en
pacientes con un diagnóstico de esquizofrenia. Estas anormalidades estarían relacionadas
principalmente con el fenómeno de la sensibilización y de los procesos neurobiológicos
asociados a ella.
4.3.2. El apego y su impacto en la sintomatología psicótica
Recientemente se ha postulado a la teoría del apego como un marco teórico de gran

utilidad para dilucidar los mecanismos mediante los cuales las separaciones y los traumas
tempranos influyen en el desarrollo de la psicosis (Read y Gumley, 2008). Esta teoría
85
postula que la calidad de las interacciones con figuras significativas en las fases
tempranas de la vida da lugar a la formación de diferentes "estilos de apego" que reflejan
representaciones cognitivo-afectivas del yo y de los otros, estrategias de regulación
emocional y modelos específicos de funcionamiento interpersonal (Mikulincer y Shaver,
2007). Se ha sugerido que las experiencias interpersonales adversas podrían incrementar
la vulnerabilidad a la psicosis mediante las dificultades psicológicas asociadas con el
apego inseguro, es decir, mediante la formación de representaciones mentales negativas,
el uso de estrategias de regulación emocional ineficaces y los problemas crónicos en el
funcionamiento interpersonal (Read y Gumley, 2008). Además, parecería que cada estilo
de apego inseguro podría predisponer al desarrollo de perfiles de sintomatología distintos
y, una vez desarrollados los síntomas, contribuir de forma significativa en su
mantenimiento (Berry et al., 2007).
4.3.3. Mecanismos psicológicos
Diferentes mecanismos psicológicos han sido postulados para explicar la forma en que los
factores ambientales de riesgo se asocian con el desarrollo de síntomas psicóticos
específicos como las alucinaciones y la paranoia. En el caso de las alucinaciones, está
ampliamente aceptado que éstas ocurren cuando contenidos mentales internos
autogenerados son atribuidos a fuentes externas al yo (Bentall y Fernyhough, 2008). En
el caso de las alucinaciones verbales, es el discurso interno el que es atribuido
erróneamente fuera del espacio mental (Brookwell et al., 2013). Aquellos pacientes que
escuchan voces o que tienen más ilusiones perceptivas presentarían un deterioro en la
"monitorización de la fuente" (source monitoring), referida a la habilidad de distinguir
entre los pensamientos autogenerados y las percepciones (Read et al., 2009). Se ha
propuesto que una baja capacidad para distinguir la fuente de los contenidos mentales
causa alucinaciones verbales sólo cuando la persona ha experimentado pensamientos y
recuerdos incontrolables relacionados con un trauma, puesto que dicho material
reaparece de forma más frecuente ante el estrés (Bentall y Fernyhough, 2008). Así
mismo, las alucinaciones auditivas estarían relacionadas con creencias meta-cognitivas
anómalas de tipo catastrófico que llevarían a estas personas a utilizar estrategias
autodefensivas (como la supresión del pensamiento) para controlar dichas creencias
(Brookwell et al., 2013).
Las creencias paranoides se caracterizan por la excesiva estimación de amenaza

personal y la expectativa de que las interacciones interpersonales negativas volverán a
ocurrir en el futuro (Bentall y Fernyhough, 2008). Los datos apuntan a que uno de los
mecanismos mediante los cuales las experiencias adversas impactan en el riesgo de
paranoia es mediante la creación de una vulnerabilidad cognitiva caracterizada por
esquemas negativos del yo (por ejemplo, soy débil o vulnerable) y de los otros (por
ejemplo, los otros son peligrosos o malos) (Gracie et al., 2007). Por otro lado, algunos
autores consideran que la paranoia es el resultado de un estilo atribucional defensivo cuya
86
función es proteger al individuo de una baja autoestima. De acuerdo con esto, el sujeto
atribuiría los eventos negativos a causas externas y los positivos a causas internas,
aplicando el llamado "sesgo autosirviente" (self-serving bias) (Bentall et al., 2001). Por
otro lado, se ha propuesto que los delirios están asociados al sesgo de "saltar a las
conclusiones" (ump to conclusions), es decir, tomar decisiones precipitadas tomando en
consideración muy poca información, aunque no estaría presente en todos los pacientes
con trastorno psicótico (Read et al., 2009). Igualmente, la pérdida de la habilidad llamada
"teoría de la mente" (la capacidad de comprender el estado mental de los otros)
contribuiría a explicar la ideación paranoide con respecto a otras personas. De hecho,
algunos estudios señalan que la teoría de la mente se halla deteriorada durante un
episodio psicótico agudo, si bien no está claro que dicha merma esté presente en la
remisión (Read et al., 2009).
4.4. Mecanismos socioculturales
Tal y como se mencionó anteriormente, los factores de riesgo macroambientales como la

pobreza o la urbanicidad pueden incidir en el riesgo de psicosis a través de mecanismos
socioculturales. Uno de ellos es el factor de capital social, entendido como el nivel de
conectividad y apoyo positivo que facilita la participación para beneficio mutuo. Altos
niveles de capital social se relacionan con una menor incidencia de psicosis, actuando
probablemente como factor protector en ambientes urbanos y en las minorías (Kirkbride
et al., 2007). La fragmentación social, referida a la desorganización e inestabilidad en la
comunidad que lleva al aislamiento social y a una pobre comunicación entre los
habitantes, ha sido igualmente asociada con el incremento del riesgo para esquizofrenia
(Allardyce et al., 2005). March et al. (2008) proponen que el efecto socio-tóxico de las
experiencias de adversidad crónica, discriminación o de estado de "derrota" social puede
entenderse como verdaderas "trayectorias sociales de riesgo" que llevan a una
vulnerabilidad para el desarrollo del trastorno psicótico. Estas trayectorias comprenden
una cascada de procesos que operan a través de múltiples niveles y que finalmente llevan
al individuo a exponerse a factores ambientales físicos (por ejemplo, exposición a toxinas
en ciudades) y sociales (discriminación crónica) de riesgo para psicosis.
En relación al factor de pertenencia a un grupo étnico minoritario, se ha propuesto

que la "percepción de desigualdad" por parte de quienes viven estas condiciones
mediatizan el impacto sobre el riesgo de psicosis. Específicamente, una mayor
percepción de desigualdad contribuiría al desarrollo de síntomas paranoides (Cooper et
al., 2008).
4.5. Impacto de los factores ambientales en la vinculación terapéutica
La vinculación terapéutica puede entenderse como el seguimiento por parte del paciente
de las indicaciones de tratamiento realizadas por quienes ofrecen asistencia sanitaria. La
87
vinculación a los servicios de salud mental basados en la comunidad es notoriamente baja
en individuos con PEP (Turner et al., 2009), al igual que en pacientes crónicos (Mueser
et al., 2002), por lo que es de capital importancia comprender los factores implicados en
el proceso de vinculación. Los factores ambientales psicosociales han sido implicados en
los procesos de vinculación, sobre todo en la construcción de relaciones de confianza
entre el paciente y los profesionales de la salud mental. A nivel cognitivo, un bajo insight
o conciencia de enfermedad se relaciona con una vinculación pobre en pacientes con
esquizofrenia (Killaspy et al., 2000), pero no en pacientes en etapas tempranas de la
psicosis (Lecomte et al., 2008). Por otro lado, aquellos pacientes que son conscientes del
estigma social asociado al trastorno mental reportan una pobre vinculación y una mayor
evitación de la ayuda psiquiátrica (Gaebel et al., 2006). Relacionado con lo anterior, un
fuerte sistema de apoyo familiar tras una primera hospitalización puede aminorar el
impacto del estigma social, favoreciendo una recuperación más rápida y también la
vinculación terapéutica (Mueller et al., 2006). De acuerdo con esto, se ha sugerido que
las variables psicosociales relevantes para la vinculación terapéutica serían diferentes
dependiendo de la etapa del trastorno en la que se encuentre el individuo (Lecomte et al.,
2008).
El estudio de Mueser et al. (2002) mostró que aquellos pacientes con trastornos
mentales graves, incluyendo la esquizofrenia, que han sufrido algún trauma en la niñez
rehúsan los tratamientos psicológicos y evitan pedir ayuda. Así mismo, los pacientes con
dificultades de vinculación informan de más acontecimientos vitales estresantes en
comparación con aquellos sin dificultades (Magura et al., 2002). Lecomte et al. (2008)
señalan que ser testigo de violencia en la infancia y haber sufrido abuso físico predice
una pobre vinculación terapéutica en psicosis temprana. Estos resultados sugieren que las
personas con traumas tempranos pueden tener dificultades en el apego que dificultarían
la confianza en otros y la conducta de pedir ayuda; de hecho, el apego inseguro se
relaciona con una pobre vinculación (Berry et al., 2007). Coherente con esto, el estilo de
apego evitativo, caracterizado por la evitación de las relaciones cercanas, es muy
prevalente en muestras con esquizofrenia, PEP y EMAR (Berry et al., 2007; Quijada et
al., 2012). Así mismo, los estilos de apego con modelos del yo o los otros positivos
predicen mejoría clínica a nivel de síntomas y funcionamiento (Quijada et al., 2012).
Estos hallazgos indican no sólo la importancia del apego en la vinculación, sino también
en maximizar el potencial terapéutico de las intervenciones psicosociales aplicando
estrategias terapéuticas diferenciales a cada tipo de apego (Tyrrel et al., 1999). El estilo
de apego del terapeuta en conjunción con el del paciente igualmente influiría
directamente en la formación de la alianza terapéutica y subsiguientemente en el
resultado del tratamiento (Tyrrel et al., 1999). Por ello, dificultades en establecer una
alianza terapéutica se relacionan con una pobre vinculación tanto en pacientes crónicos
como en etapas tempranas del trastorno psicótico (Lecomte et al., 2008). La alianza
terapéutica se relaciona igual mente con los resultados clínicos de las intervenciones; por
ejemplo, Bentall et al. (2002) indican que predice resultados clínicos tanto en la terapia
88
cognitivoconductual como en apoyo psicológico en PEP. Finalmente, el estilo de
recuperación evitativa de un episodio psicótico agudo se asocia a una vinculación pobre
(Tait et al., 2003).
4.6. Conclusiones
En pocos años la investigación sobre el papel de los factores de riesgo de naturaleza

psicosocial ha incrementado de forma extraordinaria, alcanzándose actualmente una
convergencia notable entre los resultados de estudios epidemiológicos, clínicos y de
psicopatología experimental sobre el impacto de algunos factores psicosociales en el
riesgo y curso de la psicosis.
Los factores de riesgo macroambientales, como vivir en ambientes urbanos,

pertenecer a una minoría, la inmigración y la pobreza serían factores indirectos,
existiendo diversos mecanismos que mediatizan el impacto en el riesgo individual para
psicosis. Los factores micro-ambientales, como las complicaciones perinatales, la
separación parental temprana, el ambiente familiar adverso y el consumo de cannabis,
influyen directamente a nivel individual contribuyendo a la vulnerabilidad biopsicosocial
del individuo. Un elemento común a la amplia variedad de factores ambientales es el
estrés crónico y su impacto en el eje HPA; se ha sugerido que la desregulación del eje
HPA y otros mecanismos puede contribuir a la hipersensibilización del sistema
dopaminérgico en las áreas meso-límbicas, generando así una respuesta dopaminérgica
exagerada ante la reexposición a estresores. Ello permitiría comprender la asociación
incontestable entre el estrés y los síntomas positivos.
Especial papel desempeñan las experiencias traumáticas en la diátesis de la psicosis,

así como la teoría del apego al integrar mecanismos afectivos, interpersonales y
cognitivos para explicar la vulnerabilidad al trastorno psicótico. Los factores psicosociales
cognitivos como el insight y la percepción de estigma influirían también en la vinculación
terapéutica. Así mismo, una probable cadena de interrelaciones entre trauma,
acontecimientos vitales adversos, estilo de apego, alianza terapéutica y estrategias de
recuperación evitativas se relacionarían con la vinculación terapéutica, al igual que con
los resultados clínicos de las intervenciones psicosociales.
La investigación en este campo tiene un futuro extraordinariamente prometedor.

Recientemente se han iniciado estudios con diseños realmente integradores que investigan
específicamente la interacción entre la vulnerabilidad genética y los factores de riesgo
psicosocial (por ejemplo, EU-GEI, 2008). Además, gracias a los recientes estudios de la
neurociencia afectiva y social, que evidencian el impacto del ambiente sobre la mente y
de ésta sobre el cerebro, los factores ambientales ya no son contemplados como meros
desencadenan tes del "verdadero" riesgo genético, sino como agentes causales de
vulnerabilidad psico-biológica. Finalmente, las aproximaciones más recientes estudian el
impacto del ambiente sobre la epigenética, es decir, cómo los efectos bioquímicos
89
asociados a una exposición ambiental (por ejemplo, la respuesta neurobiológica del miedo
ante una situación de amenaza) alteran la regulación de diversas funciones del genoma,
tales como la "expresión genética", consistente en silenciar o exacerbar la "lectura", y por
tanto los efectos, de un gen. Dicho de otro modo, nuestra configuración genética
(secuencia de ADN) no cambia a lo largo de la vida, pero la "gestión" de nuestros genes
sí es susceptible al impacto del ambiente bioquímico, que se ve afectado por nuestro
ambiente y conducta. Los cambios en la expresión génica son dinámicos a lo largo de la
vida y potencialmente reversibles, y dichas modificaciones serían heredables junto a la
secuencia del ADN, con lo cual la herencia no sería estrictamente genética (González-
Pardo y Pérez-Álvarez, 2013). Es resumen, la comprensión de estos mecanismos ofrece
una vía nueva y fascinante para superar la dicotomía genes-ambiente y vislumbrar su
compleja y dinámica interacción, lo cual supone, además, la apertura de un nuevo
paradigma de pensamiento etiológico y terapéutico.
90
91
5.1. Aspectos generales de los estudios longitudinales de alto riesgo
Los estudios de alto riesgo parten de la idea de que las personas que desarrollan una
enfermedad mental en la adolescencia o edad adulta probablemente ya presentaban
signos de vulnerabilidad antes de su manifestación clínica. Este fenómeno, denominado
continuidad, es un tema básico de la psicopatología del desarrollo y es investigado por
este tipo de estudios. Para ello, se evalúan personas con alto riesgo estadístico para el
desarrollo de una determinada psicopatología, ya sea por su relación de parentesco
biológico con un paciente con esa misma psicopatología, o bien por presentar
características biológicas, clínicas o psicológicas que hipotéticamente predisponen a la
aparición de la misma (Wenar y Kerig, 2000). Uno de los aspectos más valiosos de la
investigación de alto riesgo es que las evaluaciones tempranas de la conducta, reacciones
biológicas, funcionamiento cognitivo, etc., no están sesgadas por las consecuencias de la
enfermedad (Watson et al., 1999).
Los estudios de alto riesgo se llevan a cabo mediante una estrategia de investigación
longitudinal prospectiva. De este modo, se define un grupo índice o de alto riesgo
(expuesto a una variable escogida como criterio de riesgo) y un grupo control o de bajo
riesgo (no expuesto a la variable de riesgo). Ambos grupos son evaluados en diferentes
edades (seguimiento longitudinal) y siempre antes del inicio del trastorno objeto de
estudio (estrategia prospectiva).
La investigación de alto riesgo en psicosis ha pasado por varias fases desde su inicio
en la década de los 50 del siglo xx con el estudio pionero de Barbara Fish (1987), que
realizó un seguimiento a los hijos de madres diagnosticadas de esquizofrenia. Como
veremos en el desarrollo de este capítulo, los primeros estudios de alto riesgo se basaron
en muestras de familiares de personas afectadas de trastor nos psicóticos (estudios de
alto riesgo genético). Años más tarde, para cubrir las deficiencias del método de alto
riesgo genético, se creó un nuevo método que consistía en detectar personas con riesgo
de esquizofrenia en la población general, independientemente de su historia genético-
familiar y en función de la presencia de determinadas variables consideradas de riesgo
para la psicosis (estudios de alto riesgo no genético). Este método también resultó
insuficiente para detectar riesgo específico de psicosis, por lo que en la última década han
92
proliferado los estudios basados en la fase prodrómica de la enfermedad (estudios de alto
riesgo clínico 0 de ultra-alto riesgo).
5.1.1. Marcadores de riesgo
Una de las aportaciones fundamentales de los estudios longitudinales prospectivos de alto

riesgo ha sido la definición de los marcadores psicobiológicos de riesgo (Erlenmeyer-
Kimling, 1987). Estos marcadores han sido definidos como rasgos biológicos
(endofenotípicos) y psicológicos (exofenotípicos) sutiles que actúan como índices
precoces de desarrollo anormal y predicen en mayor o menor grado la aparición ulterior
de psicopatología (Obiols el al., 1998).
Dado que un marcador psicobiológico de riesgo ha de reflejar una vulnerabilidad

genética al trastorno y ser una variable de rasgo (presente desde edades tempranas y no
afectada por el estado clínico) (Erlenmeyer-Kimling, 1987; Tsuang et al., 2002), la
mayoría de variables identificadas que cumplen estos requisitos provienen de estudios de
alto riesgo genético.
Ejemplos de estos marcadores son las características de personalidad, alteraciones

psicofisiológicas, alteraciones neuromorfológicas (detectadas por neuroimagen), déficit
neuropsicológicos, alteraciones conductuales o factores genéticos (Cornblatt y Malhotra,
2001; Tsuang el al., 2002).
Los factores de riesgo son variables predisponentes en relación al trastorno

esquizofrénico (se asocian estadísticamente a su aparición) (Poulton el al., 2000) pero no
presentan un origen genético compartido con el mismo. La mayoría de factores de riesgo
de psicosis se han identificado a partir de estudios epidemiológicos basados en la
población general o en cohortes de nacimientos. Muchos de ellos son variables
categoriales, mientras que los marcadores de riesgo/vulnerabilidad suelen ser variables
cuantitativas (Maier el al., 2003).
Dichos estudios identifican la edad, las complicaciones obstétricas, la historia familiar

de trastornos psicóticos, la crianza en entorno urbano, la estación de nacimiento, el
retraso en la adquisición de hitos del desarrollo o la baja inteligencia como factores
asociados a mayor riesgo de esquizofrenia en edad adulta (Jones, 2002).
Tanto los marcadores de vulnerabilidad como los factores de riesgo suelen ser
variables que aparecen durante la infancia o adolescencia, por lo que se les ha llamado
variables precursoras (Maier et al., 2003). Sin embargo, el diagnóstico de trastorno
esquizofrénico no ocurre hasta finales de la adolescencia o principios de la edad adulta (o
incluso más adelante). Este lapso de tiempo entre la aparición de la variable de riesgo y el
93
resultado final de trastorno psicótico ha generado importantes problemas de especificidad
de las variables estudiadas, lo cual representa un inconveniente para la intervención
precoz (Lawrie et al., 2011; Maier et al., 2003).
Estos problemas, entre otros, originaron la última de las tendencias en investigación

de alto riesgo para la psicosis: los estudios en fase prodrómica, y más concretamente, los
estudios en población de ultra-alto riesgo (UAR) (Cornblatt, 2002; Yung y McGorry,
1996). Pese a la ubicación temporal de este tipo de estudios (fase prodrómica), su
estrategia no se basa en los síntomas prodrómicos clásicos (por ejemplo, alteraciones del
sueño, humor bajo, ansiedad) por ser demasiado inespecíficos en relación a la
esquizofrenia (Hafner et al., 2005). De hecho, incluso los síntomas psicóticos positivos
atenuados o aislados pueden no evolucionar hacia una psicosis, aparecer como
pródromos de trastornos no psicóticos, o bien aparecer en la población general (Yung et
al., 2009). Además, la presencia de síntomas psicóticos en la adolescencia se asocia a alta
comorbilidad con trastornos no psicóticos de eje 1 (Kelleher et al., 2012). Para evitar el
problema de los falsos positivos, la estrategia de UAR combina varios factores de riesgo
conocidos para concentrar el nivel de riesgo y, así, maximizar la especificidad de la
detección.
Las variables utilizadas en la definición de UAR provienen del seguimiento

retrospectivo de pacientes con primer episodio psicótico. El estudio de estos pacientes ha
permitido identificar patrones clínicos temporales inmediatamente previos al inicio del
trastorno psicótico. Dichos patrones se consideran "estados mentales de riesgo" y se
utilizan en forma prospectiva para predecir psicosis en programas de detección e
intervención precoz (McGorry et al., 2001).
El grupo de investigación dirigido por Alison Yung y Patrick McGorry en Melbourne

(Australia) fue pionero en este tipo de aproximación y desarrolló unos criterios para
identificar sujetos con UAR. Dichos criterios también se conocen como alto riesgo clínico
(Cornblatt et al., 2002), estado mental de riesgo (Broome et al., 2005) o criterios
prodrómicos (Cannon et al., 2008). En primer lugar, el sujeto tenía que tener entre 14 y
30 años y haber sido derivado por problemas mentales. A partir de esto se definen tres
posibles grupos (Yung et al., 2003):
a)Grupo de síntomas psicóticos atenuados (síntomas psicóticos positivos subclínicos y

atenuados durante el pasado año).
b)Grupo de síntomas psicóticos intermitentes limitados breves (episodios de síntomas

psicóticos francos de duración menor a 1 semana y remisión espontánea).
c)Grupo de factor de riesgo rasgo y estado (familiar de primer grado con trastorno
psicótico o paciente con trastorno de personalidad esquizotípica + deterioro del
funcionamiento o bajo funcionamiento crónico el pasado año).
94
El grupo b ha resultado ser el que presenta mayor riesgo de transición hacia un
trastorno psicótico (Nelson et al., 2011).
5.2. Estudios de alto riesgo genético
En estos estudios el criterio de riesgo se define por la selección de familiares de primer

grado de personas afectadas de trastorno psicótico. Lo normal es seleccionar hijos de uno
o ambos progenitores (normalmente madres) afectados, aunque también hay estudios de
padres y hermanos de pacientes con psicosis (Nuechterlein, 1987).
La justificación de la estrategia de alto riesgo genético es estrictamente empírica:

teniendo en cuenta que la esquizofrenia presenta agregación familiar (por ejemplo,
Fowler et al., 2012), los hijos de un progenitor afectado tienen un riesgo de padecer
dicho trastorno estadísticamente mayor que el de sus iguales en la población general.
La mayor ventaja de los estudios de alto riesgo genético es su validez. Las muestras
obtenidas mediante este método son etiológicamente más homogéneas (Cannon, 2005)
que las obtenidas mediante otros métodos y permiten identificar características
premórbidas, posibles predictores de psicosis, tasas de trastornos y otras formas de
desarrollo normal y anormal.
El inicio de estos estudios puede ser en estadios tempranos de la vida, durante el

embarazo de la madre (véase, por ejemplo, Rochester Longitudinal Study, Sameroff et
al., 1987; Helsinki High-Risk Study, Niemi et al., 2004), la infancia temprana (The New
York Infant Development Study, Fish, 1987; Japan High Risk Study, Nishida et al.,
2009) o infancia y adolescencia (Copenhagen High-Risk Project, Mednick et al., 1987;
New York High Risk Project, Erlenmeyer-Kimling y Cornblatt, 1987; Edimburgh High
Risk Study, Johnstone et al., 2000) (ver Goldstein et al., 2010, para un listado de
estudios de alto riesgo genético).
Actualmente existen otras investigaciones que prometen interesantes resultados, como

el estudio multicéntrico iniciado recientemente en Holanda (Genetic Risk and Outcome of
Psychosis), que incorpora una extensa evaluación de factores genéticos, ambientales,
endofenotípicos y de pronóstico (Korver et al., 2012). En cuanto a las tasas de
prevalencia de trastornos del espectro esquizofrénico (excluyendo psicosis afectivas) en
edad adulta, entre el 7,3% (Finnish Adoptive Family Study of Schizophrenia, Tienari et
al., 2003) y el 21% (Copenhagen Peri natal Cohort, Schiffman et al., 2002) de los hijos
de padres con esquizofrenia presentan un trastorno psicótico.
Algunas de las variables que los estudios de alto riesgo genético han identificado como
posibles marcadores de riesgo de psicosis aparecen en el cuadro 5.1.
Cuadro 5.1. Posibles marcadores de riesgo para los trastornos del espectro
95
esquizofrénico según estudios de alto riesgo genético
96
El desarrollo de las técnicas de neuroimagen también ha arrojado importantes
hallazgos en el campo de la detección precoz de trastornos psicóticos. Los estudios de
alto riesgo genético han incorporado estas técnicas a sus diseños y han hallado que los
sujetos con historia familiar de estos trastornos también presentan alteraciones en
determinadas zonas cerebrales (ver cuadro 5.1). Datos extraídos del Edinburgh High Risk
Study revelan que existe una progresión (longitudinal) en la disminución del volumen de
materia gris del lóbulo temporal, frontal derecho y parietal derecho antes de que el
trastorno se desarrolle (Job el al., 2005). El valor predictivo positivo de estas
disminuciones de volumen cerebral en relación al desarrollo posterior de esquizofrenia se
ha calculado en un 70% (mucho más que la más predictiva de las variables clínicas) (Job
el al., 2006). En este estudio también se encontró asociación entre la presencia de
síntomas psicóticos aislados y menor volumen cerebral en los sujetos de alto riesgo
(Lawrie el al., 2001). En general, Lawrie el al. (2008) concluyen que en estos sujetos se
encontró déficit funcional y estructural mediado genéticamente que afectaba al córtex
prefrontal, lóbulo temporal medial, tálamo y cerebelo, así como decrementos de volumen
en el lóbulo temporal medial y lateral relacionados con el inicio de la sintomatología más
grave y psicosis franca.
Pese a los importantes hallazgos que ha aportado la investigación con muestras de alto
riesgo genético, sólo un 15% de pacientes esquizofrénicos presenta historia familiar de
trastorno psicótico (Chapman y Chapman, 1987). Esto implica que el estudio de
personas con carga familiar de esquizofrenia podría no ser representativo de la mayoría
de casos de este trastorno. Además, no todos los descendientes de individuos afectados
heredarán la vulnerabilidad genética, lo cual origina una alta proporción de falsos
positivos en las muestras seleccionadas según este criterio (Lewine et al., 1981).
5.3. Estudios de alto riesgo no genético
97
Los estudios de alto riesgo no genético difieren de los estudios de alto riesgo genético en
la definición del criterio de riesgo. Los sujetos vulnerables son identificados en la
población general por algunas características biológicas, psicosociales o de personalidad.
De este modo permiten elegir una variedad potencialmente mayor de personas
vulnerables que el método genético (Chapman et al., 1994), por lo que cubren las
carencias derivadas de la aplicación exclusiva de este último.
Las variables utilizadas para identificar sujetos de alto riesgo según este criterio
pueden ser endofenotípicas o exofenotípicas. Según Gottesman y Gould (2003), los
endofenotipos son variables de rasgo, cuantificables y no observables que median en el
camino entre el genotipo y el fenotipo externo (exofenotipo). Ejemplos de endofenotipos
son las características neuropsicológicas, neurofisiológicas, neuroendocrinas, cognitivas,
neuroanatómicas, bioquímicas, etc. Los exofenotipos harían referencia a variables
observables, tales como los síntomas psicóticos, características psicosociales o rasgos de
personalidad (Chapman y Chapman, 1987). En este sentido, cuando el criterio de riesgo
lo constituye la puntuación en una prueba, se habla de estudios de alto riesgo
psicométrico (Lenzenweger, 1994).
Existen pocos estudios de alto riesgo psicométrico, probablemente por su alto coste de
ejecución y por la dificultad que conlleva el seleccionar un criterio de riesgo
mínimamente válido. La mayoría de estudios se han centrado en la esquizotipia
psicométrica como variable de selección (por ejemplo, Chapman et al., 1994; Blanchard
et al., 2011), pero existen otros que han optado por variables de orden neuropsicológico
(por ejemplo, Obiols et al., 1999; Maccabe et al., 2013).
A continuación, el cuadro 5.2 muestra algunas de las variables identificadas por los
estudios de alto riesgo no genético como posibles marcadores de vulnerabilidad a los
trastornos del espectro esquizofrénico.
Cuadro 5.2. Posibles marcadores de riesgo para los trastornos del espectro
esquizofrénico según estudios de alto riesgo no genético
98
Los diferentes marcadores también presentan relaciones entre sí. A modo de ejemplo,
la anhedonia social (componente de la esquizotipia) se ha asociado a menor vigilancia
atencional y velocidad de procesamiento en una cohorte de individuos de la población
general (Cohen et al., 2012). Asimismo, en un estudio de seguimiento longitudinal de una
cohorte de adolescentes de la población general que presentaban déficit de atención
sostenida se observó que, al cabo de diez años de su identificación, presentaban déficit
social y estrategias de afrontamiento desadaptativas, así como esquizotipia negativa y
rasgos de personalidad alterados (Álvarez-Moya et al., 2007).
5.4. Cohortes de nacimientos
Los estudios de cohortes de nacimientos (birth cohorts), aunque no son estudios de alto
riesgo "puros" (es decir, no se establecen grupos - prospectivamente - en función de la
presencia o ausencia de variables consideradas de riesgo), suponen una valiosa fuente de
datos para este tipo de investigaciones. En estos estudios, las cohortes son reclutadas en
la población general, previamente a, o poco después del nacimiento, y son seguidas
longitudinalmente durante varios años. Durante el seguimiento se recogen numerosos
indicadores de riesgo, que son utilizados para averiguar las diferentes trayectorias de
cambio vital asociadas al desarrollo de esquizofrenia (o de otros trastornos mentales) en
edad adulta (Welham et al., 2009). De estos diseños han surgido innumerables hallazgos
en el campo de la detección precoz de trastornos del espectro esquizofrénico.
Existen varios estudios de cohortes de nacimientos, de los cuales podríamos destacar

el Dunedin Multidisciplinary Health and Development Study (Nueva Zelanda; Arseneault
et al., 2000), el Avon Longitudinal Study of Parents and Children (UK; Wiles et al.,
2006), el North Finland 1977 Birth Cohort (Finlandia; Isohanni et al., 1997), o el
National Collaborative Perinatal Project (EEUU; Cannon et al., 1999), entre otros. El
cuadro 5.3 muestra los principales hallazgos derivados de los estudios de cohortes de
99
nacimientos en relación a los marcadores de riesgo de trastornos psicóticos.
En relación con la asociación entre marcadores de riesgo, se ha observado que la

combinación de marcadores como, por ejemplo, las complicaciones obstétricas, el retraso
en el desarrollo motor infantil y bajas puntuaciones Apgar, puede quintuplicar el riesgo de
esquizofrenia (Clarke et al., 201 1). Asimismo, en una cohorte de gemelos británicos que
habían sido seguidos desde los 5 años, se observó una prevalencia del 5% de síntomas
psicóticos a los 12 años. Estos síntomas presentaron agregación familiar y fueron
heredables, asociados a crianza adversa y funcionamiento cognitivo deficitario, residencia
en entorno urbano y bajo peso al nacer (Polanczyk et al., 2010).
Cuadro 5.3. Posibles marcadores de riesgo de psicosis según estudios de cohortes de

nacimientos
100
5.5. Estudios de ultra-alto riesgo (alto riesgo clínico)
Los estudios de UAR utilizan una estrategia de reclutamiento basada en la proximidad

temporal del desarrollo de una psicosis franca (estrategia close-in, Pantelis el al., 2005).
Las muestras consisten en sujetos sintomáticos con alteraciones clínicas (subumbral) que
buscan tratamiento y se encuentran en riesgo de psicosis inmi vente, lo cual maximiza el
número de personas que hacen la transición al trastorno psicótico. Un metaanálisis de
Fusar-Poli y colaboradores (2012) sitúa la tasa media de transición a trastorno psicótico
101
en un 26% a los 2 años. Otros estudios informan de tasas entre el 30-60% de individuos
en los siguientes 12 meses desde su identificación (Miller et al., 2002; Pantelis et al.,
2005). De los individuos que hacen la transición, un 73% los hace en forma de trastorno
psicótico no afectivo, mientras que el 11% lo hace en forma de psicosis afectiva (Fusar-
Poli et al., 2012).
Los estudios de UAR han proliferado considerablemente en la última década. Algunos

ejemplos son los Melbourne Ultra-High Risk studies (Australia; Pantelis et al., 2007) o el
North American Prodromal Longitudinal Study (EEUU; Addington et al., 2007), que han
generado gran cantidad de publicaciones al respecto. Los criterios utilizados por la
mayoría de ellos son los definidos por el grupo de investigación de Melbourne (ver
apartado 5.1.2), que fueron traducidos y adaptados en forma de propuesta para la
inclusión de un nuevo diagnóstico (transitorio) en el DSM-V, llamado "Síndrome de
Psicosis Atenuada" (Carpenter, 2009). El uso de estos criterios también se conoce como
aproximación de los síntomas positivos atenuados, frente a la aproximación de los
síntomas básicos.
Los síntomas básicos (Schultze-Lutter, 2009) se describen como alteraciones

subjetivas de la experiencia en el dominio cognitivo, afectivo y físico, que reflejarían la
alteración subyacente (básica) de la esquizofrenia (por ejemplo, incapacidad para la
atención dividida, interferencia del pensamiento, presión del pensamiento, etc.). Estos
síntomas parecen ser predictivos de esquizofrenia en muestras clínicas (Klosterkotter et
al., 2001) y se suelen usar combinados con los criterios australianos, lo cual da lugar a
grupos de alto riesgo más concretos y homogéneos (Simon et al., 2006).
En cualquier caso, el funcionamiento de los estudios de UAR es muy similar

independientemente del criterio de riesgo utilizado. Los grupos se identifican entre
individuos que acuden a centros de salud mental en busca de ayuda profesional, por lo
que se trata de muestras clínicas (a diferencia de los estudios de alto riesgo genético y no
genético, basados en población asintomática en el momento de la detección) (Olsen y
Rosenbaum, 2006). Tras la identificación se les realiza un seguimiento de al menos 12
meses (la mayoría de estudios hace seguimientos de 24 meses), a la espera de que
realicen la transición al trastorno psicótico franco. La comparación de variables basales
(medidas en el momento de la identificación, cuando el trastorno aún no se ha
desarrollado) entre aquellos individuos que desarrollan el trastorno y los que no, nos
informa sobre qué factores incrementan el riesgo de desarrollar el trastorno.
En el cuadro 5.4 aparecen algunas de las variables identificadas por los estudios de
UAR como marcadores de riesgo inminente del desarrollo de un trastorno del espectro
esquizofrénico.
Cuadro 5.4. Variables sugerentes de inicio inminente de trastorno psicótico en muestras

clínicas (ultra-alto riesgo)*
102
103
El importante avance de las técnicas de neuroimagen en los últimos años ha
favorecido que los estudios en fase prodrómica incorporen estas técnicas a sus diseños,
por lo que existen decenas de estudios que presentan datos neuroanatómicos, como se
puede ver en el cuadro 5.4. Los estudios longitudinales de seguimiento con escáner
cerebral a sujetos con UAR abarcan períodos de 12 a 120 meses, pero la mayoría de
estudios que se realizan son transversales (Smieskova et al., 2013). En general, se puede
observar que los sujetos de UAR que finalmente desarrollan un trastorno psicótico franco
presentan alteraciones en el córtex temporal medial y córtex prefrontal (Pantelis et al.,
2009). Asimismo, parece que estas alteraciones neuroanatómicas no son estables, sino
que sufren cambios importantes en los meses previos y posteriores a la transición al
trastorno psicótico (Pantelis et al., 2003; Wood et al., 2008). Pantelis y colaboradores
(2007) sugieren que alrededor de la transición se da una aceleración de los procesos
madurativos cerebrales normales que implica una importante pérdida de materia gris en el
córtex prefrontal dorsal.
La mayoría de estudios de UAR se basan en individuos de los grupos de síntomas

psicóticos atenuados y síntomas psicóticos intermitentes, limitados y breves (ver apartado
5.1.2). Sin embargo, también se ha hecho algún estudio con sujetos que presentan alto
riesgo de rasgo y estado. Tessner y colaboradores (2011) publicaron un estudio en el que
el grupo de UAR lo constituían adolescentes con trastorno esquizotípico de la
personalidad. Este trastorno presenta una tasa de conversión a trastorno psicótico de eje
1 del 35% en un período de 2 años (Cannon et al., 2008). En este estudio se medía la
presencia de acontecimientos vitales estresantes como factor de riesgo para el desarrollo
de psicosis. Los adolescentes (junto a otros grupos con otros trastornos de la
104
personalidad y sin trastorno de personalidad) fueron seguidos durante 12 meses. El grupo
con trastorno esquizotípico de la personalidad, que también cumplía criterios de síntomas
psicóticos atenuados, presentó mayor cantidad de acontecimientos vitales en total, así
como más acontecimientos vitales independientes (no controlables). Aunque no hubo
diferencias en el número de estresores diarios informados, este grupo fue el que se sintió
más afectado (mayor intensidad percibida) por este tipo de eventos. Además, la
frecuencia de estrés diario se asoció a un incremento de síntomas psicóticos positivos
durante el seguimiento.
En un estudio llevado a cabo en el contexto del North American Prodromal

Longitudinal Study se concluyó que las variables que mejor predecían la transición al
trastorno psicótico franco en un período de 2 años y medio en individuos UAR eran el
riesgo genético de esquizofrenia, el deterioro reciente del funcionamiento, altos niveles de
contenidos inusuales del pensamiento, paranoia y suspicacia, deterioro social e historia de
abuso de substancias (Addington et al., 2007; Cannon et al., 2008). Estos resultados
fueron replicados por el grupo de Melbourne (Thompson et al., 2011).
En relación a los síntomas negativos, se considera que son demasiado inespecíficos,

ya que aparecen frecuentemente en la población general, por lo que su poder predictivo
es muy limitado (McGorry et al., 2000). Por esta razón, suelen excluirse de las
definiciones de riesgo actuales.
5.6. Estudios combinados: ultra-alto riesgo más riesgo genético
Debido a las dificultades prácticas que conllevan los estudios longitudinales largos, pocos
estudios de alto riesgo genético han prolongado el seguimiento de los sujetos hasta la
edad adulta. Sin embargo, los sujetos con alto riesgo genético son más fáciles de reclutar
que los sujetos con alto riesgo clínico (UAR). Aun así, los estudios de UAR han
proliferado durante la última década, en detrimento de los estudios de alto riesgo
tradicionales. Además, solo un 10% de familiares de pacientes desarrollan el trastorno,
por lo que la utilidad predictiva del criterio genético es baja (Seidman et al., 2010). No
obstante, los hallazgos de estos estudios pueden ser difíciles de interpretar sin la
información que se obtiene de los estudios de alto riesgo tradicional (Cannon et al.,
2003). En este sentido, Pantelis y colaboradores distinguieron entre biomarcadores de
inicio (variables que indican inicio inminente de psicosis) y endofenotipos de
vulnerabilidad (variables que aparecen en fases tempranas de la vida y que indican
vulnerabilidad genética a la psicosis) (Pantelis et al., 2009).
Así, algunos investigadores han optado por combinar la estrategia de alto riesgo
genético con la de alto riesgo clínico (por ejemplo, Edimburgh High Risk Study), con el
fin de incrementar la capacidad predictiva de sus hallazgos en relación a la esquizofrenia
(Yung y Nelson, 2011). Tandon y colaboradores (2012) realizaron un estudio con
familiares de pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, a los que les
105
pasaron las escalas Chapman de Percepción Aberrante (Chapman et al., 1978) e Ideación
Mágica (Eckblad y Chapman, 1983), así como las subescalas de síntomas positivos y
desorganizados de la Structured Interview for Prodromal .Syndromes (Miller et al.,
2002). Con estas 4 escalas generaron un índice compuesto y realizaron un seguimiento
de 2 años. La transición se produjo en un 1 1,3% de la muestra y el índice compuesto
obtuvo un valor predictivo positivo del 59% (frente al 10% que presenta el criterio
genético exclusivamente; McIntosh et al., 2011). Por tanto, la combinación de los dos
tipos de criterios aumentó considerablemente la precisión de la predicción. En esta línea,
Shah y colaboradores (2012) realizaron un estudio con familiares jóvenes de pacientes
con esquizofrenia y encontraron que las medidas de esquizotipia clínica eran las que
mejor predecían la transición al trastorno psicótico franco.
Seidman y colaboradores (2010), en el contexto del North American Prodromal

Longitudinal Study, encontraron que el subgrupo de individuos con alto riesgo clínico y
genético que desarrollaron psicosis presentaron peor rendimiento neuropsicológico que
los sujetos con riesgo clínico (incluyendo los que hicieron la transición) o genético por
separado. Los grupos de alto riesgo genético y alto riesgo clínico mostraron diferentes
perfiles de alteración neuropsicológica, que sugiere que se trata de diferentes subgrupos
de riesgo. Sin embargo, la presentación clínica de un individuo con alto riesgo clínico con
historia familiar de psicosis es muy similar a la de un familiar de un paciente
esquizofrénico con síntomas prepsicóticos (Smieskova et al., 2013).
En resumen, la combinación de alto riesgo genético y alto riesgo clínico se asocia a

peor estado clínico y neuropsicológico. Smieskova y colaboradores (2013) concluyeron
que ambos grupos de riesgo presentan alteraciones volumétricas en áreas corticales
similares con bastante solapamiento. Las zonas típicamente afectadas en sujetos con alto
riesgo genético son el giro cingulado y las regiones orbitofrontales y temporales, mientras
que en individuos prodrómicos aparece un déficit adicional en la ínsula y el núcleo
caudado. Tras la transición, se aprecian reducciones progresivas en el volumen del córtex
temporal y cerebral en ambos grupos, así como, adicionalmente, en regiones prefrontales
en sujetos con alto riesgo clínico. Los autores de esta revisión afirman que la mayoría de
regiones alteradas en sujetos de alto riesgo (clínico o genético) forman parte de una red
cerebral compleja que se activa durante actividades que requieren función ejecutiva o
atención o durante estados de reposo del cerebro.
5.7. Conclusiones
La investigación longitudinal de alto riesgo para los trastornos psicóticos ha evolucionado

considerablemente desde su inicio en los años 50. Actualmente, los estudios de UAR, o
alto riesgo clínico, han desplazado a los tradicionales estudios de alto riesgo genético y no
genético y ocupan la mayoría de investigaciones en este campo. El hecho de que la
población diana de estos estudios sean individuos que acuden en busca de ayuda
106
profesional asegura una baja tasa de abandonos del estudio y la cercanía de la transición
al trastorno psicótico franco implica un seguimiento relativamente corto (si lo
comparamos con seguimientos de estudios de alto riesgo tradicionales, que podían durar
décadas). Por estas razones, entre otras, la mayoría de investigadores opta por estos
diseños.
Pero no sólo se trata de una utilidad práctica para los investigadores. La mayoría de
variables identificadas por la investigación de alto riesgo tradicional han resultado no ser
específicas para los trastornos del espectro esquizofrénico. Frente a este problema, el
estudio de sujetos de alto riesgo en estado prodrómico permite reducir la tasa de falsos
positivos incrementando la especificidad de la detección. La importancia de esta
especificidad radica en el hecho de que la principal implicación práctica de estos estudios
es justamente la aplicación de una intervención precoz que permita impedir o retrasar el
desarrollo del trastorno psicótico. Estas intervenciones en ocasiones requieren la
administración de psicofármacos, por lo que la reducción de falsos positivos es
extremadamente importante para evitar administrar tratamiento a personas que no lo
necesiten. La primera de las clínicas que se creó con este objetivo fue la Personal
Assessment and Crisis Evaluation (PACE) de Melbourne (Yung et al., 1996), a la que le
siguieron otras como el Hillside Recognition and Prevention (RAP) Program de EEUU
(Cornblatt et al., 2002).
Por otro lado, la revisión de los factores y marcadores de riesgo aportados por la
investigación de alto riesgo sugiere que múltiples procesos patológicos, incluyendo
factores etiológicos genéticos y no genéticos, actuarían en diferentes momentos del
neurodesarrollo (Pantelis et al., 2005). En este sentido, diversos autores recomiendan no
considerar los factores de riesgo como algo pasivo sino como dominios que interactúan y
que provocan una cascada de acontecimientos relacionados con el desarrollo (Howes et
al., 2004).
La detección precoz de esquizofrenia y otros trastornos psicóticos está cada vez más
cerca. La implementación de programas de intervención precoz es ya un hecho y parece
que está obteniendo buenos resultados (Yung y Nelson, 2011), pero aún queda mucho
por hacer para mejorar la especificidad y sensibilidad de la detección. Pese a que los
estudios de alto riesgo clínico son de gran utilidad, su población diana es muy específica
(altas tasas de falsos negativos), con lo cual muchas personas podrían no recibir la
atención que necesitan. Por este motivo, sigue siendo muy importante la realización de
estudios de alto riesgo tradicional (genético y no genético) que complementen el
conocimiento obtenido por los estudios de alto riesgo clínico.
107
108
109
110
El trastorno esquizotípico de la personalidad (TEP) es definido por el DSM-IV-TR
(Asociación Americana de Psiquiatría, APA, 2000) como un patrón general de déficits
sociales e interpersonales asociados a malestar agudo y una capacidad reducida para las
relaciones personales, así como distorsiones cognoscitivas o perceptivas y excentricidades
del comportamiento. Algunos modelos lo conciben como una psicopatología estable de la
personalidad, mientras que otros lo conceptualizan como una manifestación leve o
"forma frustrada" de la esquizofrenia y, por tanto, un marcador de riesgo para la misma.
De hecho, las definiciones actuales del pródromo o estado mental de alto riesgo de
psicosis contemplan una condición de riesgo caracterizada por la combinación de TEP y
declive funcional. En cualquier caso, la relación etiológica del TEP (y de los rasgos de
esquizotipia) con la esquizofrenia se sustenta por una amplia evidencia genética,
neurobiológica, neurocognitiva, psicosocial y clínica. En este capítulo se resumen los
principales aspectos del fenómeno esquizotípico bajo la luz del contexto actual de
detección precoz de psicosis.
6.1. Historia y modelos conceptuales del TEP
Aunque este trastorno apareció por primera vez en el sistema diagnóstico de la APA en el
año 1980 (DSM-III; APA, 1980), sus raíces se extienden más de cien años atrás bajo
otros nombres o etiquetas. Su historia está íntimamente ligada a la esqui zofrenia; de
hecho, el término "esquizotípico" fue elegido para indicar la similitud o proximidad de
estos rasgos - schizophrenia-like - con la esquizofrenia (Spitzer et al., 1979).
Kraepelin y Bleuler describieron la presencia de rasgos estables similares a los

síntomas psicóticos en los pacientes antes del inicio del trastorno esquizofrénico.
Kraepelin (1913-1919) consideró estos rasgos como precursores de la "demencia precoz"
(esquizofrenia), aunque también advirtió que las experiencias pseudopsicóticas presentes
111
en los familiares representaban una forma contenida o leve del trastorno que en realidad
eran estables y no progresaban a psicosis. Por su parte, Bleuler (1911-1950) describió
que estos "actos de locura en medio de la conducta normal" podían presagiar el
desarrollo de la esquizofrenia (p. 252).
Desde la tradición psicopatológica descriptiva, este grupo de pacientes con

sintomatología psicoticoforme que no progresaban a psicosis franca (pero con una clínica
que revestía mayor gravedad que las neurosis) fue identificado bajo múltiples etiquetas y
frecuentemente referido como estados borderline (entre neurosis y psicosis) o latentes.
Hoch et al. (1962) definieron la "esquizofrenia pseudoneurótica" de una forma similar a
las conceptualizaciones actuales del TEP. Encontraron que el 20% de los pacientes con
esquizofrenia pseudoneurótica transitaban a psicosis franca a lo largo de un seguimiento
de entre 5 y 20 años, y que alrededor de la mitad de estos pacientes acababa
desarrollando una esquizofrenia crónica. Otras clasificaciones relacionadas incluyen la
esquizofrenia latente, ambulatoria o simple. Sin embargo, ninguno de estos diagnósticos o
descripciones han sobrevivido dentro de la nomenclatura diagnóstica actual, aunque estos
frecuentemente recurren en la literatura (por ejemplo, Connor et al., 2009).
Además de estas contribuciones clínicas, las conceptualizaciones actuales del TEP

derivan también de la psicología de la personalidad. Kretschmer (1921) describió el
"temperamento esquizotímico" como una constelación de rasgos estables (si bien
puntuados por síntomas subclínicos) que sería continua con los trastornos psicóticos. La
tradición clínica y la de personalidad convergieron en fraguar el concepto moderno de
"esquizotipia". Éste fue introducido por Rado (1953) para representar un fenotipo de
vulnerabilidad (en su opinión fuertemente genética) a la esquizofrenia que abarcaba desde
mínimas alteraciones hasta la esquizofrenia grave. Posteriormente, Meehl (1990)
conjeturó que la esquizotipia sería una organización de personalidad derivada de un
defecto neurointegrativo (esquizotaxia) resultante de un "esquizogen", y que su
naturaleza sería taxónica (presente/ausente). Tal y como Lenzenweger (2006) advirtió, la
esquizotipia no es sinónimo de TEP u otros trastornos clínicos; el TEP formaría parte de
un continuum esquizotípico que, según la concepción de Meehl, abarcaría desde los
sujetos esquizotípicos sin trastorno clínico hasta los pacientes con esquizofrenia u otros
trastornos del espectro esquizofrénico. Además, se esperaría que la mayoría de
esquizotípicos no desarrollen un trastorno, si bien tendrían un riesgo incrementa do
respecto a la población general. El modelo de Meehl aportó un potente marco teórico
para conceptualizar las manifestaciones clínicas y subclínicas de la vulnerabilidad durante
el neurodesarrollo subyacentes a la esquizofrenia. Además, dio pie al concepto y medidas
de psychosis-proneness (vulnerabilidad a la psicosis) desarrolladas por Chapman y cols.
(ver más adelante).
Claridge y colegas (Claridge, 1997; Claridge y Beech, 1995) han desarrollado un

modelo de esquizotipia alternativo basado en el modelo de personalidad de Eysenck
(1960). A diferencia del modelo taxónico de Meehl, donde el concepto de
112
dimensionalidad o continuum se refiere a un espectro de gravedad dentro del propio
taxón esquizotípico (esquizotipia sin TEP, TEP y esquizofrenia) que se halla
desconectado de la variación normal, Claridge considera que la esquizotipia forma parte
de las diferencias individuales normales, y que por tanto es un fenómeno "completamente
dimensional", no "cuasi-dimensional", como acuña para describir el modelo de Meehl.
Así, la esquizotipia resultaría de una combinación de factores genéticos, ambientales y de
variaciones de la personalidad que tendrían una distribución normal en la población
general, comprendiendo desde la salud psicológica (por ejemplo, la esquizotipia se
referiría a un estilo del procesamiento de la información), hasta grados diversos de
expresión clínica contingentes a la interacción genes-ambiente. Esta dimensionalidad
completa incluye la cuasi-dimensionalidad, es decir, reconoce que hay discontinuidad
neurobiológica y clínica respecto a la dimensión subyacente de esquizotipia cuando se
dan ciertas combinaciones de riesgo. Sin embargo, permite concebir que las diferencias
individuales en esquizotipia no representan necesariamente una "forma frustrada" de
esquizofrenia, sino que forman parte de la variación normal y pueden, por tanto, incluir
manifestaciones saludables o adaptativas, como las experiencias espirituales y la
creatividad (Claridge y Barrantes-Vidal, 2013; Barrantes-Vidal, 2004, en prensa).
Finalmente, el pionero estudio de adopción de Dinamarca de Kety y cols. (Kety et al.,

1968) permitió comprobar empíricamente el exceso de estados borderline en los
familiares sanos de pacientes con esquizofrenia, validando así el concepto de espectro
esquizofrénico. Los descriptores de personalidad y síntomas subclínicos hallados en estos
familiares fueron la base de la operacionalización de los criterios diagnósticos del TEP y,
adicionalmente, del trastorno límite de la personalidad.
6.2. Diagnóstico del TEP
A nivel diagnóstico, y como se ha referido anteriormente, la primera definición nosológica

del TEP se produjo en la tercera versión del DSM (APA, 1980), si bien la noción de un
fenotipo similar a la psicosis pero de naturaleza estable ya aparecía en las versiones
anteriores bajo otras nomenclaturas, como la "esquizo frenia latente" de la segunda
versión de dicho manual diagnóstico (DSM-II; APA, 1968). El DSM-111 y versiones
subsiguientes agruparon al TEP con los trastornos de personalidad esquizoide y
paranoide en el eje II, dentro del llamado Grupo A, definido como un grupo de trastornos
de personalidad de tipo raro y excéntrico. A continuación (cuadro 6.1) se especifican los
criterios diagnósticos del TEP según el DSM-IV, versión revisada (DSM-IV-TR; APA,
2000).
Cuadro 6.1. Criterios DSM-IV-TR para el trastorno esquizotípico de la personalidad
113
A diferencia del DSM-IV-TR, la Clasificación Internacional de las Enfermedades, 10.a
revisión (CIE-l0; Organización Mundial de la Salud - OMS-, 1992) ubica el trastorno
esquizotípico dentro de la categoría de la esquizofrenia, esquizotipia y trastornos
delirantes, y no lo considera un trastorno de personalidad como hace el DSM. No
obstante, la CIE-10 describe que su evolución y curso son usualmente los de un trastorno
de la personalidad.
Como puede apreciarse, los criterios para el trastorno esquizotípico (cuadro 6.2) están
ampliamente solapados con los del DSM-IV-TR. La CIE-10 no provee pautas
diagnósticas explícitas, sólo establece que tres o cuatro criterios deberían estar presentes
durante al menos 2 años.
Cuadro 6.2. Criterios CIE-10 para el trastorno esquizotípico
114
A lo largo del año 2013 está prevista la aparición de la quinta versión del DSM. Tras
una larga y controvertida deliberación, finalmente el DSM-5 mantiene el modelo
categorial y los criterios diagnósticos utilizados en el DSM-IV-TR en detrimento de un
nuevo modelo híbrido de personalidad basado en rasgos o facetas de la personalidad.
Este nuevo modelo propuesto fue criticado y posteriormente rechazado (6 meses antes
de la versión final del manual) por ser demasiado complejo y por implicar mucho tiempo
para su evaluación. Pese a ello, esta nueva formulación de los trastornos de personalidad
se incluye en un área separada del DSM-V para futuras investigaciones. Para una
exposición completa de esta aproximación alternativa, consultar Skodol (2012).
6.3. Multidimensionalidad del TEP
La investigación clínica en esquizofrenia ha demostrado una enorme heterogeneidad

sintomatológica en este trastorno, identificando múltiples dimensiones sintomatológicas
(Liddle, 1987; Peralta, Cuesta y De Leon, 1992). Consistente con la noción de que la
esquizotipia representaría una expresión alternativa de la vulnerabilidad a la
115
esquizofrenia, se ha descrito una estructura multidimensional o factorial comparable para
los rasgos de esquizotipia y el TEP (Kwapil, BarrantesVidal y Silvia, 2008). Las
dimensiones encontradas con más frecuencia son la positiva, caracterizada por
alucinaciones y delirios en los trastornos psicóticos, y por pensamiento mágico, ideas de
referencia y anormalidades perceptivas en el TEP (Cicero y Kerns, 2010); la dimensión
negativa, definida por altos niveles de anhedonia, afecto aplanado, desinterés social,
abulia y alogia (Blanchard y Cohen, 2006), que se encuentran de modo atenuado en el
TEP (Kwapil et al., en prensa); y por último, la dimensión cognitiva y de desorganización
conductual, caracterizada por una grave desorganización y trastornos formales del
pensamiento en los trastornos psicóticos, y por conductas excéntricas y habla y
pensamientos extraños en el TEP (Liddle, 1987). Otras dimensiones candidatas incluyen
la paranoia (Stefanis et al., 2004) y la impulsividad inconformista (Chapman et al.,
1984).
Raine et al. (1994) halló que un modelo de tres factores, formado por la dimensión
cognitiva-perceptual, interpersonal y desorganizada, era el que mejor definía el TEP. No
obstante, no todos los estudios han confirmado esta estructura de sólo tres dimensiones,
encontrándose modelos de cinco dimensiones que añaden los factores de ansiedad social
y desconfianza (Watson y Chmielewski, 2008). Por el momento, las dimensiones que
cuentan con mayor evidencia respecto a su validez externa son las dimensiones positiva y
negativa (Barrantes-Vidal et al., 2009, 2010, 2013a). Además, dichas dimensiones se
asocian a experiencias y síntomas subclínicos evaluados en la vida cotidiana
prospectivamente (Kwapil et al., 2012a) y a la presencia de síntomas prodrómicos
(Barrantes-Vidal et al., 2013b) en la población no clínica.
6.4. Epidemiología, curso, comorbilidad y deterioro funcional del TEP
Se estima que el TEP ocurre en aproximadamente un 3% de la población (APA, 2000),

lo que sugiere que las tasas del TEP aparecen ser aproximadamente tres veces más altas
que las de la esquizofrenia. En cuanto a las diferencias de sexo en la prevalencia del TEP,
no existen datos concluyentes, aunque sí parece que puede ser ligeramente más común
en hombres que en mujeres (APA, 2000). En cambio, sí se han constatado diferencias
claras a nivel de frecuencia de síntomas esquizotípicos específicos según sexos.
Consistentes con los hallazgos en esquizofrenia (Leung y Chue, 2000), los hombres
presentan mayores niveles de síntomas negativos (desinterés social y afecto aplanado) y
síntomas desorganizados del TEP, mientras que las mujeres muestran más sintomatología
positiva. En muestras no clínicas se ha encontrado que las mujeres obtienen mayores
puntuaciones en síntomas esquizotípicos tales como creencias extrañas y ansiedad social,
mientras que en los hombres son más frecuentes el afecto restringido y el aislamiento
social (Bora y Arabaci, 2009).
El inicio, curso y estabilidad diagnóstica de los TP siguen siendo temas muy
116
controvertidos. Ello obedece, en parte, a que los diagnósticos definidos categorialmente
no capturan de forma adecuada la naturaleza dimensional de la patología de la
personalidad; además, el cambio en la valoración de un único criterio diagnóstico en
diferentes evaluaciones puede suponer un cambio de estatus diagnóstico. Por ejemplo,
Grilo et al. (2004) hallaron que sólo un 39% de los pacientes mantienen el diagnóstico
tras 24 meses, mientras que en el mismo período temporal los modelos dimensionales del
TEP mostraron mayor estabilidad. Por otra parte, el DSM-IV-TR contraindica
diagnosticar TP en niños y adolescentes, excepto en casos inusuales. Sin embargo, tal y
como muestran los estudios de funcionamiento premórbido y prodrómico en
esquizofrenia, los pacientes con TEP pueden mostrar ya durante la infancia conductas
extrañas y de aislamiento social.
El TEP es altamente comórbido, con numerosos trastornos del eje 1 y II.

Aproximadamente un tercio de los pacientes con TEP cumplen criterios para el TP
esquizoide (Kalus et al., 1993), y más del 60% los cumplen para el TP paranoide (Siever
et al., 1991). La comorbilidad del TEP con estos trastornos no es sorprendente si se
considera que el TEP puede implicar una marcada presencia de miedos de tipo paranoide
y suspicacia, aspecto común con el TP paranoide, y de afecto aplanado y desinterés
social como ocurre en el TP esquizoide. Sin embargo, los TP esquizoide y paranoide no
implican algunas de las características propias del TEP, como el pensamiento mágico o
las experiencias perceptivas inusuales. En cuanto al Eje 1, aproximadamente la mitad de
los pacientes con TEP presentan un diagnóstico comórbido de trastorno depresivo mayor
(APA, 2000).
Finalmente, los pacientes con TEP experimentan deterioro funcional en múltiples

dominios. Skodol et al. (2005) describieron marcadas alteraciones a nivel laboral,
familiar, educativo y social que permanecían estables a lo largo de 2 años. A nivel
neurocognitivo existe evidencia consistente que asocia el TEP con déficits
neurocognitivos. Interesantemente, el nivel de gravedad de estos déficits se sitúa entre el
hallado en los pacientes con esquizofrenia y el de los sujetos contro les (revisión en
McClure et al., 2013). El patrón de alteraciones encontradas es análogo, en general, al
perfil hallado en pacientes con esquizofrenia, a saber: déficits importantes de atención,
memoria episódica y de trabajo, aprendizaje verbal y funcionamiento ejecutivo; por el
contrario, el cociente intelectual suele estar preservado en el TEP (Siever y Davis, 2004).
6.5. Evaluación del TEP
Se han desarrollado una gran variedad de entrevistas y cuestionarios para evaluar el TEP
y los constructos relacionados como la esquizotipia. Básicamente, se dividirían en dos
grandes grupos:
a)Las entrevistas diagnósticas estructuradas para evaluar el TEP y los síntomas

prodrómicos.
117
b)Las medidas psicométricas (tipo cuestionario) para evaluar el TEP, la esquizotipia y
la propensión a la psicosis.
Las entrevistas clínicas estructuradas son consideradas el gold standard para el

diagnóstico del TEP. Las entrevistas más comúnmente usadas son la Entrevista Clínica
Estructurada del DSM-IV, para TP del eje II (SCID-II; First et al., 1997), el Examen
Internacional de los Trastornos de Personalidad (IPDE; Loranger, 1999) y la Entrevista
Estructurada para los Trastornos de la Personalidad del DSM-IV (Pfohl et al., 1994). En
general, estas entrevistas tienen una buena fiabilidad y validez, se pueden obtener
diagnósticos clínicos y mediciones dimensionales. Otras entrevistas se focalizan en la
evaluación de síntomas esquizotípicos con fines investigadores, siendo las más
ampliamente utilizadas la Structured Interview for Schizotypy (SIS; Kendler et al., 1989)
o la Schedule for Schizotypal Personalities (Baron et al., 1981).
En cuanto a las medidas de autoinforme, las más utilizadas son la Schizotypal

Personality Questionnaire (SPQ; Raine, 1991) y su versión breve (SPQ-B; Raine y
Benishay, 1995), disponibles en castellano (Fonseca-Pedrero, Paíno-Piñeiro, Lemos-
Giráldez, Villazón-García y Muñiz, 2009). La escala SPQ contiene nueve subescalas que
evalúan los nueve criterios para TEP del DSM-IV. La SPQ y su versión breve producen
tres puntuaciones factoriales (cognitiva-perceptiva, interpersonal y desorganizada) más
una puntuación dimensional total. El Inventario Clínico Multiaxial de Millon (MMCI;
Millon, Millon, Davis y Grossman, 1996) es el cuestionario clínico más empleado.
Las conceptualizaciones sobre esquizotipia de Meehl y Claridge antes expuestas han

conllevado el desarrollo de varios inventarios psicométricos para esquizotipia y
propensión a la psicosis. En primer lugar, y basándose en la lista de signos esquizotípicos
de Meehl (1964), Chapman y colegas crearon una serie de cuestionarios autoaplicados,
las Escalas de Propensión a la Psicosis de Wisconsin, que evalúan aberraciones
perceptivas (Chapman et al., 1978), ideación mágica (Eckblad y Chapman, 1983),
anhedonia física (Chapman et al., 1976) y anhedonia social (Eckblad et al., 1982). Estas
escalas disponen recientemente de una versión breve (Gross et al., 2012). Han sido
adaptadas al castellano (Ros-Morente et al., 2010) y muestran una satisfactoria validez
transcultural (Kwapil et al., 2012b). En conjunto, estas escalas producen dos grandes
factores, las dimensiones de esquizotipia positiva y negativa, que explican el 80% de la
varianza total (Kwapil et al., 2008). En segundo lugar, basado en el modelo
completamente dimensional de Claridge, se desarrolló el cuestionario Oxford-Liverpool
Inventory of Feelings and Experiences (O-LIFE; Mason et al., 1995), el cual evalúa
cuatro dimensiones: experiencias perceptivas inusuales, anhedonia introvertida,
desorganización cognitiva e impulsividad no conformista. Para una revisión de estas
medidas consultar, por ejemplo, Lenzenweger (2010). En nuestro medio, Fonseca-
Pedrero y colegas (2010) han desarrollado el ESQUIZO-Q, un cuestionario
específicamente desarrollado para la valoración de los rasgos de la esquizotipia en
población adolescente que arroja tres subescalas derivadas empíricamente (distorisón de
118
la realidad, dimensión negativa y desorganización interpersonal). Este instrumento se
fundamenta en los criterios diagnósticos del DSM-IV-TR y en las teorías de Meehl sobre
predisposición genética para la esquizofrenia.
6.6. Etiología del TEP
La investigación etiológica en TEP se organiza en tres grandes ámbitos:
1.Evaluar la validez del trastorno y su estructura multidimensional.
2.Comprobar la hipótesis del espectro o continuum de vulnerabilidad latente común a

todos los trastornos psicóticos.
3.Estudiar posibles factores etiológicos para esquizofrenia sin los factores de

confusión presentes en quienes sufren de trastornos psicóticos graves
(hospitalización, medicación, etc.).
Por tanto, el TEP y los rasgos de esquizotipia proporcionan un "laboratorio" de

estudio etiológico en el que pueden distinguirse mejor las causas de las consecuencias de
la esquizofrenia y, además, detectar los posibles factores protectores del desarrollo de las
psicosis graves (Kwapil y Barrantes-Vidal, 2012).
Los trastornos del espectro esquizofrénico tienen una etiología multifactorial,

posiblemente sustentada en una vulnerabilidad genética de tipo poligénico que
interacciona con diversos factores ambientales biológicos y psicosociales, dando lugar así
a un amplio rango de expresiones fenotípicas. La hipótesis del neurodesarrollo plantea
que factores ambientales pre y postnatales interactúan con la vulnerabilidad genética
produciendo un amplio abanico de procesos fisiopatológicos que alterarían el desarrollo
cerebral (Cannon et al., 2003). Un gran volumen de estudios en TEP se ha concentrado
en identificar fenotipos neurobiológicos intermedios (endofenotipos), definidos como
rasgos biológicos estables y altamente heredables que, presumiblemente, constituyen la
expresión más cercana del sustrato genético del trastorno (Gottesman y Gould, 2003). La
identificación de endofenotipos es clave en el contexto de detección precoz y prevención,
puesto que estas alteraciones básicas (por ejemplo, en la conectividad cerebral o en la
respuesta dopaminérgica al estrés) podrían constituir indicadores de riesgo menos
volubles que la sintomatología clínica y generar nuevas dianas terapéuticas. En este
sentido, el TEP resulta un fenotipo más idóneo para la definición de endofenotipos que la
esquizofrenia, puesto que presenta mayor estabilidad y está libre de muchos factores de
confusión. Por otra parte, y de modo reciente, elementos tales como la importancia de
los factores afectivos en las psicosis no afectivas (Garland et al., 2010) o los hallazgos
epidemiológicos que muestran la importancia de los factores psicosociales (Cantor-Graae,
2007) están ampliando el alcance de la investigación etiológica en TEP. La investigación
actual, por tanto, se centra en identificar factores de riesgo genéticos y ambientales
119
relevantes, así como dilucidar los procesos disfuncionales resultantes en múltiples niveles
de análisis (por ejemplo, anatomía, fisiología, de procesamiento emocional, conductual,
etc.), los cuales, en diferentes magnitudes y combinaciones, resultarían en el amplio
conjunto de expresiones clínicas del espectro psicótico.
En referencia a los factores de riesgo genético, el clásico estudio de adopción danés

de Kety el al. (1994) demostró que los familiares biológicos de pacientes con
esquizofrenia no sólo tienen mayores tasas de esquizofrenia que los familiares control,
sino que también presentan más alteraciones subclínicas similares a la esquizofrenia y
rasgos de personalidad extraña. Según estudios en gemelos, se ha estimado que la
heredabilidad del TEP es de 0.61 (Torgensen el al., 2000), y que la vulnerabilidad latente
de todo el grupo A de los TP, en especial del TEP, es altamente heredable entre pares de
gemelos (Kendler, Myers, Torgensen, Neale y Reichborn-Kjennerud, 2007). En
conjunto, los estudios de familia, gemelos y adopción indican una base de vulnerabilidad
genética para el TEP y su relación con la esquizofrenia, pareciendo ser más marcada para
la dimensión negativa.
A nivel molecular, se ha analizado si el TEP se asocia con genes candidatos para

esquizofrenia, especialmente aquellos genes asociados con el sistema dopaminérgico,
cuya disregulación parece clave en la esquizofrenia. Uno de los más estudiados ha sido el
COMT Va1158Met (Catee ol-O-Metil Transferasa), implicado en la regulación de la
dopamina en el córtex prefrontal. Si bien el ge notipo de la COMT no se asocia
directamente con el diagnóstico de TEP, el metaanálisis de Barnett et al. (2007) sugirió
que sí se relaciona con el desempeño en tareas que implican funciones prefrontales
dependientes del funcionalismo dopaminérgico, lo que podría contribuir al déficit
neurocognitivo a nivel de memoria de trabajo (función frontal) encontrado en el TEP.
Aunque los estudios que evalúan la interacción entre genes y ambiente son todavía
escasos, esta aproximación es muy valiosa puesto que puede dilucidar las múltiples
inconsistencias encontradas en los estudios genéticos, al considerar que ciertos factores
de riesgo genético podrían ser expresados sólo ante la ocurrencia de ciertas condiciones
ambientales. Por ejemplo, Savitz, Van der Merwe, Newman, Sain y Ramesar (2010)
hallaron que el genotipo de riesgo de la COMT (alelo Val) se asociaba con la esquizotipia
positiva en aquellos individuos expuestos a altos niveles de trauma infantil, a pesar de no
encontrarse efecto directo del genotipo de la COMT sobre la esquizotipia.
La hipótesis del neurodesarrollo postula que las influencias ambientales prenatales y

postnatales interaccionan con la vulnerabilidad genética creando diferentes procesos
fisiopatológicos que alterarían el desarrollo cerebral. Consistente con esta hipótesis, se
han descrito retrasos en hitos evolutivos del desarrollo motor y cognitivo temprano y
disfunciones a nivel social, académico y psicológico en el funcionamiento premórbido de
pacientes con esquizofrenia (Isohanni et al., 2004), lo que sugeriría que estas alteraciones
podrían ser una manifestación feriotípica del trastorno del neurodesarrollo. Algunos de
los factores ambientales más conocidos por afectar el desarrollo cerebral son, por
120
ejemplo, las complicaciones obstétricas, infecciones maternas prenatales y toxinas. En
general, los estudios en este campo son consistentes con la noción de que el TEP
comparte factores de riesgo ambiental con la esquizofrenia. Algunos investigadores
sugieren que estos hallazgos indican una asociación muy fuerte entre factores de
neurodesarrollo y la dimensión negativa del espectro psicótico (Myin-Germeys y Van Os,
2007).
Finalmente, por lo que se refiere a los factores de riesgo psicosociales en TEP, la

investigación epidemiológica ha descrito recientemente la asociación entre una amplia
variedad de factores (estatus de emigrante, etnia minoritaria, acoso escolar) y riesgo de
psicosis. En referencia al maltrato infantil, 9 de 11 estudios epidemiológicos en la
población general demuestran una asociación dosisrespuesta entre el maltrato infantil y
las experiencias súbclínicas de psicosis (Read, Bentall y Fosse, 2009). Concretamente,
Read y colegas han planteado que la adversidad social y vital no son meros
desencadenantes o factores agravantes de una vulnerabilidad genética, sino que también
contribuirían a la creación de la predisposición para desarrollar psicosis (ver revisión de
estos factores en el capítulo 4 de Quijada et al. en este volumen).
6.7. Riesgo para el desarrollo de trastornos del espectro esquizofrénico en individuos con
TEP
Como se ha mencionado, la hipótesis del espectro esquizofrénico presupone una

continuidad etiológica desde los rasgos de esquizotipia y el TEP hasta la esquizofrenia.
Por tanto, los individuos con alta esquizotipia y TEP deberían presentar un mayor riesgo
de desarrollo de esquizofrenia y otros trastornos psicóticos del Eje 1 que la población
general. En conjunto, la evidencia obtenida mediante abordajes diversos apoya que los
pacientes con rasgos esquizotípicos o TEP tienen un riesgo elevado para desarrollar
esquizofrenia. Desde una metodología de estudio retrospectiva en pacientes con
esquizofrenia se ha encontrado que los rasgos esquizotípicos y esquizoides son
frecuentes en un gran número de pacientes (Peralta, Cuesta y De León, 1991). Dentro
del grupo de investigaciones prospectivas o longitudinales, un estudio de Fenton y
McGlashan (1989) encontró que el 17% de los sujetos que cumplían al menos tres
criterios para TEP según el DSM-III acababan desarrollando esquizofrenia tras una
media de 15 años, y que los síntomas de aislamiento social, suspicacia y pensamiento
mágico eran los que más predecían la descompensación esquizofrénica. El estudio de
Wolf, Townshend, McGuire y Weeks (1991) siguió una muestra de niños de 10 años
etiquetados en ese momento como "esquizoides" (cuya definición se solapa notablemente
con la conceptualización actual del TEP). Tras la reevaluación longitudinal de esta
muestra a la edad de 27 años, se constató que el 75% del grupo esquizoide cumplía
criterios para TEP y que el 6% había transitado a esquizofrenia. Weiser et al. (2001)
estimaron que aquellos adolescentes con TP del espectro esquizofrénico (esquizotípico o
paranoide) tenían una tasa de probabilidad del 21,5% para el desarrollo de esquizofrenia.
121
Por último, los estudios que han evaluado prospectivamente poblaciones no clínicas con
altos niveles de esquizotipia también han demostrado que estos rasgos suponen un riesgo
incrementado de desarrollo de psicosis a 10 años (Chapman, Chapman, Kwapil, Eckblad
y Zinser, 1994; Miller et al., 2002). Sin embargo, es muy importante tener en cuenta que
los TP del espectro esquizofrénico no son necesariamente estadios transicionales en el
desarrollo de la esquizofrenia, puesto que la mayoría de personas con TEP o trastornos o
síntomas afines no van a desarrollar una psicosis franca, y que estos TP no son
indicadores específicos de riesgo para psicosis esquizofrénicas. Este hecho es consistente
con la evidencia de una etiología altamente multifactorial, con lo cual múltiples
combinaciones de factores de riesgo y protección impactando en momentos temporales
diferentes del desarrollo psicobiológico configurarían fenotipos muy diversos.
En las dos últimas décadas se han llevado a cabo numerosas investigaciones en todo
el mundo dirigidas a identificar personas en riesgo inminente de desarrollar psicosis,
principalmente mediante varios descriptores de vulnerabilidad y síntomas súbclínicos.
Para capturar este riesgo se han diseñado los llamados crite ríos de alto riesgo de
psicosis, conceptualizados como Ultra High Risk (UHR), aunque también como At-Risk
Mental States (ARMS) o Clinical High Risk (CHR) (para una revisión, ver: Yung y
Nelson, 2013). Combinando diversos factores de riesgo, los criterios de alto riesgo usan
el factor de riesgo de edad (adolescencia y juventud), dado que es el rango de edad con
más incidencia de psicosis, combinado con otros factores de riesgo clínico, tales como
deterioro funcional, síntomas prodrómicos positivos atenuados y factores de riesgo
genético. Así, el criterio UHR original requeriría el cumplimiento de al menos uno de los
siguientes tres criterios o grupos de riesgo en una persona joven entre 14 y 30 años:
a)Grupo de síntomas psicóticos atenuados o APS (Attenuated Psychotic Symptoms).
b)Grupo de síntomas psicóticos breves limitados intermitentes o BLIPS (Brief

Limited Interm¡tent Psychotic Symptoms).
c)Grupo de vulnerabilidad o Trait and State Risk.
El criterio de vulnerabilidad se refiere a factores de riesgo rasgo o estado, definidos

por la presencia de historia familiar de psicosis de primer grado o por el diagnóstico de
TEP. A cualquiera de lo anterior debe añadirse una disminución de 30 puntos en la escala
de funcionamiento psicosocial GAF (Global Assessment of Functioning) del DSM
respecto al nivel premórbido, mantenida durante al menos un mes y que haya ocurrido
en los últimos 12 meses. Así, pues, el TEP se solapa pero no es sinónimo al concepto de
pródromo, y sólo se define como señal de alarma clínica para promover intervenciones
preventivas más intensivas cuando se asocia a un manifiesto deterioro respecto al nivel
ya anómalo de funcionamiento psicosocial de los individuos con TEP.
En los últimos años se han llevado a cabo numerosas investigaciones prospectivas en
122
muestras definidas por el criterio UHR. Básicamente, se ha evaluado el poder predictivo
de una gran cantidad de variables y las tasas de transición a psicosis a lo largo del
seguimiento longitudinal de los sujetos con criterios UHR. Aunque no de forma
homogénea, en general se ha encontrado que estos criterios consiguen una buena validez
predictiva de primer episodio de psicosis (Yung y Nelson, 2013). En referencia al TEP y
a la esquizotipia, Mason et al. (2004), en un estudio de seguimiento durante 1 año de 74
sujetos identificados como ARMS (At-Risk Mental State), analizaron varios indicadores
adicionales de riesgo de psicosis además del estado UHR, como complicaciones
perinatales, funcionamiento social premórbido, sintomatología actual, eventos estresantes
recientes y personalidad premórbida. De todos ellos encontraron que uno de los
indicadores más fiables era el grado de presencia de características de personalidad
esquizotípicas. En otro estudio, basado en una muestra de 104 sujetos con riesgo de
psicosis, se halló que la combinación de síntomas psicóticos atenuados (APS) y el cri
terio UHR de vulnerabilidad o rasgo/estado, el cual incluye el TEP, era uno de los cinco
mejores predictores de psicosis (Yung, Phillips, Yuen y McGorry, 2004).
En estudios más recientes y de gran envergadura, como el North American Prodrome

Longitudinal Study (NAPLS; Woods et al., 2009), se comprobó que el 67% de una
muestra de 147 pacientes con TEP cumplía criterios para riesgo prodrómico de psicosis,
y que el 26% del total de los 377 sujetos prodrómicos incluidos en el estudio cumplían
criterios para el TEP. También encontraron que los pacientes diagnosticados de TEP
tendían a presentar un funcionamiento premórbido y de línea base mejor, así como
menor nivel de antecedentes familiares de psicosis que los sujetos con síntomas
prodrómicos (como sería esperable por los criterios diagnósticos de estas entidades). De
forma coherente con la noción de continuum, Woods et al. (2009) sugieren que el estado
prodrómico que aquejan algunos pacientes puede estabilizarse bajo la forma de un TEP,
en vez de evolucionar a psicosis. Otro estudio similar al anterior citado es el European
Prediction of Psychosis Study (EPOS; Ruhrmann et al., 2010). Conformado sobre una
muestra total de 245 sujetos que cumplían criterios de riesgo de psicosis UHR o
COGDIS (alteraciones cognitivas de alto riesgo), se encontró que el 13,5% de los
pacientes cumplían criterios para TEP. Ruhrmann et al. aislaron una combinación de seis
variables con el mayor poder predictivo positivo de psicosis: síntomas positivos,
pensamiento extraño, alteraciones del sueño, nivel de funcionamiento psicosocial medido
con la GAF, años de escolaridad y la presencia de TEP.
Nelson, Yuen y Yung (2011) evaluaron el nivel de riesgo de transición de psicosis para
cada uno de los tres grupos de riesgo según los criterios UHR aglutinando todas las
muestras de pacientes UHR reclutadas durante 8 años (817 sujetos). Establecieron que el
riesgo de transición a psicosis a los 6 meses era menor en el grupo de vulnerabilidad o
rasgo (donde se incluye el TEP), seguido por el grupo APS y finalmente el BLIPS. Este
hallazgo sería consistente con la menor gravedad del TEP.
123
6.8. Conclusiones
Cien años de estudios descriptivos, clínicos y empíricos proporcionan una evidencia

sólida y en extremo significativa de qué formas atenuadas de la psicopatología que
caracterizan a la esquizofrenia se pueden encontrar en los individuos que hoy
diagnosticamos de TEP, en sujetos con riesgo clínico (pródromo) y psicométrico
(esquizotipia) de psicosis, y en familiares de pacientes con esquizofrenia. Según la
hipótesis del espectro esquizofrénico, el TEP sería una forma atenuada de la
esquizofrenia que, si bien puede presagiar el desarrollo de psicosis, más frecuentemente
representa una forma estable de funcionamiento cognitivo-perceptivo, afectivo y social
que deriva de los mismos factores etiopatogénicos que la esquizofrenia. Su definición
nosológica "dual", como TP (en el DSM) y como trastorno psicótico de gravedad
moderada (en la CIE), evidencia la dificultad no resuelta en articular satisfactoriamente el
"espacio psicopatológico" entre la personalidad, los cuadros clínicos leves y la
psicopatología grave. Sin embargo, a pesar de las limitaciones del diagnóstico actual, la
continuidad etiológica entre el TEP y la esquizofrenia cuenta con evidencia sustancial, y
la ausencia de psicosis grave en el TEP lo convierte en un magnífico "laboratorio" para
estudiar los factores de protección (o recursos compensatorios) a la psicosis, lo cual es un
objetivo clave en el actual paradigma de detección precoz y prevención.
124
125
7.1. Síntomas seudopsicóticos
Los síntomas seudopsicóticos (SSP) (se ha optado por esta traducción del término inglés
psychotic-like symptoms) o síntomas psicóticos subclínicos hacen referencia a formas
atenuadas o transitorias de los síntomas que experimentan los pacientes con trastornos
psicóticos, pero que no alcanzan el umbral clínico para ser considerados como casos que
requieren tratamiento (Kwapil et al., 1999). Su presencia ha sido ampliamente
documentada en la población general, tanto en adolescentes (Scott et al., 2009) como en
adultos (Loewy et al., 2007; Van Os et al., 2000). Tradicionalmente, los síntomas
psicóticos eran estudiados exclusivamente en pacientes con trastornos psicóticos, pero
sabemos actualmente que la investigación de dichas experiencias en poblaciones no
clínicas permite obtener información dirigida a comprender los factores de riesgo y los
procesos involucrados en el desarrollo de trastornos psicóticos. Algunos investigadores
consideran que la presencia ocasional de SSP en la población general ofrece una
oportunidad para estudiar estos procesos sin las desventajas derivadas de su estudio en
pacientes psicóticos, donde los efectos de la medicación, la hospitalización y las
dificultades de comunicación pueden dificultar la interpretación de los hallazgos de los
estudios (McCreery y Claridge, 1996).
El estudio de los SSP se deriva de la noción de "continuo psicótico", en la cual se

plantea que el fenotipo o las manifestaciones de tipo psicótico se expresan en grados o
niveles por debajo de su manifestación clínica. Desde esta perspectiva, la psicosis es
entendida como un continuo de variación en distintas dimensiones de síntomas
independientes pero correlacionados. Así, se ha encontrado que los individuos de la
población general presentan tres dimensiones de síntomas: positivos, negativos y
depresivos; donde los síntomas psicóticos positivos y negativos se asocian a síntomas
depresivos, igual que ocurre en pacientes psicóticos (Stefanis et al., 2002). De este
modo, la noción de continuo implica que los mismos síntomas observados en pacientes
con trastornos psicóticos pueden ser estudiados en poblaciones no clínicas (Van Os et al.,
2009) y, además, significa que experimentar síntomas como delirios o alucinaciones no se
relaciona necesariamente con la presencia de un trastorno. Esto último dependerá de
factores como la intrusividad, la frecuencia, la duración de los síntomas y la comorbilidad
o presencia simultánea de otras psicopatologías, al igual que de factores sociales y
126
personales como la capacidad de afrontamiento, tolerancia social y el grado de deterioro
asociado (Johns y Van Os, 2001). Así, aunque la prevalencia o porcentaje de la población
con un trastorno clínico propiamente dicho es bajo, la prevalencia de SSP es mucho más
alta, lo que significa que el estudio de estos síntomas tiene una ventaja adicional que se
traduce en una mayor población susceptible de ser estudiada. En consecuencia, los SSP
constituyen un valioso campo para la exploración de la etiología de la psicosis y la
exploración temprana de cambios neuroevolutivos relacionados con la psicosis (Kelleher
y Cannon, 2011).
Los SSP pueden ser una manifestación de propensión a la psicosis o esquizotipia,

concepto que hace referencia a una organización psicológica y de la personalidad que
involucra una vulnerabilidad a la psicosis (Lenzenweger, 2006; Meehl, 1962). Para
algunos investigadores, los rasgos esquizotípicos forman parte de la variabilidad normal
que se encuentra en todas las características humanas (Mason y Claridge, 2006), aunque
niveles altos en estos rasgos pueden afectar el buen funcionamiento cognitivo, emocional
y funcional del individuo (Loughland y Williams, 1997). La vulnerabilidad a la psicosis
puede permanecer inactiva, sin manifestarse en la forma de un episodio o de un trastorno
psicótico, a menos que sea activada por factores fisicos, sociales o ambientales adversos
(Claridge, 1994). Así, la mayor parte de los individuos con esquizotipia nunca desarrolla
trastornos psicóticos (Meehl, 1962), lo que significa que no es posible predecir un
trastorno psicótico a partir de la presencia de puntuaciones altas en evaluaciones de
esquizotipia. Sin embargo, las personas con esquizotipia muestran propensión a
diferentes trastornos del espectro esquizofrénico y otras alteraciones. Por ejemplo, se han
detectado asociaciones entre esquizotipia y déficits en la fluidez verbal en adolescentes
(Barrantes-Vidal et al., 2002) y con la presencia de ansiedad y depresión (Lewandowski
et al., 2006).
7.2. Factores de riesgo de los SSP
7.2.1. Edad y género
Algunas características demográficas asociadas a la esquizofrenia han sido también

observadas en individuos con SSP. La edad ha sido uno de los factores identificados
tanto en personas con trastornos psicóticos como con SSP. Así, la adolescencia tardía y
la adultez temprana han sido caracterizadas como períodos evolutivos críticos para la
aparición de trastornos psicóticos (Walker y Bollini, 2002). Un patrón equivalente ha sido
observado en el caso de los SSP. Estos síntomas son generalmente experimentados por
jóvenes y la evidencia indica que la prevalencia de estos síntomas en la población general
se reduce en el transcurso de la infancia a la adultez, de modo que los SSP persistentes
más allá de esta etapa del desarrollo se limitan a un pequeño porcentaje de la población.
En aquellos casos en que persisten, tienden a generar deterioro social y del
funcionamiento general (Rússler et al., 2007). La figura 7.1 adaptada de Van Os et al.
127
(2009) ilustra el patrón normal de evolución de los SSP transitorios, al igual que otros
tipos de evolución donde los síntomas persisten y llegan a dar paso a un trastorno
psicótico.
Figura 7.1. Activación e inicio de un trastorno psicótico. La persona A tiene

manifestaciones psicóticas transitorias "normales" en su adolescencia. La persona B tiene
manifestaciones similares pero más prolongadas debido a una exposición ambiental
moderada (factores de riesgo). La persona C, después de experimentar una persistencia
más prolongada debido a una exposición ambiental repetida y severa, desarrolla un
trastorno psicótico con deterioro significativo (tomado de Van Os et al., 2009).
Por otro lado, se han identificado diferencias de género en la expresión de los

síntomas psicóticos en pacientes con esquizofrenia (Cotton et al., 2009) y en adultos que
experimentan SSP y rasgos de personalidad esquizotípicos, donde los hombres, por lo
general, refieren más síntomas negativos y las mujeres más síntomas positivos (Scott et
al., 2008). Resultados preliminares obtenidos por nuestro grupo en una muestra de 770
adolescentes de la población general indican la presencia de diferencias de género en
esquizotipia, donde las adolescentes obtuvieron puntuaciones más altas en esquizotipia
positiva y desorganizada, mientras los adolescentes (hombres) obtuvieron puntuaciones
significativamente más altas en las dimensiones negativas e impulsivas de esquizotipia
(Barragan et al., artículo en preparación). Otros estudios muestran una distribución
equitativa de los SSP entre géneros. Por ejemplo, el estudio de Bartels-Velthuis et al.
(2010) no arrojó diferencias de género asociadas a alucinaciones auditivas en niños de 7
y 8 años de edad. Las investigaciones llevadas a cabo por Yoshizumi et al., (2004), con
niños de la población general de 11 y 12 años de edad, o la de Scott et al. (2009), con
adolescentes entre los 13 y 17 años de edad, tampoco mostraron diferencias de género
128
relativas a la manifestación de alucinaciones, de tal forma que el género es una variable
demográfica cuya influencia en la manifestación de los SSP no ha sido completamente
determinada y requiere aún mayor investigación.
7.2.2. Pertenencia a minorías
La pertenencia a minorías étnicas o grupos migrantes es otra variable ambiental asociada

a la presencia de trastornos psicóticos (Fearon et al., 2006). Esta asociación también ha
sido observada en adultos británicos de la población general de origen africano-caribeño,
grupo que en el estudio de Johns et al. (2002) tenía una probabilidad 2,5 veces mayor de
experimentar SSP que la población británica blanca. Asimismo, en el estudio de Laurens
et al. (2008) esta tendencia fue observada desde la niñez (9-11 años). Allí se encontró
que los niños británicos de etnia africana-caribeña experimentaban SSP con mayor
frecuencia que los niños británicos blancos.
7.2.3. Otros factores ambientales
Otros factores ambientales relacionados con la presencia de SSP incluyen bajo nivel
educativo y baja calidad de vida (Van Os et al., 2000). La residencia en centros urbanos
también ha sido asociada a los SSP y a los trastornos psicóticos, de manera que las
personas residentes en entornos urbanos, con una mayor densidad de población, tienden
a mostrar un incremento en la prevalencia de SSP en escalas que evalúan la presencia de
creencias extrañas/pensamiento mágico y en pruebas dirigidas a detectar esquizotipia
(Stefanis et al., 2004).
Los resultados del metaanálisis llevado a cabo por Van Os et al. (2009) mostraron que
la exposición a cannabis, alcohol u otras sustancias psicoactivas estaba asociada a una
alta prevalencia de experiencias psicóticas subclínicas. Este estudio evidenció que las
experiencias traumáticas o estresantes predecían niveles elevados de SSP.
7.2.4. Factores familiares y herencia
El estudio prospectivo de Polanczyk et al. (2010) reveló que los SSP en niños tenían un
componente familiar y hereditario. A partir del seguimiento a 2.232 gemelos (de 1.116
familias) desde los 5 hasta los 12 años de edad, se encontraron mayores asociaciones
entre gemelos monocigóticos que entre gemelos dicigóticos, lo que sugirió una influencia
genética para la manifestación de SSP. Asimismo, las madres de los niños con síntomas
psicóticos tenían una mayor probabilidad de presentar trastornos del espectro psicótico y
mayores niveles de emoción expresada negativa. En las familias de estos niños se
encontraron más personas ingresadas en unidades psiquiátricas, al igual que con intentos
de suicidio o suicidio consumado.
129
7.2.5. Alteraciones cognitivas
Algunas alteraciones cognitivas presentes en los pacientes con esquizofrenia también han
sido detectadas en parientes no afectados por la enfermedad. Por ejemplo, en el estudio
de Keshavan et al. (2010) se identificaron déficits en atención, función ejecutiva,
velocidad en el procesamiento de la información, cognición social, inteligencia general, al
igual que en memoria de trabajo, verbal y visual en esta población.
Las personas con esquizotipia y SSP también pueden presentar alteraciones

cognitivas. El estudio de Barnett et al. (2012) evidenció una relación entre el
funcionamiento cognitivo en la niñez y la presencia de SSP en la adultez. En esta
investigación, los adultos con síntomas psicóticos relevantes a la edad de 36 años o que
experimentaron SSP a la edad de 53 años obtuvieron puntuaciones más bajas en
evaluaciones de habilidades cognitivas a los 8, 11 y 15 años de edad. Otro estudio mostró
alteraciones significativas en el desarrollo neuromotor, lenguaje receptivo, inteligencia y
desarrollo emocional en una cohorte de niños evaluados desde los 3 años de edad que
refirieron SSP a la edad de 11 años y que recibieron un diagnóstico de trastornos
esquizofreniforme a la edad de 26 años (Cannon et al., 2002). Estos resultados sugieren
que el proceso que culmina con el desarrollo de un trastorno psicótico puede empezar
temprano en la infancia y los SSP en la niñez al parecer constituyen signos de este
proceso.
En el ámbito de la cognición social, la evidencia más sólida de alteraciones en

personas que experimentan SSP ha sido encontrada en lo relativo a la "teoría de la
mente" (ToM). El concepto de "teoría de la mente" (ToM), o mentalización, hace alusión
a un aspecto de la cognición social que involucra la habilidad para atribuir estados
mentales, tales como creencias, deseos o intenciones a otras personas con el fin de
comprender y predecir su comportamiento. Tener ToM implica reconocer que las otras
personas tienen mentes diferentes de la propia (Frith, 1992) y que los otros son agentes
cuyo comportamiento está determinado por sus propios objetivos (Gallagher y Frith,
2003). La investigación en el tema ha evidenciado la presencia de alteraciones en ToM
en parientes en primer grado de pacientes con un diagnóstico de psicosis y en personas
que experimentan SSP o rasgos esquizotipicos. Asimismo, se han descrito déficits en
ToM en adultos con esquizofrenia (Corcoran et al., 1995) y en niños y adolescentes con
autismo (Baron-Cohen et al., 1985), entre otros trastornos.
La relación entre SSP y déficits en la teoría de la mente (ToM) ha sido documentada.

Langdon y Coltheart (1999) encontraron déficits en ToM en individuos de la población
general con rasgos esquizotípicos y comportamientos asociales. Pickup (2006) evaluó los
niveles de esquizotipia y la ToM en 62 personas adultas de la población general y
encontró déficits en ToM en las personas con puntuaciones más altas en la dimensión de
esquizotipia que evalúa síntomas positivos.
130
Nuestro grupo de investigación ha estudiado la asociación entre ToM, SSP y
esquizotipia en 72 adolescentes de 13 a 16 años de edad de la población general española
(Barragán et al., 201 la) y ha encontrado algunas características del funcionamiento de la
ToM en los jóvenes que referían mayor sintomatología positiva. Los resultados
mostraron un desempeño más bajo en la evaluación de ToM en los adolescentes con
puntuaciones más altas en algunos SSP positivos, en particular en síntomas de primer
orden (por ejemplo, robo del pensamiento) y en síntomas de esquizotipia positiva. Por el
contrario, otro tipo de SSP positivos, las ideas persecutorias, se relacionaron con un
adecuado funcionamiento en ToM. Este último resultado sugiere, en el caso de los
adolescentes de la población general, que no todos los trastornos psiquiátricos o del
desarrollo asociados a alteraciones en ToM pueden ser descritos en términos de una
capacidad disminuida para representar estados mentales, replicando así los resultados que
habían sido previamente obtenidos en muestras de población adulta (Abu-Akel y Bailey,
2000).
Investigaciones que han evaluado ToM en adultos con ideación persecutoria pero sin
otras patologías han arrojado puntuaciones altas en las evaluaciones de ToM, al igual que
atribuciones complejas y adecuadas de estados mentales, concluyendo que la ideación
persecutoria es un síntoma que requiere una capacidad de mentalización intacta (Walston
et al., 2000). Al respecto, se ha planteado que algunos individuos, como por ejemplo los
pacientes con esquizofrenia con predominio de síntomas positivos, podrían tener
alteraciones en la ToM derivadas de la tendencia a sobreatribuir conocimiento a los
demás, lo que a su vez llevaría a hacer inferencias desacertadas acerca de los estados
mentales de los otros. Esta alteración se ha denominado "hipermentalización" o
"hiperteoría de la mente" y podría ser causada por una incapacidad para detener la
generación de hipótesis sobre los estados mentales de los demás, que puede afectar el
número o el contenido de las representaciones generadas (Abu-Akel, 1999).
7.3. Evolución de los SSP y factores asociados a su persistencia o remisión
Ya se ha mencionado que los SSP tienden a reducirse y a remitir en la adultez; sin

embargo, existe un porcentaje de la población que continúa experimentado de manera
persistente estos síntomas. Estas personas se encontrarían en un mayor riesgo de
desarrollar diferentes psicopatologías o bien de sufrir deterioro en su funcionamiento
general. Algunos investigadores han buscado identificar los factores que podrían influir en
el curso de los SSP. Por ejemplo, Hanssen et al. (2005) examinaron la incidencia y
evolución de los SSP en un período de dos años, en personas sin antecedentes de SSP.
Al cabo de un año, el 2% de las personas evaluadas desarrolló SSP y después de dos
años el 8% de este grupo continuaba experimentando síntomas. Los investigadores
encontraron que los SSP persistían en mayor medida en las personas con múltiples
síntomas (13,3%) que en las que sólo referían uno sólo (6,9%), en cuyo caso los
síntomas tendían a desaparecer. Este estudio sugirió que la evolución más probable de los
131
SSP es la remisión y aquellos que persisten tienen una mayor probabilidad de continuar
como experiencias subclínicas, sin dar paso a trastornos psicóticos.
Una reciente investigación siguió la trayectoria de los SSP en niños de 9 a 11 años de

edad en un período de dos años (Downs et al., 2013), y reveló que los niños con
síntomas persistentes tenían un riesgo dos veces mayor de desarrollar psicopatología
intemalizante (por ejemplo, síntomas emocionales) y extemalizante (problemas de
conducta, hiperactividad) que los niños sin antecedentes de SSP y que aquellos cuyos
síntomas remitieron en el curso del estudio. A partir de estos hallazgos se concluyó que
los SSP persistentes durante la niñez media pueden contribuir al desarrollo de trastornos
internalizantes y externalizantes, mientras que los SSP transitorios, limitados en el
tiempo, pueden constituir experiencias inocuas que no se asocian a un aumento en el
riesgo de presentar patologías.
La trayectoria o evolución de los SSP ha sido estudiada por Mackie et al., (2010),
quienes identificaron tres tipos de trayectoria, al igual que algunos factores de riesgo que
predecían el tipo de trayectoria que seguirían los SSP en un grupo de adolescentes
(promedio de 14,7 años de edad) durante un período de 18 meses. Los tres tipos de
evolución de los SSP identificados en este estudio fueron denominados: persistente, en
aumento y baja. En la trayectoria persistente, los adolescentes presentaban un mayor
número de SSP al inicio del estudio, seguido por un aumento en los síntomas y un leve
descenso al final del estudio. Los SSP en aumento eran experiencias moderadas al inicio
del estudio que con el tiempo se incrementaron de manera significativa. Finalmente, en la
trayectoria baja, las puntuaciones en SSP se mantuvieron bajas durante los 18 meses de
evaluación. Esta investigación también arrojó información sobre los factores de riesgo
asociados a cada tipo de trayectoria de los SSP, de tal manera que, en el caso de los
adolescentes con una trayectoria persistente, se hicieron evidentes niveles altos de
ansiedad, depresión y experiencias de victimización. A su vez, los adolescentes que
siguieron esta trayectoria refirieron un consumo creciente de alcohol, tabaco, al igual que
un uso ocasional de otras drogas. Por su parte, se identificó como principal factor de
riesgo asociado a los SSP en aumento un consumo de sustancias que también siguió una
trayectoria creciente durante el transcurso de la investigación, en ausencia de otras
dificultades emocionales o de un consumo significativo de alcohol.
7.4. Prevalencia de los síntomas seudopsicóticos en la población general
Aproximadamente el 5,3% de los adultos de la población general experimentan SSP, de

acuerdo con los resultados del metaanálisis llevado a cabo por Van Os et al. (2009). Este
porcentaje, en el caso de niños y adolescentes de la población general, se encuentra
alrededor del 17% en niños con edades comprendidas entre los 9 y los 12 años y
alrededor del 7,5% en adolescentes de 13 a 18 años de edad, según una revisión
sistemática de 19 estudios en el tema llevada a cabo recientemente por Kelleher et al.
132
(2012a).
Las investigaciones que han buscado establecer la prevalencia de SSP han examinado
en su mayoría síntomas positivos, tales como alucinaciones y delirios, y han mostrado
que estos síntomas son relativamente comunes en adultos de la población general, con
prevalencias alrededor del 17% (Van Os et al., 2000, ver cuadro 7.1). Investigaciones
llevadas a cabo con niños y adolescentes han mostrado una amplia variabilidad en las
prevalencias de SSP positivos que oscilan entre el 9% y el 66% (Bartels-Velthuis et al.,
2010; Downs et al., 2013). Por ejemplo, Yoshizumi et al. (2004) encontraron que un
21% de los niños de 11 y 12 años de edad experimentaban alucinaciones, mientras otros
estudios arrojan prevalencias de experiencias alucinatorias más bajas (Dhossche et al.,
2002; Scott et al., 2009, ver cuadro 7.1). En el estudio de Barragán et al. (201 lb), que
evaluó síntomas positivos, negativos y depresivos en adolescentes de la población
española, el 39% de los jóvenes refirió experimentar muy frecuentemente ("casi siem
pre") al menos un SSP positivo, mientras el 21% refirió al menos un síntoma negativo
con esa misma frecuencia. Asimismo, se ha encontrado que entre la adolescencia
temprana y media, la prevalencia de SSP presenta una notable reducción; pasando del
21% en adolescentes de 11 a 13 años de edad, al 7% en adolescentes de 13 a 16 años
(Kelleher et al., 2012b).
En cuanto a los tipos específicos de SSP descritos en la población general, Peters et

al. (1999) encontraron puntuaciones elevadas en ideación delirante en el 10% de una
muestra de adultos de la población general.
Cuadro 7.1. Prevalencia de SSP en la población general
133
7.5. Síntomas seudopsicóticos como factor de riesgo de psicosis y otros trastornos
La investigación dirigida a estudiar los SSP en adultos y niños de la población general ha

evidenciado que estas experiencias representan un factor de riesgo para el desarrollo de
trastornos del espectro psicótico. En el estudio de Dunedin, Nueva Zelanda, Poulton et
al. (2001) encontraron una relación entre la presencia de SSP a la edad de 11 años y un
aumento de 5 a 16 veces en el riesgo de desarrollar un trastorno psicótico a los 26 años
de edad; a medida que se incrementaba la intensidad de los síntomas referidos a los 11
años de edad, también aumentaba el porcentaje de participantes con síntomas de
esquizofrenia a los 26 años. Estos resultados fueron replicados por Welham et al. (2009),
cuyo estudio evidenció que el autoinforme de experiencias alucinatorias a los 14 años de
edad incrementaba la probabilidad de presentar un trastorno psicótico a los 21 años de
edad.
Los estudios de SSP sugieren, asimismo, que la relevancia de estas experiencias va

más allá de la psicosis. Se han descrito asociaciones entre la presencia de SSP y una
disminución en la calidad de vida (Svirkis et al., 2007). Aunque su tendencia es a
disminuir con la edad, en los casos en que persisten existe un mayor riesgo de
experimentar deficiencias sociales y en el funcionamiento general (Róssler et al., 2007).
De la misma manera, la gente joven que manifiesta SSP se encontraría en un mayor
riesgo de presentar otras manifestaciones clínicas, por ejemplo, cumpliendo los criterios
134
para el diagnóstico de trastornos del espectro esquizofrénico de menor severidad como la
esquizotipia. También tendrían una mayor probabilidad de presentar otras
psicopatologías, como la depresión. En este sentido, en el estudio de Dhossche et al.
(2002) el autoinforme de alucinaciones a los 14 años de edad no estuvo asociado con el
diagnóstico de trastornos psicóticos; sin embargo, estas experiencias sí mostraron una
estrecha relación con el desarrollo de trastornos depresivos y abuso de sustancias en la
adultez joven. Otros estudios han examinado si la depresión aumenta el riesgo de
experimentar estos síntomas y por lo tanto de desarrollar trastornos psicóticos. Por
ejemplo, Van Rossum et al. (2009) encontraron que los síntomas de depresión o manía
se asociaron con SSP positivos en adolescentes y adultos jóvenes de la población general.
Yung et al. (2007) examinaron la influencia de la depresión en los SSP en una muestra
de 149 adolescentes y adultos jóvenes sin trastornos psicóticos. En esta investigación se
evaluó a los participantes en dos ocasiones: al inicio del estudio y seis meses después.
Los resultados mostraron una reducción en los SSP en aquellos individuos cuyos
síntomas de depresión remitieron a los seis meses de seguimiento, lo que sugirió que la
depresión es una variable de gran importancia para el pronóstico de los SSP.
Algunas investigaciones han buscado clarificar aún más la relación entre depresión y
síntomas psicóticos y han permitido establecer que no todos los tipos de síntomas
psicóticos se relacionan con la presencia de síntomas depresivos. En este sentido, algunos
subtipos de síntomas psicóticos positivos, como las experiencias extrañas (por ejemplo,
sentir que los pensamientos no pertenecen a uno mismo o que le están siendo
arrebatados) y la ideación persecutoria (por ejemplo, creer que las personas lanzan
indirectas, o sentir que se es observado por otros de manera extraña) se han relacionado
con mayor malestar, síntomas depresivos y pobre funcionamiento (Armando et al.,
2010). Es decir, este tipo de experiencias psicó ticas podrían representar un indicador de
riesgo para el desarrollo de un trastorno psicótico, y por el contrario, síntomas como el
pensamiento mágico, cuya presencia usualmente no se asocia a depresión o pobre
funcionamiento, podrían ser benignos, siempre que no sean experimentados con algún
grado de malestar. Esta evidencia sugiere que la identificación de SSP asociados a
depresión y malestar es una herramienta útil para la detección precoz de personas con
SSP que se encuentran en un mayor riesgo de desarrollar trastornos psicóticos.
La relación entre SSP y síntomas depresivos subclínicos también ha sido estudiada en

adolescentes de la población general española. En el trabajo llevado a cabo por nuestro
grupo (Barragán et al., 201 lb) se estudiaron 777 adolescentes de la población general
con edades comprendidas entre los 13 y los 17 años y se encontró una relación entre
algunos subtipos de síntomas positivos y síntomas depresivos. Así, la ideación
persecutoria y las experiencias alucinatorias y síntomas de primer rango (por ejemplo,
creer que otras personas oyen los propios pensamientos) se asociaron a un incremento en
los síntomas depresivos, lo que sugiere que este tipo de síntomas pueden llegar a ser más
invasivos y generadores de malestar en el individuo que otros síntomas como las ideas de
135
grandiosidad o los pensamientos autorreferenciales.
Los síntomas negativos, por su parte, se han asociado con la presencia de síntomas
positivos y con deterioro funcional en adolescentes y adultos jóvenes de la población
general (Domínguez et al., 2010). Además, los rasgos esquizotípicos negativos,
particularmente la anhedonia social, han sido identificados como posibles antecedentes de
trastornos psicóticos (Horan et al., 2007). Algunas investigaciones han sugerido que estos
síntomas generalmente no se asocian a síntomas depresivos (Kerns, 2006), mientras
otras revelan que la depresión se asocia tanto a síntomas positivos como negativos de
psicosis, en muestras clínicas (Rosen et al., 2006) y en la población general (Stefanis et
al., 2002). Sin embargo, existen pocos estudios que examinen en detalle la relevancia
clínica de los síntomas negativos en la población general. El estudio de Barragan et al.
(201 lb) evidenció que si bien algunas dimensiones de síntomas negativos no guardan
relación con los síntomas depresivos, como es el caso de los síntomas que reflejan un
aplanamiento afectivo, otros tipos de síntomas negativos como el retraimiento social y la
abulia sí se asocian con mayor sintomatología depresiva en adolescentes de la población
general. En tales casos, según se planteó en este estudio, la presencia de síntomas
depresivos podría actuar como un amplificador de los síntomas negativos y serían un
indicador de riesgo de desarrollar trastornos psicóticos o incluso otro tipo de
psicopatología. En el caso de los síntomas de aplanamiento afectivo, Kerns (2006) señala
que tales síntomas involucran una disminución en la capacidad para experimentar e
identificar estados emocionales, lo que junto a la falta de síntomas depresivos ha sido
identificado por otros autores (Háfner et al., 1999) como predictor de un peor pronóstico
en pacientes con esquizofrenia. Estas ob servaciones parecen indicar que el aplanamiento
afectivo representa un importante factor de riesgo de desarrollar psicosis.
Cuadro 7.2. Antecedentes, ventajas y hallazgos derivados del estudio de los SSP en la
población general
136
ambien
7.6. Conclusiones
En esta revisión se han presentado algunos de los hallazgos más relevantes en la

investigación sobre las manifestaciones subclínicas de la psicosis (cuadro 7.2.). Esta línea
de investigación, que examina en la población general los síntomas presentes en los
pacientes que padecen psicosis (por ejemplo, alucinaciones, delirios, aplanamiento
afectivo, abulia o retraimiento social), ha abierto importantes posibilidades para ampliar la
comprensión de los factores de riesgo y los procesos asociados al desarrollo de trastornos
psicóticos, al igual que de los factores de protección con el fin de diseñar e implementar
estrategias de prevención e intervención temprana de las psicosis.
El estudio de los SSP se deriva de la visión de la psicosis como un continuo en el que

los síntomas psicóticos pueden ser observados en personas sin el trastorno y a la vez
implica que la presencia de los síntomas no equivale necesariamente a la presencia de la
enfermedad. Las investigaciones revisadas en este capítulo sugieren la validez de la
noción de continuo, reflejada entre otras cosas en numerosos factores de riesgo
asociados a la esquizofrenia que han sido también identificados en individuos de la
población general con SSP. Los SSP tienen un componente genético y familiar, se
137
manifiestan con más frecuencia en la adolescencia y adultez temprana, aunque estudios
recientes identifican su aparición desde la niñez media (8-11 años de edad), se asocian a
alteraciones en procesos cognitivos como la teoría de la mente (ToM), y a factores
sociodemográficos como la pertenencia a minorías, bajo nivel educativo, residencia en
centros urbanos y uso de drogas.
Esta revisión de la investigación sobre los SSP señala que la evolución más probable
de los SSP en la población general es la remisión. Sin embargo, factores como la
presencia de múltiples SSP, ansiedad, depresión, victimización y consumo de alcohol se
han asociado a la persistencia de estos síntomas, lo que a su vez se relaciona con una
peor calidad de vida y funcionamiento general. Asimismo, se ha puesto de manifiesto que
los SSP constituyen un factor de riesgo de psicosis y otras patologías como depresión y
abuso de sustancias. Respecto a la depresión, se ha señalado el importante rol que
desempeña en el pronóstico de los SSP. La investigación indica que la presencia
simultánea de síntomas depresivos y SSP incrementa el riesgo de desarrollar psicosis, a la
vez que una reducción en los síntomas depresivos se traduce en una reducción en los
SSP. De allí ha surgido el interés por analizar la asociación entre depresión y SSP con
mayor detalle, encontrándose que algunos síntomas positivos, como la ideación
persecutoria y las experiencias extrañas y otros síntomas negativos como retraimiento
social y abulia se asocian a un mayor malestar y depresión y por tanto pueden ser
indicadores de un mayor riesgo de psicosis.
Así, la investigación y los esfuerzos por desarrollar estrategias preventivas y de

intervención temprana de los trastornos psicóticos pueden incluir el seguimiento
longitudinal de los SSP, dado que su persistencia se asocia a un incremento en el riesgo
de psicosis y otras patologías, al igual que la evaluación e intervención sobre otros
síntomas y condiciones ambientales que se asocian a la persistencia de los SSP, tales
como los síntomas depresivos, exposición a experiencias de victimización o el consumo
de sustancias.
138
139
De crucial valor en el contexto de detección precoz de psicosis se encuentra el modelo
fenomenológico de los "síntomas básicos", desarrollado por los psiquiatras alemanes de la
Escuela de Bonn Gerd Huber y Gisela Gross, y continuado principalmente por Frauke
Schultze-Lutter, Joachim KlosterkÓtter y Stephan Ruhrmann. En este capítulo se expone
una descripción de este modelo y las repercusiones teóricas y prácticas más importantes
en este campo hasta la fecha.
8.1. El modelo de los síntomas básicos
Los síntomas básicos (SB) fueron descritos por primera vez en los años 50 del pasado
siglo por Gerd Huber, alumno en ese momento de Kurt Schneider en el Hospital
Universitario de Heidelberg. El concepto de SB se podría resumir como sigue según esta
traducción de Jimeno-Bulnes, Jimeno-Valdés y Vargas (1996, p. 6) de un texto original en
alemán de Huber:
Síntomas psicóticos recogidos en esquizofrénicos como vivencias subjetivas

primarias que constituyen la base de los complejos síntomas psicóticos finales, y
que puede suponerse se encuentran más próximos al sustrato neurobiológico.
Son, pues, síntomas deficitarios, con carácter de queja por parte de los pacientes,
que desde el punto de vista fenomenológico coinciden ampliamente con síntomas
premonitorios y prodromales prepsicóticos, y que en los estadios básicos
reversibles y en el síndrome defectual puro irreversible son percibidos y
expresados como deficiencias, carencias o trastornos.
En otras palabras, los SB:
a)Son la expresión psicopatológica más inmediata de una supuesta susceptibilidad o

alteración orgánica primordial, de ahí el término "básico".
b)Sustentan en forma de déficits o alteraciones básicas los posibles síntomas
140
psicóticos productivos subsiguientes.
c)Pueden aparecer en cualquier estadio del trastorno esquizofrénico (prepsicótico-

psicótico-postpsicótico), es decir, son parte integral de todo el proceso
esquizofrénico.
Estas novedosas observaciones, que buscaban aislar la sintomatología esencial de la

esquizofrenia, fueron realizadas en pacientes libres de tratamientos farmacológicos, es
decir, antes de la era psicofarmacológica (Gross y Huber, 2010), y bajo un método de
análisis psicopatológico de tipo fenomenológicodescriptivo (Gross, 1997; Huber y Gross,
1989), cuyo principio básico implica observar y describir cuidadosamente un fenómeno
tal y como éste se manifiesta, sin hacer juicios de valor, y dando un valor preponderante
a las vivencias que el paciente describe como propias de su mundo subjetivo. Desde esta
orientación subjetivafenomenológica se pueden encontrar en la literatura distintos
términos para designar los SB, por ejemplo, disfunciones cognitivas subjetivas, síntomas
subclínicos o experiencias subjetivas (Peralta y Cuesta, 1994). Para una revisión del
concepto de los síntomas o experiencias subjetivas de la esquizofrenia, ver Villagrán
(2001).
Fundamentalmente, Huber elaboró el concepto de SB a partir de la observación del

"síndrome defectual puro" (pure defect syndrome) y de la "esquizofrenia tipo
cenestésica" (cenesthetic type of schizophrenia) (Gross y Huber, 2010). El síndrome
defectual puro se caracterizaba por perturbaciones que los pacientes referían como
deficiencias, consistentes principalmente en alteraciones de tipo cognitivo, baja tolerancia
a ciertos estresores, disminución de la resisiencia, energía, resistencia, actividad y
reactividad emocional, así como trastornos vegetativos y del sueño. Este síndrome fue
concebido como un estadio básico cuyos síntomas eran persistentes en el tiempo y no
estaban influenciados por los tratamientos utilizados, la edad del paciente o las influencias
psicosociales. En cuanto a la esquizofrenia tipo cenestésica, ésta se observó en pacientes
de diagnóstico inicialmente poco claro que presentaban pródromos muy duraderos,
caracterizados principalmente por múltiples alteraciones de la vivencia corporal antes de
la primera exacerbación psicótica. Aunque estos pacientes acababan desarrollando
esquizofrenia, por lo general lo hacían mediante episodios agudos breves que acababan
por remitir (Gross y Huber, 2010).
Los diversos estudios evolutivos realizados por el grupo de Huber y Gross en

muestras de pacientes con esquizofrenia posibilitaron trazar trayectorias sintomá ticas y
constatar la existencia de los SB en todas las fases clínicas de este trastorno. En este
sentido, en 1969 se realizó el primer estudio sistemático de seguimiento de 290 pacientes,
centrado en dilucidar los estadios precursores de la esquizofrenia (citado en Gross, 1997,
y Gross y Huber, 2010), encontrándose que los pacientes pródromicos tardaban una
media de 3,5 años en desarrollar un brote psicótico, con un amplio rango de 2 meses
hasta 18 años; mientras que los pacientes con síndrome precursor (outpost syndromes),
141
anterior al pródromo y caracterizado por múltiples síntomas inespecíficos, remitían
completamente sin transitar a episodio psicótico, retornando al nivel premórbido en una
media de 6 meses y con un rango que oscilaba entre 4 días y 4 años. El intérnalo
temporal entre el síndrome precursor y el inicio de un episodio psicótico agudo se situaba
entre varios años hasta un máximo de 35 años.
En suma, el modelo psicopatológico de los SB concibió una nueva visión evolutiva de

la esquizofrenia que sometió a revisión la clásica doctrina de la heterogeneidad de este
trastorno, al plantear la existencia de una sintomatología fundamental, esto es, básica,
presente en todo el proceso esquizofrénico. Por ello esta aproximación enriquece el
estudio y diagnóstico de las fases iniciales, intermedias y tardías del trastorno y fomenta
la implantación de nuevas intervenciones preventivas, terapéuticas y rehabilitadoras
(Gross, 1997; Huber y Gross, 1989). En la figura 8.1 se presenta el curso evolutivo de
los SB.
Figura 8.1. Curso evolutivo de los SB (O Estado de remisión sintomática; © Estados

crónicos y síntomas que subyacen a los síntomas negativos persistentes; © Estado de
recaída y necesidad de detección precoz) (adaptada de Schultze-Lutter, 2009).
8.2. Características, etiología y evolución de los síntomas básicos
Concretamente, los SB se definen como perturbaciones sutiles, subclínicas e

inespecíficas experimentadas a nivel subjetivo en la motivación, el afecto, la cognición, la
percepción, el habla, la tolerancia al estrés, la percepción corporal, la actividad motora y
las funciones centrales vegetativas (Gross, 1989; Huber y Gross, 1989; Schultze-Lutter,
Klosterkótter, Picker, Steinmeyer y Ruhrmann, 2007; Schultze-Lutter, 2009). Las
características más definitorias de los SB son:
142
Subjetivamente experimentados: se trata de síntomas o experiencias subjetivas que
el paciente vive como propias de su mundo interno o privado. Por lo general, sólo
se manifiestan y afectan al individuo a nivel intrapersonal, es decir, no suelen ser
observables por los demás; sin embargo, la experiencia de estos síntomas puede
suponer el inicio de estrategias de afrontamiento activas, como la evitación social o
el aislamiento, con el fin de compensar y no hacer patentes estos déficits.
Perturbaciones sutiles subclínicas: los SB son experimentados frecuentemente con

extrañeza o duda, aunque siempre reconociendo estos déficits como propios de la
realidad mental de quien los experimenta; este aspecto los diferencia claramente de
los síntomas psicóticos francos, los cuales suelen ir asociados a pérdida de
consciencia del problema y afectación del contenido del pensamiento, produciendo
alteraciones importantes en el funcionamiento psicosocial.
Inespecíficos o no característicos: pueden estar presentes antes del primer episodio

psicótico, entre episodios psicóticos y después de ellos (especialmente en fases
residuales), e incluso durante un episodio psicótico. Además, los SB no son
exclusivos de la esquizofrenia, pueden observarse también en otros trastornos del
espectro psicótico-afectivo.
En referencia a la etiología de los SB, si bien se ha propuesto que son la expresión

sintomática de unos correlatos neurobiológicos que originan el trastorno (Gross, 1989;
Huber y Gross, 1989; Schultze-Lutter, 2009), por sí solos éstos no explican la formación
de los SB y el posterior progreso a síntomas psicóticos per se. Por ello el modelo se
encuadra en un esquema explicativo unitario que combina, por un lado, el concepto de
SB, y por otro, el modelo de vulnerabilidadestrés-afrontamiento (Klosterk¿jtter et al.,
1997).
Respecto a los factores de vulnerabilidad, se asume la existencia de una alteración del

sistema mesolímbico (limbopatía) junto con otras anormalidades bioquímicas que
estarían lineal y directamente relacionadas con las alteraciones de la atención y el
procesamiento de información experimentalmente eva luables. Éstas, a su vez,
implicarían una susceptibilidad aumentada a alteraciones cognitivas-afectivas, lo que
conllevaría la eclosión y autovivencia de los SB. Interaccionado con la vulnerabilidad
orgánica, existirían factores de tipo psicosocial consistentes en un ambiente familiar
crítico y de alta emoción expresada, personalidad premórbida, estrategias de
afrontamiento y ambiente social, y estresores diarios y vitales pasados relevantes
(Klosterk¿stter et al., 1997).
La combinación de ambos factores, orgánicos y psicosociales, implicarían una ruptura

del procesamiento normal de la información que a su vez realimentaría las alteraciones
neurobioquímicas. Es en este momento cuando aparecerían SB prodrómicos que, según
la intensidad o gravedad de los factores psicosociales y gravedad somática subyacente,
143
podrían desembocar en una psicosis manifiesta (Klosterk¿jtter et al., 1997).
En relación al curso evolutivo de los SB, éstos se expresarían diacrónicamente según

tres formas o niveles que conformarían los llamados "estadios básicos en sentido amplio"
(Gross, 1989, 1997; Huber y Gross, 1989; SchultzeLutter, 2009):
-Nivel 1 (SB no característicos): afectarían principalmente a la motivación y voluntad,

afecto, concentración y memoria. Fase específicamente importante para estrategias
de detección e intervención tempranas.
-Nivel 2 (SB característicos): estado intermedio en que SB cualitativamente más

peculiares implicarían afectación a nivel motor, de pensamiento, habla y
sensaciones corporales.
-Nivel 3: nivel cualitativamente distinto respecto a los niveles 1 y 2, determinado por

síntomas psicóticos francos y SB relacionados con baja tolerancia al estrés y
alteraciones afectivas y cognitivas. Después de 3 años de evolución supondría un
estadio sintomático irreversible o síndrome defectual puro.
Si bien este esquema en niveles o fases puede dar a entender que la transición hacia el
trastorno psicótico es lineal o irreversible, en realidad no es así. Más bien, estos tres
niveles pueden ser conceptualizados según un continuum psicopatológico de gravedad
variable, esto es, la presentación de los SB y la posible transición o no a psicosis puede
ser altamente fluctuante, existiendo modificaciones del curso sin una causa definida
(Gross, 1989, 1997; Huber y Gross, 1989).
Así, tras debut en el Nivel 1, los SB pueden aumentar en número y gravedad hasta
desembocar en síntomas psicóticos, aunque con posibles temporadas de mejora.
Contrariamente, un Nivel 1 y 2 también pueden resolverse espontáneamente de forma
completa. Estas presentaciones sintomáticas inespecíficas sin progresión a episodio
psicótico pueden mimetizar una fase prodrómica psicótica verdadera, llamándose
síndromes precursores (outpost síndrome o prodrome-like) porque anunciarían un
pródromo subsiguiente (SchultzeLutter, 2009).
La emergencia del Nivel 2 y la conversión a psicosis puede ser provocada por

situaciones cotidianas que impliquen estrés o sobreesfuerzo mental. Este hecho denota la
importancia que tienen, por un lado, las habilidades y comportamientos positivos de
afrontamiento (coping strategies), y por otro, una buena red de apoyo social. Así, los SB
pueden ser compensados casi totalmente salvo cuando su número y gravedad no excedan
las capacidades del individuo. Al contrario, el trastorno progresa y se manifiesta cuando
se agotan los recursos de afrontamiento personales o se hace uso de estrategias de
afrontamiento negativas como el aislamiento o la evitación social (Schultze-Lutter, 2009).
144
Finalmente, aunque los síntomas del Nivel 3 se produzcan, el desarrollo del trastorno
puede ser reversible siempre que no se produzcan automatismos o fijaciones
cognitivamente irreductibles en este nivel; por ejemplo, las alucinaciones corporales o los
delirios de referencia (Nivel 3) pueden retornar a cenestesias o ideas de referencia (Nivel
2) o a sensaciones corporales inespecíficas o ideas de referencia inestables (Nivel 1)
(Gross, 1989; Huber y Gross, 1989).
8.3. Los síntomas básicos como marcadores de riesgo precoz de psicosis
Los criterios de riesgo de la psicosis según el modelo del SB derivaron del estudio
prospectivo Cologne Early Recognition (CER; Klosterk¿jtter, Hellmich, Steinmeyer y
Schultze-Lutter, 2001). Durante una media de 9,6 años se investigaron mediante la Bonn
Scale for the Assessment of Basic Symptoms (BSABS; Gross, Huber, KlosterUtter y
Linz, 1987; KlosterUtter et al., 1997) 160 pacientes que presentaban alteraciones afines
al pródromo psicótico pero que nunca habían sufrido un episodio psicótico franco. De los
160 pacientes, 79 (49,4%) transitaron a esquizofrenia, con una media de tiempo desde la
línea base a la conversión a psicosis de 5,6 años.
Tras un análisis de todos los ítems de la BSABS se encontró un subgrupo de

alteraciones cognitivas y perceptivas que resultaron ser altamente predictivas de psicosis.
Estos SB estuvieron presentes en al menos un 25% de los sujetos que transitaron a
psicosis y mostraron cada uno de ellos un valor predictivo (área bajo la curva o curva
ROC) de al menos 0.70. Este grupo de riesgo de diez SB se denominó At-Risk Criterion
Cognitive-Perceptive Basic Symptoms (COPER) (cuadro 8.1), definiendo así el primer
criterio de riesgo de la psicosis. Como punto de corte para cumplir el criterio, se
estableció estadísticamente la presencia de al menos uno de los diez SB, resultando para
el criterio COPER una sensibilidad final del 87%, una especificidad del 54% y un poder
predictivo positivo del 65%.
Un nuevo análisis de los datos del estudio CER confirmó una nueva combinación de
SB cuya agrupación demostró ser la más predictiva en comparación con otros siete
grupos de síntomas (Schultze-Lutter, Ruhrmann, y KlosterkÓtter, 2006). Este segundo
criterio de riesgo, constituido por nueve SB, se denominó High-risk Criterion Cognitive
Disturbances (COGDIS) (cuadro 8.2). Como puede apreciarse, este criterio está
parcialmente solapado con el criterio COPER al compartir con este cinco de los nueve
SB. Se estableció como punto de corte la presencia de al menos dos de los nueve SB,
resultando para el criterio COGDIS una sensibilidad final del 67%, una especificidad del
83% y un poder predictivo positivo del 79%.
La gravedad de los SB y el diagnóstico de los criterios de riesgo se pueden definir

según distintos criterios cualitativos y cuantitativos mediante los recientes Instrumentos
de Propensión a la Esquizofrenia, versión para adultos (Schizophrenia Proneness
Instrument, Adult Version, SPI-A; Schultze-Lutter, Addington, Ruhrmann, y
145
KlosterkÓtter, 2007), y versión para niños y adolescentes (Schizophrenia Proneness
Instrument, Child and Youth Version, SPI-CY; Schultze-Lutter y Koch, 2010), los cuales
serán expuestos más adelante.
Cuadro 8.1. Síntomas básicos cognitivo-perceptivos (COPER)
Cuadro 8.2. Alteraciones cognitivas de alto riesgo (COGDIS)
Aunque ambos criterios de riesgo ofrecen una precisión predictiva similar según curva
ROC (COPER: 0.83; COGDIS: 0.82), se encontró que el criterio COGDIS delineaba un
riesgo de psicosis ligeramente más inminente (SchultzeLutter, Ruhrmann y Klosterkotter,
2006), tal y como puede observarse en las tasas de transición a psicosis en el curso de 4
146
años (cuadro 8.3).
Cuadro 8.3. Tasas de transición a psicosis del estudio CER según criterios de riesgo
Los datos del estudio CER, por tanto, supusieron un paso significativo en la
demostración de la validez predictiva de psicosis de muchos de los SB. En consecuencia,
otro importante estudio prospectivo (Schultze-Lutter et al., 2007a) enmarcado dentro del
European Early Detection and Intervention Centre (FETZ; Schultze-Lutter, Ruhrmann, y
Klosterkotter, 2009) reevaluó la capacidad predictiva de los criterios COPER/COGDIS
en una muestra de 146 sujetos con síntomas prodrómicos evaluados con la SPI-A y la
Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS; Kay, Fiszbein, y Opler, 1987). Los
resultados hallaron que 124 sujetos cumplieron criterios COPER y COGDIS y 22
únicamente el criterio COPER. Se encontró que los sujetos que cumplían criterios
COGDIS presentaban una intensidad sintomatológica significativamente mayor en todas
las subescalas de la SPI-A y PANSS, salvo en la dimensión de síntomas negativos de esta
última. Respecto a las tasas totales de transición a psicosis (definida mediante el punto de
corte de la escala PANSS), 8 sujetos (36%) del grupo COPER acabaron transitando a
psicosis franca y 48 (39%) del grupo COPER/COGDIS. A los doce meses, transitaron 5
(23%) sujetos COPER y 33 (27%) sujetos COPER/COGDIS. Los hallazgos reflejaron
de nuevo una buena validez preditiva de los SB, pero no apoyaron la noción de que los
criterios COPER per se delinearan un riesgo a psicosis menos inminente que los
COGDIS (Schultze-Lutter et al., 2007a).
8.4. Evaluación de los síntomas básicos
Aunque la elaboración y el diagnóstico de los criterios de riesgo COPER y COGDIS es

relativamente reciente, anteriormente ya existía una larga tradición investigadora sobre la
especificad de los SB en relación a la psicosis. Los instrumentos clásicos más
representativos son la Escala de Bonn para la Evaluación de Síntomas Básicos (Bonn
Scale for the Assessment of Basic Symptoms, BSABS; Gross et al., 1987; KlosterUtter
et al., 1997) y el Inventario Psicopatológico de Fráncfort (Frankfurt Complaint
Questionnaire, FCQ; Süllwold, 1991), ambos disponibles también en castellano.
La BSABS es una de las herramientas más importantes y meticulosas para la

evaluación e investigación de los SB. Se trata de una entrevista clínica semiestructurada,
de administración hetero-aplicada, y con formato de respuesta binario (el clínico debe
decidir la presencia o ausencia del SB basándose en la descripción fenomenológica que el
paciente refiere de la experiencia). En ella se recogen 98 ítems o SB definidos
147
operacionalmente mediante preguntas y ejemplos representativos del síntoma tomados de
la experiencia de otros pacientes que facilitan la evaluación. La BSABS se estructura en
cinco categorías principales: deficiencias dinámicas, cognición y pensamiento,
percepción, alteraciones motoras y cenestesias y alteraciones centrales vegetativas. La
fiabilidad interjuez de la BSABS ha sido ampliamente estudiada en varios estudios, y se
han encontrado índices de acuerdo entre pares de evaluadores que oscilan entre 0.60 y
0.95 (Klosterk¿stter et al., 1997).
Por lo que refiere a la FCQ, éste es uno de los instrumentos más extendidos para la
evaluación de los SB. Se trata de un cuestionario autoaplicado en el que el sujeto debe
decidir la presencia o ausencia de un síntoma (formato binario). Su formato autoaplicado
sin duda facilita mucho la evaluación e investigación de los SB, a diferencia de la
BSABS, cuya completa aplicación necesita de un clínico bien entrenado y mucho tiempo.
Se han llevado a cabo numerosísimas investigaciones empíricas que han evaluado la
utilidad de la FCQ, resultando en una progresiva refinación y difusión de la escala. La
tercera versión de la FCQ, traducida al castellano en el excelente trabajo de Jimeno-
Bulnes et al. (1996), engloba un total de 98 ítems agrupados en diez subescalas. No
obstante, en cuanto a las propiedades psicométricas de la FCQ, se ha demostrado que la
especificidad diagnóstica de este instrumento no es suficiente. Específicamente, Peralta y
Cuesta (1998) encontraron que ni la puntuación global ni los síntomas individuales de la
FCQ conseguían discriminar entre distintos grupos diagnósticos. Otros estudios han
mostrado resultados similares (Mass, Weigel, Schneider y Klepsch, 1998; Ricca et al.,
1997).
En referencia a la validez convergente entre la BSABS y la FCQ, un estudio encontró

correlaciones débiles entre ítems idénticos, indicando un máximo de varianza común de
sólo 25% (publicación en alemán citada en Schultze-Lutter et al., 2012). La principal
implicación de este resultado es que la forma en que se evalúan los SB (autoaplicada o
heteroaplicada) es crucial para la preservación de la especificidad para psicosis,
encontrándose que algunos subgrupos de SB evaluados mediante la BSABS sí mostraron
alta especificidad para psicosis (Schultze-Lutter et al., 2007b; Schultze-Lutter et al.,
2012), tal y como muestran las principales investigaciones recogidas en Klosterkótter et
al. (1997) y específicamente en el importante estudio CER (Klosterk¿jtter e al., 2001).
A raíz de los datos del estudio CER se construyó un nuevo instrumento basado en la
BSABS, el Instrumento de Propensión a la Esquizofrenia, versión para adultos (Schultze-
Lutter, et al., 2007b), disponible también en castellano. La SPIA fue diseñada
empíricamente, lo que garantiza la inclusión de todos aquellos SB que han demostrado en
estudios prospectivos alta especificidad para psicosis. Tras analizar dos tipos de muestras,
una de 160 sujetos prodrómicos y otra de 346 sujetos con diagnóstico de esquizofrenia,
se generaron seis dimensiones de SB altamente robustas y fiables en ambas muestras de
pacientes. La dimensión que mostró más precisión diagnóstica fue de nuevo la de
alteraciones cognitivas. La estabilidad de la estructura dimensional hallada a lo largo de
148
los diferentes estadios del trastorno llevó a la conclusión de que estas seis dimensiones
eran inherentes a la esquizofrenia (Schultze-Lutter, Steinmeyer, Ruhrmann, y
Klosterk¿jtter, 2008).
Así pues, la SPI-A se estructura en seis subescalas o dimensiones principales

derivadas empíricamente, más un subgrupo de ítems adicionales con un valor predictivo
positivo igual o mayor a 0.70 según el estudio CER:
-Alteraciones afectivas-dinámicas: deterioro de la tolerancia a determinados factores

estresantes, cambios en el estado de ánimo y en la capacidad de respuesta
emocional en general y disminución de la capacidad de respuesta emocional
positiva hacia otros.
-Dificultades cognitivas-atencionales: incluye algunos de los SB cognitivos menos

específicos según el estudio CER (Klosterk¿jtter et al., 2001); por ejemplo,
sentirse demasiado distraído por todo tipo de estímulos, dificultades de memoria a
corto plazo y concentración, pensamiento enlentecido, falta de pensamientos
dirigidos a una meta o incapacidad para dividir la atención.
-Alteraciones cognitivas: comprende los SB cognitivos más específicos, como

interferencia del pensamiento, bloqueo del pensamiento, alteración del habla
receptiva y expresiva, así como SB menos específicos, como aumento de la
indecisión ante elecciones insignificantes con alternativas iguales o deterioro de la
memoria inmediata.
-Alteraciones en la vivencia del Yo y del entorno: disminución en la capacidad para

discriminar entre diferentes tipos de emociones, aumento de la reactividad
emocional en respuesta a interacciones sociales rutinarias, presión del
pensamiento, ideas de referencia inestables o subject centrism y percepción
alterada del cuerpo o la cara de los otros.
-Alteraciones de la percepción corporal: comprende varios tipos de sensaciones

corporales inusuales.
-Alteraciones de la percepción: como hipersensibilidad a la luz o al sonido, fotopsias,

micro y macropsias, cambios en la intensidad o calidad percibida de los estímulos
y despersonalización corporal somato-psíquica.
De igual forma que la BSABS, la SPI-A también fue concebida como una entrevista
semiestructurada, pero el formato de respuesta dejó de ser binario (síntomas ausente o
presente) para convertirse en dimensional según una escala de gravedad de 6 puntos (de
ausente, moderado, hasta grave). Para cada SB se establecen unos criterios de
codificación según su relevancia, siendo los más importantes la frecuencia y la gravedad.
149
Como en la BSABS, aunque se incluyen preguntas y ejemplos que orientan al clínico en
la entrevista, la orientación clínica debe ser en todo caso fenomenológica, siendo siempre
determinante a la hora de puntuar la queja subjetiva que el paciente refiere, no la
impresión clínica y unilateral del evaluador como en la mayoría de evaluaciones. La
fiabilidad interjuez conseguida tras entrenamiento fue elevada, con una tasa de acuerdo
entre evaluadores del 89% (Schultze-Lutter et al., 2007b).
Un aspecto común y restrictivo de los criterios de riesgo de psicosis actuales es que se

han desarrollado sólo o predominantemente en muestras de adultos (Schimmelmann,
Walger, y Schultze-Lutter, 2013); por consiguiente, hasta ahora el diseño de los
instrumentos de detección precoz de psicosis ha sido basado en este perfil poblacional.
Además, son escasas las investigaciones que estudian prevención e intervención de las
psicosis de inicio precoz en población infantojuvenil (<18 años) (Cornblatt et al., 2007;
Ziermans, Schothorst, Sprong y Van Engeland, 2011). De modo relevante, el German-
Austrian-Swiss multicenter study (VESPA; Meng et al., 2009) encontró que la
prevalencia de los SB en una muestra de adolescentes de la población general es alta
(30,2%), aumentando a 81% en la muestra de adolescentes con trastornos psiquiátricos
no psicóticos y hasta el 96,5% en los casos con psicosis de inicio precoz. Todo lo
anterior, más la ausencia de una herramienta clínica de riesgo de psicosis diseñada para
este grupo de edad, puede desatender importantes aspectos diferenciales de la población
infantil y adolescente.
Actualmente ya existe un instrumento de riesgo de psicosis específicamente diseñado

para este grupo de edad según el modelo de los SB, el Instrumento de Propensión a la
Esquizofrenia versión niños y adolescentes (SPI-CY; SchultzeLutter y Koch, 2010).
Inicialmente se intentó replicar la estructura dimensional hallada en la SPI-A versión
adultos en un muestra de 32 sujetos con psicosis de inicio precoz menor de 18 años, pero
los datos no apoyaron dicha estructura. En consecuencia, nuevos análisis revelaron una
nueva estructura de cuatro dimensiones que engloban un total de 49 ítems de la BSABS:
Adinamia, Alteraciones perceptivas, Alteraciones Cognitivas y Neuroticismo (Schultze-
Lutter, Schimmelmann y Koch, 2010). Comparándola con la versión adultos, destacan
diferencialmente las dimensiones:
-Adinamia: comprende 17 ítems que cubren síntomas presentes en las dimensiones

Alteraciones afectivas-dinámicas y Dificultades cognitivasatencionales de la versión
adultos más otros síntomas referentes a falta de energía, persistencia y motivación
y episodios depresivos. Los análisis indicaron que esta dimensión es central en
cuanto a importancia.
-Neuroticismo: esta dimensión es exclusiva de la versión SPI-CY. Contiene síntomas

que hacen referencia a un deseo reducido para interacciones sociales, aumento de
la reactividad emocional en respuesta a los problemas de los demás, irritabilidad,
fenómenos fóbicos y obsesivoscompulsivos, despersonalización y alteraciones
150
corporales, como dolor circunscrito o sensaciones desagradables al ser tocado.
En cuanto a las propiedades psicométricas de la SPI-CY, hasta la fecha, Fux, Walger,

Schimmelmann y Schultze-Lutter (2013) han encontrado, según un estudio que ha
comparado tres muestras de niños y adolescentes (23 sujetos con riesgo a psicosis, 22
sujetos controles con problemas no psicóticos y 19 sujetos de la población general), que
las subescalas de ésta poseen una alta validez discriminativa entre grupos, destacando
especialmente la dimensión Adinamia.
La SPI-CY está específicamente indicada para niños a partir de 8 años; alrededor de

esta edad ya tendrían que ser capaces de considerar experiencias y relaciones desde
diferentes puntos de vista, es decir, haber desarrollado habilidades metacognitivas. No
obstante, también es posible considerar la opinión de los familiares en la evaluación del
niño, aunque siempre sin olvidar que el foco principal y factor determinante reside en la
autopercepción subjetiva que refiere el evaluado. Otro aspecto importante es que en el
desarrollo de la SPI-CY se ha puesto especial énfasis en la diferenciación entre SB y
síntomas inherentes a otros trastornos no psicóticos de la infancia y Juventud. En suma,
la SPI-CY representa hasta la fecha la única herramienta de detección precoz de psicosis
diseñada para ser usada en población infanto-juvenil, aunque requiere todavía de más
estudios prospectivos que la validen (Fux et al., 2013; Koch, Schultze-Lutter,
Schimmelmann, y Resch, 2010; Schultze-Lutter et al., 2012).
8.5. Los síntomas básicos en el síndrome de riesgo precoz de psicosis
La detección e intervención precoz de la esquizofrenia y la elaboración de herramientas

diagnósticas válidas y fiables han sido objeto de una gran actividad investigadora y clínica
en estas dos últimas décadas (Fusar-Poli, Yung, McGorry y Van Os, 2013). En esencia,
se pueden resumir dos grandes hitos en este campo: la definición de un síndrome o
estado de alto riesgo de psicosis según unos criterios clínicos y funcionales más o menos
consensuados; y el desarrollo paralelo de herramientas clínicas para evaluar dicho estado
de riesgo. El término "Ultra High Risk" (UHR) (McGorry et al., 2009; Phillips, Yung y
McGorry, 2000; Yung et al., 2003), proveniente de la escuela australiana y muy
extendido en Europa, fue ampliamente aceptado como un conjunto de criterios de riesgo
inminente de psicosis a finales de los 90 (Schultze-Lutter, Schimmelmann y Ruhrmann,
2011). No obstante, con frecuencia se ha intercambiado este término con el At Risk
Mental States (ARMS) (Yung et al., 1996), concepto más bien definitorio y aglutinador
de un posible estado prodrómico, o con el Clinical High Risk (CHR) (Cornblatt et al.,
2003), de la escuela norteamericana (Correll, Hauser, Auther y Cornblatt, 2010).
Principalmente, los criterios UHR combinan tres indicadores de riesgo:
a)Riesgo familiar (de primer o segundo grado) o trastorno de personalidad

esquizotípica, junto con un deterioro funcional o psicosocial > 30%.
151
b)Síntomas psicóticos atenuados (Attenuated Positive Symptoms, APS).
c)Síntomas psicóticos breves limitados intermitentes (BriefLimited Intermitent

Psychotic .Symptoms, BLIPS).
En cuanto a los intrumentos de evaluación de estos criterios, la Comprehensive

Assessment of At-Risk Mental States (CAARMS; Yung et al., 2005) y la Structural
Interview for Psychosis Syndromes (SIPS) junto con la Scale of Prodromal Symptoms
(SOPS) (McGlashan, Walsh y Woods, 2010) conforman la evaluación e investigación
tradicional de los UHR y CHR respectivamente. Pese al aparente acuerdo internacional
en lo que a definición operativa de los criterios UHR se refiere, éstos varían
considerablemente entre centros o grupos investigadores, afectando los resultados de los
diferentes estudios predictivos de psicosis y por consiguiente la validez comparativa
(Schultze-Lutter, Schimmelmann, Ruhrmann, y Michel, 2013).
Un aspecto común de la investigación, diagnóstico y tratamiento de las psicosis es que

se han focalizado fundamentalmente en los síntomas positivos y negativos (Schultze-
Lutter, 2009). De igual forma está ocurriendo en el contexto de la detección precoz con
los criterios definidos para el estado UHR, básicamente sustentados en la ocurrencia de
síntomas específicamente psicóticos pero atenuados que no llegarían a la gravedad que
establece el criterio del DSM-IV (APA, 2000).
Pese a la validez predictiva del estado UHR (para una revisión, ver: Correll et al.,
2010, o Fusar-Poli et al., 2013a), se ha demostrado la existencia de síntomas tempranos
y altamente inespecíficos que también forman parte del pródromo, y que son difícilmente
distinguibles de las alteraciones del ánimo, motivación, sociabilidad o concentración
típicos de los episodios depresivos (Klosterk¿stter, Schultze-Lutter, Bechdolf, y
Ruhrman, 2011). En este sentido, Schultze-Lutter, Ruhrmann, Berning, Maier y
Klosterkótter (2008), en un estudio retrospectivo en pacientes con primer episodio
psicótico, establecieron una secuencia sintomática temporal que se iniciaba con
sintomatología inespecífica, la cual ocurría como media 8,2 años antes del primer brote
psicótico, seguida por SB de tipo cognitivoperceptivo junto con síntomas psicóticos
atenuados (APS), con una media de 3,3 años antes del primer episodio psicótico. En
términos terapéuticos, y al igual que ocurre con la relación positiva entre tiempo de
psicosis no tratada y peor pronóstico, se observa que largos intervalos de SB de riesgo
(COPER) sin tratar se asocian con peores niveles de funcionamiento psicosocial al año
de seguimiento desde la línea base (Fusar-Poli et al., 2009).
Estos datos reflejarían una hipotética secuencia psicopatológica (síntomas

inespecíficos-SB/APS- síntomas psicóticos) en la cual las alteraciones subjetivas relativas
al procesamiento de información (SB cognitivos) precederían con mucho la emergencia
de síntomas específicamente psicóticos, apoyando así la noción de que el enfoque
fenomenológico de los SB sería complementario al UHR en la detección precoz de
152
psicosis (Schultze-Lutter el al., 2008). En esta línea, Simon el al. (2006) encontraron que
la inclusión de los SB (COPER) a los UHR definía una muestra más homogenea a nivel
de deterioro clí nico y cognitivo, lo que aumentaba la sensibilidad para predecir qué
individuos desarrollarían psicosis. Esta noción de complementarle dad se ve apoyada por
el hecho de que el criterio UHR es especialmente válido para detectar individuos con
riesgo inminente de psicosis según estudios prospectivos, no sólo al año de la evaluación
basal, sino también a los seis meses, y que los criterios según SB consiguen detectar
síntomas igualmente predictivos de modo más temprano al mantener unos porcentajes de
transición a psicosis más bajos y estables más allá de los primeros doce meses, fenómeno
que es consistente con la presentación insidiosa de los SB antes del primer brote
psicótico.
Integrando, pues, los hallazgos referentes a la validez predictiva de los criterios

COPER/COGDIS y UHR, junto con la noción de una secuencia sintomática subyacente
en las psicosis, se ha sugerido un modelo de riesgo clínico estructurado en fases que
delinearía tres grupos de riesgo:
a)El llamado "estado de riesgo a psicosis temprano" (Early At-Risk of Psychosis

State, ERPS), formado por la presencia de SB de riesgo (COPER) o un estado de
riesgo biológico con deterioro funcional de al menos > 30%, definido bien por la
existencia de familiares de primer grado con diagnóstico de esquizofrenia o un
trastorno del espectro esquizofrenico, o bien por historia de complicaciones
obstétricas.
b)Un subsiguiente estado de riesgo de psicosis tardío (Late At-Risk of Psychosis

State, LRPS), determinado por los síntomas psicóticos atenuados del criterio UHR
(APS y BLIPS).
c)Un estado de psicosis temprana que implicaría la presencia de un síntoma psicótico

franco durante más de una semana.
Obviamente, las medidas preventivas se centrarían en ambos estados de riesgo, con la

diferencia de que en el ERPS se focalizarían más en intervenciones psicológicas de tipo
cognitivo-conductual, mientras que en el LRPS también se podría justificar tratamiento
psicofarmacológico (KlosterkÓtter et al., 2011; Ruhrmann, Schultze-Lutter, y Klosterk
itter, 2003). La figura 8.2 representa esta secuencia sintomática segmentada en fases.
Aunque en un inicio los criterios de riesgo según SB y UHR fueron desarrollados

independientemente, los investigadores están combinado cada vez más ambas
aproximaciones (Schultze-Lutter et al., 2012), como ocurre, por ejemplo, en el Outreach
and Support in South London (OASIS; Fusar-Poli, Borwardt y Valmaggia, 2008), donde
se mejora la sensibilidad de la entrevista CAARMS introduciendo el subgrupo de SB
cognitivos de la SPI-A. Uno de los ejemplos más importantes en cuanto a envergadura se
153
refiere es el European Prediction of Psychosis Study (EPOS; Ruhrmann et al., 2010), un
estudio multicéntrico formado por una muestra inicial de 245 sujetos con riesgo de
psicosis definidos según criterios UHR y COGDIS. Se encontró una transición a psicosis
al cabo de 18 meses del 19% (37 sujetos) y un solapamiento entre criterios del 59,6%,
siendo la combinación de ambos criterios la estrategia predictiva más sensible. De forma
similar, dos estudios igualmente importantes enmarcados en el Dutch Prediction of
Psychosis Study (DUPS; Velthorst et al., 2009; Ziermans et al., 2011) también hallaron
un solapamiento similar entre criterios UHR y COGDIS; sin embargo, en el estudio de
Ziermans et al. (2011), basado en una muestra de 72 pacientes entre 12 y 18 años
definida por los mismos criterios de inclusión que en el estudio EPOS, no se encontró
que el criterio de riesgo COGDIS aportará un valor discriminativo suplementario de
transición a psicosis. Este resultado equívoco sobre la validez del criterio COGDIS
reafirma la necesidad de incrementar las investigaciones en este tipo de población y el
uso de instrumentos adaptados a ella, como la SPI-CY.
Figura 8.2. Secuencia sintomática y estrategias de prevención asociadas en cada fase del
trastorno.
8.6. Conclusiones
El modelo de los SB se posiciona como alternativa fenomenológica a los modelos clínicos
154
basados en los síntomas cardinales de las psicosis, y como complemento altamente válido
en las estrategias de detección e intervención temprana de psicosis. Las investigaciones
han demostrado mediante rigurosos métodos empíricos que un subgrupo de SB de tipo
cognitivo y perceptivo tienen al menos la misma capacidad predictiva de primer episodio
de psicosis que los criterios UHR, y que la combinación de ambas estrategias incrementa
mutuamente la precisión predictiva de los dos tipos de criterios. Por todo ello, los SB y
los instrumentos que los evalúan son ineludibles para todo aquel clínico interesado en la
investigación, comprensión y tratamiento de la sutil pero determinante emergencia de los
trastornos del espectro psicótico.
155
156
157
158
El trastorno psicótico es un síndrome caracterizado por la presencia de síntomas muy
diversos, como delirios, alucinaciones, distorsión del proceso del pensamiento,
aplanamiento afectivo, déficits cognitivos y deterioro funcional. El espectro psicótico
incluye una amplia gama de condiciones y trastornos que difieren en cuanto a gravedad,
frecuencia, cronicidad y pronóstico, pero que comparten diversos factores etiológicos y
de riesgo. Los trastornos del espectro psicótico suelen presentar un curso crónico y
episódico que afecta aproximadamente a entre un 5 y un 8% de la población general (Van
Os et al., 2008). Habitualmente aparecen en la adolescencia tardía o al comienzo de la
adultez, provocando alteraciones notables en todas las áreas de la vida y diversos grados
de discapacidad, así como un gran coste económico y enorme sufrimiento tanto para los
pacientes como para sus familias.
A pesar de que los tratamientos farmacológicos y psicosociales han ayudado

significativamente a aliviar los síntomas y mejorar la calidad de vida, en muy pocas
ocasiones se logra una recuperación plenamente satisfactoria a nivel psicológico y
funcional. No obstante, en las últimas décadas se ha fraguado un optimismo creciente
sobre la posibilidad de mejorar el pronóstico negativo de la psicosis y alterar con ello el
tradicional curso de la enfermedad o, al menos, ayudar a mejorar el curso clínico del
trastorno reduciendo su impacto a largo plazo. Este optimismo deriva de la adopción en
psiquiatría de un modelo de estadificación (staging) que hace hincapié en la
diferenciación, afinidad diagnóstica y tratamiento de las fases tempranas de los
trastornos, diferenciando los fenómenos clínicos tempranos de aquellos que caracterizan
la progresión y cronicidad de las enfermedades con el fin de proporcionar intervenciones
adecuadas para cada fase del trastorno y, por tanto, tratamientos más eficaces y menos
dañinos que los proporcionados en fases posteriores (McGorry et al., 2010). Así, pues, el
foco de interés se ha desplazado en cierta forma de la esquizofrenia crónica a la psicosis
incipiente, con un progresivo interés a nivel internacional en el potencial pronóstico de la
detección precoz y la intervención en las fases tempranas de la psicosis.
9.1. Un cambio de paradigma en salud mental: de la cronicidad a las fases tempranas de
159
los trastornos
Este cambio de paradigma ha propiciado una modificación sustancial en la práctica

clínica y en el desarrollo de estrategias de intervención temprana en diversos países
(McGlashan y Johannessen, 1996; Birchwood et al., 2002). De esta manera, el
desplazamiento del foco de atención desde las fases estables o residuales de la psicosis
hacia los inicios de la misma está suponiendo una serie de innovaciones y avances, tanto
en la evaluación y el diagnóstico como en las modalidades terapéuticas, y en la
consiguiente reordenación de los servicios asistenciales (Vallina et al., 2007; Domínguez-
Martínez et al., 201 la).
Los programas de detección e intervención temprana se han puesto en marcha en

diversos países del mundo, siendo pioneros McGorry y sus colaboradores (1996) en
Australia, y posteriormente han ido extendiéndose a Estados Unidos, Europa y a algunos
países de Asia y de Latinoamérica. Esta corriente se centró inicialmente en mejorar el
reconocimiento y tratamiento específico de los primeros episodios de psicosis (PEP). Sin
embargo, se ha reconocido que existe un período prolongado de síntomas atenuados y
deterioro funcional que precede al PEP, y que gran parte de la discapacidad asociada a
los trastornos psicóticos, particularmente la esquizofrenia, se desarrolla mucho antes de la
aparición de los síntomas psicóticos francos (Yung et al., 1996). Este período previo a la
aparición del trastorno, denominado "pródromo" o "fase prodrómica", se caracteriza por
muy diversas alteraciones del estado mental, e incluye síntomas inespecíficos como el
humor depresivo, la ansiedad y el retraimiento social, así como síntomas negativos y
síntomas positivos atenuados. Los síntomas prodrómicos pueden dividirse en aquellos
que son más distales al inicio de la psicosis (pródromo temprano) y aquellos más
próximos al debut de la psicosis (pródromo tardío) (Schultze-Lutter et al., 2009).
9.2. Justificación de la detección precoz e intervención temprana
Uno de los motivos que fundamenta el paradigma de intervención temprana es la

estrecha relación que existe entre la prolongada duración de la enfermedad no trata da y
el mal pronóstico de los trastornos psicóticos. Por una parte, los estudios epidemiológicos
han mostrado que los pacientes con mayor duración de la psicosis no tratada tienen peor
respuesta al tratamiento farmacológico, mayor gravedad de síntomas positivos y
negativos y peor funcionamiento global (Schimmelmann et al., 2008). Por otra parte, los
estudios de neuroimagen han indicado que un período prolongado de enfermedad no
tratada se relaciona con anomalías estructurales cerebrales más pronunciadas (Keshavan
y Amirsadri, 2007). Además, se ha evidenciado que el funcionamiento cognitivo se
deteriora progresivamente antes de que lo síntomas psicóticos se manifiesten por
completo (Fusar-Poli et al., 2012a). Por tanto, las intervenciones realizadas durante las
fases tempranas del trastorno pretenden reducir la duración de la psicosis no tratada para
ayudar a preservar las capacidades psicosociales del sujeto y abordar el deterioro
160
funcional antes del primer episodio de psicosis. Por ello, la detección temprana en
psicosis tiene como objetivo reducir la demora del tratamiento para mejorar el pronóstico
y aminorar la gravedad del trastorno (Liu et al., 2010).
Uno de los problemas éticos que plantea la detección temprana es que alrededor de
un 60% o más de los sujetos identificados como de alto riesgo no transitarán a la
psicosis, incluso sin recibir tratamiento (Addington et al., 2006), lo que genera cuestiones
importantes respecto al tratamiento de un posible trastorno que no necesariamente
acabará desarrollándose, sobre todo en relación a los efectos adversos provocados por
los psicofármacos. No obstante, es importante tener en cuenta que es posible mitigar este
problema ofreciendo tratamientos más seguros, como las intervenciones psicológicas, que
permiten retrasar la aparición de la psicosis o mejorar su gravedad una vez que comienza
(Ruhrmann et al., 2009).
9.3. Métodos de detección temprana
La posibilidad de monitorizar prospectivamente a las personas con mayor riesgo de

desarrollar un primer episodio de psicosis consiste en identificar y dar seguimiento a los
denominados "estados mentales de alto riesgo" (EMAR), es decir, a personas que
presentan factores de alto riesgo clínico para desarrollar una subsecuente psicosis (Yung
et al., 2005; Miller et al., 2003). Este constructo es hoy en día ampliamente utilizado
puesto que, a diferencia del concepto retrospectivo de pródromo, su definición no
depende de la aparición del trastorno, tratándose así de una definición operacional que
permite identificar a personas con sospecha de alto riesgo de psicosis con independencia
de la evolución clínica posterior (Yung et al., 1996).
Alison R.Yung y Patrick D.McGorry, de la Universidad de Melbourne, fueron los

primeros en establecer los criterios para detectar personas con alto riesgo de psicosis y en
desarrollar un instrumento específicamente diseñado para evaluar prospectivamente la
psicopatología de los EMAR, la Comprehensive Assessment of at Risk Mental State
(CAARMS; Yung et al., 2005). El primer estudio en utilizar los criterios de alto riesgo de
la CAARMS encontró una tasa de transición al umbral de trastorno psicótico del 40% en
el transcurso de un año en el grupo EMAR, a pesar de haber recibido intervención
psicosocial y tratamiento con antidepresivos (Yung et al., 2003). Estos resultados han
sido replicados posteriormente por diversos grupos a nivel internacional, demostrando
consistentemente que los criterios de alto riesgo son válidos y se asocian con un riesgo de
transición a psicosis del 18% después de 6 meses de seguimiento, 22% después de 1 año,
29% después de 2 años y 36% después de 3 años. Sin embargo, el riesgo de transición
suele variar de una muestra a otra, dependiendo de la edad de los pacientes, el tipo de
intervención proporcionada, la duración del período de seguimiento (con un mayor riesgo
en los estudios con un seguimiento más prolongado) y de los criterios utilizados para
definir el síndrome psicótico y la transición a la psicosis (Fusar-Poli et al., 2012b).
161
A pesar de que diversos resultados indican que los criterios de alto riesgo son válidos
y fiables para predecir el inicio de psicosis en esta población, algunos estudios han
mostrado una tendencia creciente a la disminución de la tasa de transición a la psicosis
respecto a los estudios más iniciales (Yung et al., 2006). Esta disminución podría
deberse, en parte, a que los sujetos EMAR están siendo detectados y están recibiendo un
tratamiento efectivo en la fase temprana del trastorno, o a que se están detectando más
casos de riesgo de los que realmente acabarán por desarrollar un trastorno psicótico
(falsos positivos). Por ello se requieren más estudios que ayuden a mejorar la validez y
especificidad de los criterios de alto riesgo.
Por otro lado, en Estados Unidos se creó la entrevista estructurada de los síndromes
prodrómicos (Ñructured Interview for Prodromal Syndromes and the Scale of Prodromal
Symptoms, SIPS/SOPS; Miller et al., 2003), un instrumento equivalente a la CAARMS
utilizada con los mismos propósitos en los estudios norteamericanos. Adicionalmente, el
Programa de Reconocimiento y Prevención de Hillside en Nueva York (Cornblatt et al.,
2002) ha propuesto una aproximación diferente, tomando en cuenta, además de la
presencia de síntomas psicóticos atenuados, la presencia de síntomas negativos
atenuados como el aislamiento social, la abulia y el deterioro funcional. Finalmente, en
Alemania se ha desarrollado una aproximación complementaria focalizada en los
síntomas prodrómicos más tempranos. Se ha desarrollado un conjunto de criterios
basados en la percepción subjetiva del paciente de la experiencia de déficits cognitivos y
perceptivos conocidos como "síntomas básicos", los cuales han sido operacionalizados en
el Instrumento de Propensión a la Esquizofrenia para Adultos (SPI-A) (para mayor
detalle ver el capítulo 8 de Vilagra et al.).
9.4. La importancia de la familia en las fases tempranas de la psicosis
En el contexto de la prevención e intervención temprana, el trabajo con la familia es

crucial. Alrededor del 60 al 70% de los sujetos que presentan un PEP viven todavía con
su familia y, por lo mismo, los cuidadores informales (familiares) son los que
proporcionan la mayor parte del cuidado a las personas con trastornos psicóticos
(Addington et al., 2005). Por todo ello resulta importante considerar, por un lado, el
impacto que produce el trastorno en los diferentes miembros de la familia, en especial en
los cuidadores principales y, por otro, las características relacionadas con los cuidadores
que interaccionan con el curso y pronóstico del trastorno. Diversas investigaciones han
mostrado que la familia desempeña un papel fundamental, no sólo para aliviar los
síntomas del paciente, sino también para mejorar el nivel de funcionamiento global, la
calidad de vida y la adherencia al tratamiento. Las intervenciones familiares han
demostrado su eficacia en la disminución de recaídas psicóticas, así como en la mejoría
del clima familiar y del funcionamiento social (Lobban et al., 2013).
Los familiares de pacientes con psicosis suelen informar de altos niveles de carga,
162
ansiedad, depresión, estrés y malestar psicológico a causa del trastorno (Móller-
Leimkühler y Wiesheu, 2012). En particular, los familiares de pacientes con PEP suelen
presentar angustia y morbilidad psiquiátrica (Tennakoon et al., 2000). Aunado a esto,
pueden darse otras circunstancias perjudiciales, como la vivencia de estigmatización, la
vergüenza, el aislamiento, la interrupción de la trayectoria educativa o profesional,
sentimientos de pérdida, un descenso de la capacidad para tomar parte en las decisiones
relativas al tratamiento, etc. Todos estos aspectos deben tenerse en cuenta por los
programas preventivos para evitar en la medida de lo posible la posterior influencia
negativa de estos factores en el curso y pronóstico de los pacientes.
Por otro lado, la alta emoción expresada familiar (caracterizada por altos niveles de
actitudes críticas, hostilidad y sobreimplicación emocional) ha mostrado ser un
importante predictor de recaídas tanto en pacientes crónicos como en pacientes con PEP
(Butzlaff y Hooley, 1998; Álvarez-Jiménez et al., 2010). Pese a que existen pocos
estudios sobre emoción expresada en las fases tempranas de la psicosis, se ha sugerido
que la alta emoción expresada no sólo está presente, sino que también es importante en el
curso y pronóstico del trastorno psicótico incipiente (Schlosser et al., 2010). Además, se
ha observado que los niveles de emoción expresada son similares entre familiares de
pacientes EMAR y PEP, y que la expresión de afecto negativo, como el criticismo, así
como de las atribuciones de culpa hacia al paciente, tienen un efecto sobre los síntomas y
el funcionamiento de los pacientes EMAR y PEP (Domínguez-Martínez et al., sometido
a publicación). Dado que la mayoría de estos pacientes son adolescentes o Jóvenes, la
investigación de los factores familiares de riesgo y protección son esenciales para el
diseño y desarrollo de intervenciones tempranas apropiadas para las necesidades del
paciente y de sus familiares.
9.5. Principales programas de detección e intervención temprana
En las últimas décadas se han desarrollado diversas estrategias para orientar, diseñar y
evaluar las intervenciones preventivas en salud mental. Como consecuencia, se han
creado y establecido una serie de grupos y proyectos de investigación, así como diversos
servicios asistenciales que llevan a la práctica dichas estrategias y que han contribuido a
difundir esta optimista aproximación a la psicosis (Birchwood et al., 2002; Gleeson y
McGorry, 2005).
El foco específico de los tratamientos que pretenden prevenir la progresión a la

psicosis o promover la recuperación de aquellos que están experimentando un episodio
psicótico se puede clasificar en tres categorías principales:
1.Fase de alto riesgo.
2.Fase del PEP.
163
3.Fase postcrisis psicótica (que abarca el período de recuperación de los primeros 5
años posteriores al PEP).
La mayoría de grupos que trabaja con poblaciones de alto riesgo ha intentado

involucrar a los pacientes en diferentes intervenciones psicológicas, tales como el manejo
de casos, la terapia individual, la psicoeducación, la terapia cognitivoconductual (TCC),
los grupos multifamiliares y el apoyo en el ámbito educativo y laboral (Martindale et al.,
2009). Además, las intervenciones familiares específicas, tales como el entrenamiento en
la resolución de problemas y habilidades de comunicación, han mostrado ser eficaces
para ayudar a mejorar el pronóstico funcional de los jóvenes en riesgo a desarrollar
psicosis (O'Brien et al., 2009).
En el siguiente cuadro se presentan, a modo de resumen, algunos de los principales

programas y proyectos de investigación en detección e intervención temprana de
diferentes países del mundo. Debido a que existen diversas publicaciones de cada uno de
los programas, en el cuadro se presentan únicamente aquellas referencias en las que se
detallan los objetivos y características principales, así como los resultados más
relevantes. Para mayor información se incluyen las páginas web disponibles de algunos
de los programas.
Adicionalmente, se han creado diversos estudios de investigación multicéntricos,

como el European Network of Schizophrenia Networks for the Study of Gene-
Environment Interactions (EU-GEI, 2008) y ensayos clínicos multicéntricos como el
PREVENT (Bechdolf et al., 201 1), que arrojarán en el transcurso de los próximos años
hallazgos importantes para mejorar nuestra comprensión de las fases tempranas de la
psicosis y su tratamiento.
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171
En nuestro contexto, el Programa Asistencial para Fases Iniciales de Psicosis de
Cantabria y el Programa de Prevención de Psicosis en Oviedo (Vallina et al., 2003;
Lemos-Giráldez et al., 2009) fueron pioneros en España y han servido como modelos
para la adaptación e implementación de nuevos programas en otras comunidades
autónomas, tales como el Programa de Atención Específica a los Trastornos Psicóticos
Incipientes (PAE-TPI) que se desarrolla en varios centros de la red pública de salud
mental de Cataluña (Generalitat de Catalunya, 2011).
172
9.6. Abordajes psicoterapéuticos en la psicosis temprana
Las intervenciones psicoterapéuticas suelen aplicarse en diversas modalidades y utilizan

una gran variedad de técnicas y de abordajes teóricos. Generalmente las intervenciones
más utilizadas en el campo de la psicosis son la psicoeducación y la TCC.
La TCC ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la esquizofrenia y de los

trastornos asociados en pacientes que ya reciben un tratamiento farmacológico. Las
investigaciones más recientes en el campo de los episodios psicóticos agudos y en la
psicosis incipiente también han mostrado beneficios alentadores y se han convertido
actualmente en el foco de la investigación. Con el reciente auge a nivel internacional de
intervenciones en la psicosis temprana se ha implementado la TCC como parte de un
tratamiento integral en los servicios que ofrecen programas de psicosis incipiente. A pesar
de que existe en la literatura una evidencia relativamente escasa de los efectos de la TCC
en psicosis temprana en comparación con la psicosis crónica, algunos estudios recientes
han mostrado que la TCC ayuda a reducir la gravedad de los síntomas psicóticos en
jóvenes de alto riesgo que no reciben tratamiento con antipsicóticos, aunque no previene
la transición a la psicosis (Morrison et al., 2012). Por otro lado, se ha sugerido que los
grupos de TCC parecen ser una alternativa que ofrece mayores beneficios que la TCC
individual (Saksa et al., 2009).
Un estudio reciente en pacientes con PEP mostró que la psicoterapia psicodinámica

de apoyo añadida al tratamiento convencional producía una mejoría significativa en
cuanto a reducción de gravedad de los síntomas y funcionamiento social respecto al
tratamiento convencional (psicoeducación, reuniones grupales e individuales con
psicólogos, trabajadores sociales, personal de enfermería y seguimiento médico con
psiquiatra) (Rosenbaum et al., 2012).
Los abordajes psicoeducativos familiares han sido ampliamente utilizados en el

tratamiento de los trastornos psicóticos con la finalidad de informar e implicar a las
familias en el proceso de recuperación de los pacientes, así como para proporcionarles
estrategias de afrontamiento que mejoren la convivencia y disminuyan los niveles de
emoción expresada familiar. Las intervenciones psicoeducati vas multifamiliares han sido
reconocidas como una parte importante en el tratamiento del PEP, ya que resultan ser
clínicamente beneficiosas y rentables (han demostrado reducir las tasas de recaída y
hospitalización) (Breitborde et al., 2009). No obstante, se sabe que, por sí misma, la
psicoeducación no es suficiente para reducir la carga familiar y las consecuencias que
conlleva el cuidado de un familiar con psicosis, de manera que se han considerado como
intervenciones precursoras y complementarias a la aplicación de otras estrategias
psicoterapéuticas y psicosociales (Bauml et al., 2006).
Cabe destacar que ningún tipo de intervención terapéutica es ideal para todos los
pacientes, ya que los diferentes subgrupos de pacientes requieren aproximaciones
173
distintas dentro del amplio espectro de modelos psicoterapéuticos (Martindale et al.,
2009). El modelo clásico de la vulnerabilidad al estrés junto con los avances en la
investigación de la TCC han brindado una oportunidad importante para la fusión de las
aproximaciones dinámica y cognitiva, tal como sucede en la terapia analítica-cognitiva
(Kerr et al., 2008) o en la psicoterapia psicodinámica interpersonal (Guthrie et al., 1998).
A pesar de que la experiencia en estos modelos integradores es aún limitada y requiere de
una formalización y una evaluación más extensa y sistemática, parece que su desarrollo
reciente podría desempeñar un papel útil en la expansión de la teoría y la práctica
psicoterapéuticas (Kerr et al., 2008).
El desafío actual en la aplicación de intervenciones en la psicosis temprana consiste

en:
1.Conseguir adaptar aquellas modalidades de tratamiento que ya han demostrado su

eficacia en las fases estables y residuales de la enfermedad a los inicios de la
misma.
2.Desarrollar nuevas formas de terapia que se adapten a las características específicas

de cada una de las fases iniciales de la psicosis (fase de alto riesgo, PEP y fase
postcrisis).
3.Adaptar individualmente los tratamientos para personas con psicosis incipiente

según las necesidades específicas en lugar de aplicarlos homogéneamente,
tomando así en consideración la compleja heterogeneidad etiológica y clínica de la
psicosis y el enorme impacto de las diferencias individuales sobre los procesos
psicopatológicos.
9.7. Conclusiones
El cambio de enfoque de las fases estables y residuales hacia las fases iniciales de la
psicosis ha dado lugar a una serie de innovaciones y avances, tanto en la evaluación y el
diagnóstico, como en los abordajes terapéuticos y en la reorganización de los recursos
asistenciales y de las políticas sanitarias (Vallina et al., 2007).
Las investigaciones actuales sugieren que es posible identificar a individuos en riesgo

de desarrollar psicosis y diseñar intervenciones tempranas que permitan reducir o retrasar
la transición a la psicosis, mejorar la gravedad de los síntomas, reducir la morbilidad
secundaria (depresión, suicidio, consumo de sustancias, etc.), así como el malestar y
disfunción asociados. Además de las ventajas a nivel clínico antes mencionadas, el
modelo de intervención temprana ha mostrado ser más rentable en comparación con
otras modalidades de atención (Mihalopulos et al., 2009). No obstante, se necesita más
investigación sobre la eficacia de la intervención temprana para demostrar en qué medida
los beneficios mostrados pueden persistir a largo plazo.
174
Proporcionar tratamiento de modo más rápido a personas con psicosis es, en sí
mismo, un elemento suficiente para justificar los esfuerzos de la detección e intervención
tempranas. Sin embargo, las cuestiones éticas han de considerarse seriamente cuando se
trabaja con jóvenes en riesgo de psicosis. Finalmente, es importante destacar que este
enfoque de prevención no pretende olvidar a aquellos pacientes crónicos que tienen un
peor pronóstico y que necesitan una atención continuada y a largo plazo, sino procurar
que nuevas generaciones tengan un porvenir más optimista en cuanto a sus posibilidades
de recuperación.
175
176
10.1. Introducción
Los hallazgos actuales sugieren que las estrategias de prevención de las psicosis están
limitadas por su alta focalización en la sintomatología positiva de aparición tardía, un
momento en el cual la discapacidad ya está relativamente bien establecida. Como
resultado a dicho énfasis en la sintomatología positiva, la mayor parte de tratamientos
diseñados para el período prepsicótico o "prodrómico" consideran una tasa baja de
conversión a las psicosis como resultado de interés. Sea como sea, sería posible que la
prevención pudiese ser claramente mejorada con un enfoque más exhaustivo que
involucrase déficits funcionales más tempranos del desarrollo. De hecho, la carga que
supone la esquizofrenia a pacientes, familiares, amigos y sociedad en general se debe
básicamente a déficits en el funcionamiento (Awad y Voruganti, 2008). Las
discapacidades en el funcionamiento reducen la independencia y la productividad, limitan
el éxito educacional y disminuyen la calidad de vida (Fleischhaker et al., 2005). Como
resultado, esta disfunción, frecuentemente profunda, impone una carga económica
substancial a la sociedad, de acuerdo con los estudios más recientes, que mantienen que
los costes indirectos de la enfermedad en Estados Unidos - específicamente aquellos
relacionados con la discapacidad funcional - se estiman hasta en 30.000 millones de
dólares anuales, lo cual supone un 52% de todos los costes relacionados con la
esquizofrenia (Wu et al., 2005). Las disfunciones en el funcionamiento social y de rol son
particularmente problemáticas porque los pacientes tienen dificultades de forma
consistente para desarrollar y mantener muchos de los roles sociales tradicionales, tales
como el de amigo, espo so, padre, estudiante o trabajador (Harvey, 2011). Incluso con
tratamiento farmacológico óptimo y remisión de los síntomas positivos, los resultados
funcionales son pobres durante los primeros años de la enfermedad (Robinson et al.,
2004). Un objetivo crítico de la investigación sobre la esquizofrenia es, por consiguiente,
entender los factores que llevan a la discapacidad a largo plazo.
Estudios en pacientes adultos con esquizofrenia han mostrado que múltiples factores
están conectados con pronósticos funcionales pobres, incluyendo un período largo de
177
psicosis no tratada, y el mal funcionamiento premórbido. Además, hay considerable
evidencia de que las disfunciones cognitivas están asociadas con el funcionamiento
anómalo en la esquizofrenia (Bowie et al., 2006; González-Blanch et al., 2007; Green et
al., 2000; Sánchez et al., 2009). En cualquier caso, estos hallazgos se ven atenuados por
la cronicidad y el tratamiento prolongado, pues el pronóstico funcional de pacientes
adultos con esquizofrenia está influenciado por las recaídas, los episodios múltiples, el
tratamiento farmacológico y las hospitalizaciones repetidas (Allott et al., 2011). Por estas
razones, sería ideal intervenir cuando los individuos tienen menos discapacidad funcional,
óptimamente de forma previa al inicio de la enfermedad, y en el punto en el cual las
habilidades sociales, académicas y ocupacionales se adquieren y generalizan - que
típicamente tiene lugar durante la adolescencia y la adultez temprana (Henry y Coster,
1996)-.
Aunque la adolescencia es el período en el cual los problemas sociales y

ocupacionales se hacen aparentes (Done et al., 1994; Hafner et al., 1999), pocos estudios
de intervención precoz en esquizofrenia han ampliado el enfoque preventivo y
desarrollado criterios para determinar qué individuos están en riesgo de padecer déficits
funcionales, conjuntamente con el riesgo de padecer psicosis. Mientras que la progresión
a psicosis franca cobra la máxima importancia en estudios de detección precoz y estudios
de intervención (Cannon et al., 2008; Ruhrmann et al., 2010; Yung et al., 2004), cada
vez está más claro que los modelos de prevención también deberían focalizar en mejorar
la predicción de las malas evoluciones funcionales. Este enfoque podría llevar a una
mejor comprensión de los mecanismos subyacentes a los déficits funcionales que se dan
en una fase crítica de la enfermedad y a mejoras en los tratamientos y los servicios, para
aquellos que tienen un riesgo mayor de sufrir discapacidad funcional.
Este enfoque de intervención y tratamiento precoces, previo a la emergencia de

sintomatología positiva franca, con la finalidad de limitar a largo plazo las dificultades
funcionales, está apoyado por la literatura previa sobre los mecanismos del
neurodesarrollo en la esquizofrenia (Comblatt et al., 2003). Comblatt y cols. (Comblatt et
al., 2003) propusieron un modelo del neurodesarrollo sugiriendo que la ampliamente
reconocida vulnerabilidad para las psicosis tardías engloba déficits en, como mínimo, 4
dominios (Cognitivo-Afectivo-Aislamiento SocialProblemas escolares/laborales) que están
etiquetados con el nombre de cluster "OASIS" (Cognitive, Affective, Social Isolation,
School/work problems). Se pro pone que, en muchos casos, esta vulnerabilidad es
precondición necesaria pero no suficiente para desarrollar trastornos psicóticos mayores,
especialmente esquizofrenia. De acuerdo con este punto de vista, los individuos con un
riesgo claro tienen dificultades sociales toda la vida y un funcionamiento de rol anómalo
acorde con el grupo de edad, incluyendo desadaptación a los requerimientos de la escuela
y dificultades posteriores para convertirse en una persona autosuficiente. En este
contexto, los problemas escolares precoces se consideran el presagio de dificultades
posteriores en el trabajo e involucran un conjunto de habilidades más amplio que el
178
simple éxito académico. La emergencia de síntomas positivos se considera, desde el
punto de vista del desarrollo, un proceso independiente que progresa a esquizofrenia
crónica con la presencia de algún tipo de combinación de déficits CASIS.
En este capítulo presentamos hallazgos recientes enfocados a identificar predictores

de una mala evolución funcional en una muestra grande, prospectiva y longitudinal, de
adolescentes que solicitan tratamiento y Jóvenes adultos con alto riesgo clínico (CHR,
Clinical High Risk) de desarrollar psicosis. Este capítulo trata de la investigación en curso
con individuos de alto riesgo clínico en el Programa de Reconocimiento y Prevención
(RAP, Recognition and Prevention Program) del Zucker Hillside del Hospital de Nueva
York. En las siguientes secciones se hará una breve pincelada del enfoque del
neurodesarrollo que sirve como marco teórico del programa RAP. Seguidamente,
presentaremos algunos de los hallazgos recientes que han emergido desde el programa
RAP y que apoyan diversas hipótesis inherentes a nuestro modelo, específicamente las
relacionadas con la predicción de la mala evolución funcional, independientemente del
inicio de psicosis. A nuestro entender, no hay estudios prospectivos hasta la fecha que
hayan desarrollado un modelo pronóstico para el mal funcionamiento a largo plazo,
independientemente del impacto de las psicosis. Varios estudios prospectivos en pacientes
CHR han relacionado el pobre rendimiento neurocognitivo de línea base con un peor
funcionamiento en los seguimientos (Eslami et al., 2011; Lin et al., 2011; Niendam et al.,
2007). Por ejemplo, Lin y col. (Lin et al., 2011) encontraron, recientemente, que los
déficits iniciales en memoria verbal eran el predictor más potente de la mala evolución
funcional. Sin embargo, estos estudios han tenido limitaciones: tamaños de muestra
pequeños, falta de grupos de comparación sanos, y definición de funcionamiento basado
en síntomas (Le., GAF). En el estudio, el funcionamiento social y de rol
(académico/ocupacional) fue medido con las escalas de funcionamiento global (Global
Functioning scales): la escala social ("GF:Social") y la escala de rol ("GF:Role"),
desarrolladas específicamente para usarlas con adolescentes y adultos jóvenes con alto
riesgo clínico para las psicosis (Comblatt et al., 2007). Una conclusión central de este
capítulo es que los déficits funcionales son rasgos de vulnerabilidad de larga duración,
pueden potencialmente contribuir a la predicción de las psicosis y, por tanto, tienen un
papel importante en el tratamiento de la discapacidad.
10.2. Resumen del programa "RAP"
El RAP es una clínica de investigación localizada en el Zucker Hillside Hospital in Glen

Oaks, de Nueva York. Proporciona educación y tratamiento para gente joven y sus
familias, y realiza investigación sobre los efectos de la identificación precoz en la
prevención de la progresión de enfermedades mentales graves. El enfoque del programa
es que, con la intervención precoz, las probabilidades de que un individuo continúe en la
escuela, trabajando, manteniendo amistades y planeando su futuro sean
significativamente mayores (Cornblatt et al., 2002; Cornblatt et al., 2007; Cornblatt et al.,
179
2001; Cornblatt et al., 2003). Iniciado en 1998 por la Dra. Cornblatt, el programa RAP
fue uno de los primeros programas de América del Norte que investigó y trató
adolescentes y adultos jóvenes (14-22) que mostraban signos y síntomas considerados
prodrómicos para la esquizofrenia o el trastorno bipolar (Auther et al., 2008).
El RAP está financiado por el National Institute of Mental Health (NIMH), y es parte
de la North American Prodromal Longitudinal Study (NAPLS), un consorcio de 8
programas sobre pródromos que constituye una de las investigaciones líderes de los
atributos biológicos, conductuales y funcionales del pródromo de las psicosis a nivel
mundial (Cannon et al., 2008).
Los participantes del programa son adolescentes que solicitan tratamiento, o adultos
jóvenes que han sido seleccionados inicialmente para seguir tratamiento en la clínica
RAP, y que posteriormente han sido escogidos para participar en la investigación. Los
estudios de tratamiento siguen una estrategia naturalística y, por tanto, los psiquiatras del
RAP tratan los síntomas presentes como lo harían en su práctica habitual. El programa
RAP fue diseñado para recoger datos sobre la progresión longitudinal de los síntomas y
del funcionamiento en un marco de tratamiento naturalístico. Este capítulo resume los
datos de los participantes reclutados durante la fase 1 del programa RAP (enero 1998-
febrero 2006). A lo largo de la fase 1, los clínicos del RAP trataron pacientes de acuerdo
con la práctica profesional estándar, y tuvieron poca exposición a los procedimientos o
hipótesis de la investigación del RAP. La derivación al programa RAP de los pacientes
fue hecha por parte de departamentos de psiquiatría afiliados a ambulatorios y hospitales,
centros de salud mental locales, psicólogos o consejeros escolares, o consultas directas.
Todos los procedimientos fueron aprobados por el Institutional Review Board, del North
Shore-Long Island Jewish Health System. El consentimiento informado por escrito (con
asentimiento por parte de participantes menores de 18 años) fue obtenido para todos los
participantes.
10.2.1. El marco teórico del neurodesarrollo
La investigación en el programa RAP está basada en un marco teórico del

neurodesarrollo. Este punto de vista sobre la esquizofrenia está ampliamente aceptado en
todo el campo (e.g., Lieberman et al., 2001; Murray y Lewis, 1987; Weinberger, 1987)
y, a su vez, implícitamente, provee los pilares para la intervención preventiva (e.g.,
Cornblatt et al., 2003). De acuerdo con el modelo del neurodesarrollo aceptado
actualmente, la esquizofrenia en su máxima expresión implica dos dimensiones
claramente diferentes: la vulnerabilidad biológica y el desarrollo posterior de
sintomatología positiva. La vulnerabilidad biológica se entiende como la presencia de un
componente genético substancial y que consiste en la presencia de déficits y trastornos
conductuales que reflejan directamente la patología cerebral subyacente. Estas
anormalidades sutiles y precoces son, probablemente, factores fundamentales que
180
contribuyen a la presencia futura de enfermedad. Hipotetizamos que el núcleo de la
vulnerabilidad es el subtrato necesario, aunque no suficiente, que lleva a la esquizofrenia,
y que es la raíz de la frecuentemente incapacitarte minusvalía asociada con la misma. En
ausencia de síntomas positivos, se cree que este trastorno biológico resulta en un
espectro de patologías no psicóticas (e.g., esquizotipia, trastornos de la personalidad
esquizoide y evitativo) o en patologías funcionales más moderadas, pero también
relacionadas con el substrato. Este punto de vista es consistente con los estudios de
famílias y gemelos, que han demostrado una proporción mayor de esquizotipia en
familiares no psicóticos de primer grado de pacientes adultos con esquizofrenia y una
sensiblemente mayor carga genética en los síntomas negativos que en los positivos
(Dworkin et al., 1988; Kendler et al., 1995).
Aunque esto es, claramente, una representación demasiado simplificada de los

procesos del neurodesarrollo involucrados en la esquizofrenia, los componentes
principales del modelo apuntan la vía hacia la prevención, que es triple:
1.Este modelo representa la patología clínica como un proceso del desarrollo de larga
evolución. Como resultado, la intervención es vista como una posibilidad mucho
antes del inicio de la psicosis y, por tanto, como algo que tiene el potencial de
detener la progresión continuada hacia la enfermedad y la discapacidad funcional a
largo plazo.
2.La propuesta de una vulnerabilidad biológica detectable provee el mecanismo para

la intervención precoz. Con la finalidad de empezar el tratamiento preventivo
previo al arranque de la enfermedad, tiene que haber una forma de identificar
quién necesita intervención. Los indicadores de vulnerabilidad prodrómica nos
permiten identificar aquellos individuos que están en riesgo de enfermar.
3.El curso de la fase prodrómica de la enfermedad y la emergencia de déficits apuntan

hacia el tipo de tratamiento, indicando cuales son las dianas terapéuticas reales.
El constructo de vulnerabilidad es altamente compatible con un bloque de

investigación epidemiológica, incluyendo estudios de seguimiento retrospectivo, tales
como las cohortes de nacimiento en Gran Bretaña (Done et al., 1994) y Finlandia
(Cannon et al., 1999), la gran muestra de reclutas suecos (David et al., 1997), los
estudios en el ejército israelí (Davidson et al., 1999), y también con investigación
tradicional alto riesgo genético (GHR, Genetic High Risk), (e.g. Erlenmeyer-Kimling y
Cornblatt 1987). El tratamiento no es, en general, un objetivo de esos estudios, que están
diseñados típicamente para trazar el curso de la enfermedad e identificar factores
predictores y de riesgo (Conblatt, 2002). La investigación centrada en el tratamiento, y
los ensayos clínicos en particular, tienden a concentrarse prácticamente de forma
exclusiva sobre los síntomas positivos atenuados que auguran la psicosis. El enfoque en
los síntomas positivos ha resultado en una definición excesivamente estrecha del
181
pródromo que, a su vez, conduce a que intervenciones alternativas y potencialmente
efectivas (tanto farmacológicas como no farmacológicas) sean ignoradas. Esto es una
omisión significativa, puesto que el aislamiento social y el declive académico son
considerados un conector directo hacia la frecuentemente profunda discapacidad
funcional que caracteriza la esquizofrenia (Green, 1996) y que a menudo sigue presente
incluso después del tratamiento exitoso de los síntomas psicóticos.
Cornblatt et al. (2003) seleccionaron cuatro dominios principales que se hipotetizaba que
reflejan directamente el núcleo de la vulnerabilidad de la esquizofrenia:
1.Déficits cognitivos.
2.Trastornos afectivos (por ejemplo, depresión).
3.Aislamiento social.
4.Fracaso escolar.
Nos referimos a ellos mediante la abreviación, en inglés, CASIS. Este conjunto

realmente no incluye todos los signos y síntomas asociados ni con el período previo de la
enfermedad ni con la vulnerabilidad prodrómica; en lugar de ello, focaliza en factores de
riesgo que se presentan como dianas particularmente buenas para intervenciones futuras.
Consideramos como "factor de riesgo" una característica que, de estar presente en un
individuo, lo hace más propenso a desarrollar un trastorno que un miembro de la
población general que no la tiene (Mrazek y Haggerty ,1994). Los cuatro dominios del
conglomerado "OASIS" han sido seleccionados para reflejar el núcleo de la
vulnerabilidad puesto que:
a)Están apoyados por una vasta y consistente literatura.
b)Reflejan los hallazgos iniciales del programa RAP.
c)Se muestran causalmente relacionados con la disfunción asociada con el rango de

los trastornos del espectro esquizofrénico.
La causalidad es crítica, porque intentar reducir los factores de riesgo puede no tener
sentido si tal intervención no tiene un efecto en la enfermedad posterior (Kraemer et al.,
2001).
Tomado en conjunto, el marco del neurodesarrollo resalta la importancia de la

detección precoz. Mediante el inicio del tratamiento precoz, posiblemente antes de la
emergencia de sintomatología positiva franca, el funcionamiento a largo plazo puede ser
182
remediado y mantenido. El tratamiento precoz es especialmente importante porque,
desde el principio hasta el final de la adolescencia, se extiende un período de desarrollo
durante el cual las habilidades sociales y de rol cristalizan. De forma consistente con el
modelo propuesto por Comblatt et al., (2003), la mejora de la vulnerabilidad subyacente
podría, en sí misma, ser un medio de reducir el riesgo de padecer psicosis en un futuro e,
independientemente, limitar la discapacidad funcional futura. Esto sugeriría que la
discapacidad funcional no sólo depende de la progresión a una psicosis plena, sino que la
presencia de factores de riesgo distales puede llevar a una variedad de trastornos
funcionales (Corblatt et al., 2003) y, por tanto, aparecen como dianas particularmente
adecuadas para intervenciones futuras.
10 .2.3. Expandiendo los pronósticos más allá de la psicosis
De modo consistente con el modelo del neurodesarrollo, un foco principal del RAP ha
sido el de desarrollar la medición del pronóstico funcional, complementando así la
evaluación de la conversión a psicosis. Sólo recientemente se ha prestado algo de
atención al campo del pronóstico funcional en la literatura sobre los pródromos, que se
ha centrado casi exclusivamente en la predicción de psicosis y de la sintomatología clínica
afín. Sin embargo, el pronóstico funcional ha emergido como un área de investigación
extremadamente importante en esquizofrenia, dada la carga sustancial que representa
para los pacientes, familiares, amigos y sociedad en general. Los estudios longitudinales
de la esquizofrenia han demostrado de forma repetida que la cronicidad de la enfermedad
está marcada por las dificultades persistentes en el funcionamiento social, incluso cuando
la sintomatología positiva está bien tratada y en remisión (Robinson et al., 2004). Es más,
dado que las discapacidades social y académica/ocupacional son básicamente
independientes de los síntomas positivos, representan un correlato no específico de
muchas formas de psicopatología (Murray y López, 1996). Por tanto, se hipotetiza que
estas alteraciones funcionales caracterizan el curso de muchos de nuestros sujetos
prodrómicos, independientemente del desarrollo de psicosis.
10.2.4. Criterios de alto riesgo clínico en el RAP
Un total de 191 pacientes prodrómicos participaron en el estudio RAP en la Fase l. Los

pacientes fueron incluidos en el estudio si reunían los criterios de una de las tres
categorías CHR que estaban basadas en puntuaciones de la escala de Síntomas
Prodrómicos (SOPS) (Miller et al., 2003). Esta escala comprendía cinco síntomas
positivos, seis síntomas negativos y cuatro desorganizados, y síntomas generales que
eran calificados en una escala de 7 puntos desde 0 (ausente) a 6 (psicótico/extremo). Los
pacientes eran clasificados como CHR Negativos (CHR-; N=55) si tenían una puntuación
de moderada o alta en cualquiera de los síntomas negativos (y ningún síntoma atenuado
positivo); CHR Positivo (CHR+; N=101) si tenían una puntuación de moderada a severa
en cualquier síntoma positivo, o como psicosis pseudoesquizofrénica (SLP,
183
Schizophrenia-Like Psychosis; N=35) si tenían un síntoma positivo en una intensidad de
nivel psicótico. Los pacientes CHR+ SLP podían tener síntomas negativos atenuados,
aunque no era un requerimiento.
Para el propósito de la actual discusión sólo fue usado el grupo CHR, porque este
grupo es el que más estrechamente está relacionado con el síndrome atenuado positivo
(Attenuated Positive Syndrome, APS) grupo que, típicamente, es el estudiado en la
literatura prodrómica (ver Miller et al., 1999). Los criterios de inclusión estaban basados
en la presencia de uno o más síntomas positivos atenuados evaluados con la SOPS
(escala de 0-6) como moderados, moderadamente severos o severos (puntuaciones de 3,
4 o 5). Una puntuación de 6 (severo y psicótico) en cualquier ítem era un factor de
exclusión para el grupo CHR. De los 101 sujetos CHR iniciales, 92 (el 91%) tenía
puntuaciones clínicas en el seguimiento. Nueve sujetos fueron excluidos, dejando una
muestra final de 92 participantes. La media del período de seguimiento (el tiempo de
conversión a psicosis o del último seguimiento) fue de 3 años (SD = 1,6 años; mediana =
2,8 años).
El funcionamiento social y de rol fueron valorados usando las escalas GF:Social y

GF:Role (Comblatt et al., 2007). Estas medidas fueron diseñadas como escalas paralelas
y altamente precisas que tienen en cuenta la edad y el estadio de enfermedad, y que
detectan cambios funcionales a través del tiempo (Comblatt et al., 2007). Además, estas
escalas evitan confundir el funcionamiento con los síntomas psiquiátricos. La escala
GF:Social valora las relaciones y conflictos con iguales, relaciones íntimas propias de la
edad, y relación con miembros familiares. La GF:Role califica el funcionamiento y la
cantidad de soporte necesario en un rol específico (por ejemplo, escuela o trabajo). Para
ambas escalas, el rango de puntuaciones va de 1 a 10 (10 = funcionamiento superior a 1
= disfunción extrema). Las posiciones para cada una de las dos escalas GF estaban
basadas en la mejor fuente de información clínica disponible, extraída de toda la
información disponible, que incluyó informes de clínicos, entrevistas telefónicas y
entrevistas personales de seguimiento. Se hallaron altas fiabilidades entre examinadores
usando este enfoque, así como validez de constructo y predictiva (Cannon et al., 2008;
Comblatt et al., 2007).
La variable de evolución primaria era el estado funcional en la última visita de control.

La buena evolución fue definida como puntuaciones del funcionamiento actual de 7 y por
encima, indicando desde ligeros déficits a funcionamiento superior. La mala evolución
fue definida como puntuaciones del funcionamiento actual de 6 y por debajo (de déficits
moderados a disfunción extrema). Las puntuaciones finales de GF:Social y de Rol fueron
dicotomizadas en función de las consideraciones siguientes:
1.Puntuaciones iguales o superiores a 7 reflejan niveles de funcionamiento dentro del

rango normal/sano; puntuaciones inferiores a 7 indican un funcionamiento
inadecuado (Cornblatt et al., 2007).
184
2.El valor medio de individuos CHR ha sido de 6 de forma consistente.
3.El funcionamiento social en el punto de partida (<6) resultó ser un predictor

independiente de la conversión a la psicosis (Cannon et al., 2008), apoyando así la
validez predictiva del funcionamiento dicotomizado como bueno/malo.
Junto con la SIPS, las GF:Social y GF:Role (Comblatt et al., 2007) fueron
administradas de nuevo aproximadamente 6 meses después de la entrada al Programa
RAP y con regularidad cada 6 a 9 meses, así como al final del tratamiento o en la
conversión a psicosis. Para estos últimos, los pacientes también fueron reevaluados
siempre que el equipo de estudio se diera cuenta de algo que pudiera indicar
empeoramiento clínico/conversión, como, por ejemplo, una hospitalización o que el
paciente o el cuidador acudieran al programa.
10.3. Predicción del funcionamiento social y de rol a largo plazo
Las conclusiones de estudios prospectivos anteriores del alto riesgo clínico (CHR)
apoyan la idea de identificar predictores de la evolución funcional antes de la influencia
de la enfermedad a largo plazo y del tratamiento prolongado. Trabajos previos de nuestro
grupo (Carrión et al., 2011) examinaron la relación entre los déficits neurocognitivos y los
déficits funcionales, evaluados en un mismo punto temporal. Nuestros resultados
mostraron que la cognición está relacionada y predice el funcionamiento social y de rol
incluso en ausencia de síntomas plenamente psicóticos. La velocidad de procesamiento y
la memoria verbal predijeron el estado funcional con niveles aceptables de calibración y
discriminación. Datos recientes del grupo de Comblatt (Comblatt et al., 2012) indican
que los déficits en el funcionamiento social y de rol son estables en el tiempo e
independientes del estado clínico, sugiriendo que, más que predecir la psicosis, los déficit
funcionales previos a la enfermedad pueden ser un predictor crítico de la discapacidad a
largo plazo. Estos resultados apoyan la idea de que las características iniciales pueden ser
usadas para desarrollar un modelo de predicción para el riesgo de déficit funcionales en
una muestra de CHR, independiente del impacto de la psicosis.
Para desarrollar un modelo predictivo de funcionamiento a largo plazo construimos un

modelo multivariable derivado de una amplia gama de variables predictivas potenciales,
disponibles de la evaluación de base, incluyendo las neuropsicológicas, clínicas, socio-
demográficas y el uso de sustancias. Análogo a los modelos de CHR anteriores que
tienen el objetivo de predecir la transición a la psicosis verdadera (Cannon et al., 2008;
Ruhrmann et al., 2010), los predictores potenciales fueron seleccionados en varias
etapas. En la primera etapa de selección todas las potenciales variables predictoras fueron
introducidas individualmente en un modelo de regresión logística univariante (P<0.15)
(Hosmer y Lemeshow, 2000). La prueba de razón de verosimilitud - 2LL fue aplicada
para evaluar la significación global del modelo predictivo. Se calculó el estadístico
jicuadrado de Wald para evaluar la significación individual de las variables. Las variables
185
seleccionadas en el cribado inicial fueron introducidas en un procedimiento de selección
multivariante mediante el mejor subconjunto para regresión logística (P<0.05) (Hosmer y
Lemeshow, 2000; Furnival y Wilson, 1974), usando como criterio de selección del
modelo el estadístico Cp de Mallow (Mallow, 1973) y el Criterio de Información de
Akaike corregido (AICc) (Akaike, 1981, 1983). Ambos criterios determinan el número
óptimo de predictores equilibrando el número de predictores del modelo y la precisión del
mismo, estableciendo una penalización para los modelos con mayor número de
parámetros. Se estimó un modelo para social y otro para rol funcional. Los modelos
finales proporcionan efectos ajustados para la posible confusión generada por individuos
que desarrollan psicosis en el período de seguimiento.
10.3.1. Diferencias de grupo basadas en la evolución funcional
Los sujetos sanos y CHR no se diferenciaron significativamente en la edad inicial, el nivel

de educación, sexo, el estatus socioeconómico familiar, preferencia manual o la identidad
étnica (ver cuadro 10.1). Sin embargo, los sujetos sanos tenían un CI actual superior y
una proporción inferior de varones blancos comparados con el grupo CHR. De los 92
pacientes CHR, 44 (el 47,8%) tenía una evolución social mala, mientras que 48 pacientes
(del 52,2%) fueron clasificados con una buena evolución social; 45 (el 48,9%) tenía una
evolución de rol mala, mientras que 47 pacientes (del 51,1%) fueron clasificados con una
evolución de rol buena. En general, el 32,6% (n = 30) de la muestra tenía tanto una
evolución social como de rol malas, mientras el 35,9% (n = 33) de los pacientes tenía
una evolución buena en ambos dominios.
Cuadro 10.1. Características demográficas de los participantes en el inicio
186
El cuadro 10.2 resume las características demográficas y clínicas de base de los
individuos con mala y buena evolución social y de rol, respectivamente. En ambas
muestras, los grupos de evolución bueno y malo no se diferenciaron considerablemente
en ningún rasgo demográfico, incluyendo la edad en el momento de la prueba, el CI
actual, el nivel de educación, sexo, preferencia manual, el estado socioeconómico, la raza
o la identidad étnica. En la línea base, los grupos de evolución bueno y malo no se
diferenciaron en los índices de trastornos del humor, ansiedad y relacionados con
sustancias. Además, para ambos dominios funcionales, las medicaciones en la línea base
no se diferenciaron en los grupos de resul tados buenos y malos. El modelo de
medicación durante el período de seguimiento indicó que los antipsicóticos fueron
prescritos a 39 pacientes (42,4%), antidepresivos a 58 pacientes (63,0%), ansiolíticos a
17 pacientes (18,5%), estabilizadores de humor a 12 pacientes (13,0%), estimulantes a
13 pacientes (14,3%), y 21 pacientes (22,8%) no recibieron ninguna medicación. Se
evaluó más a fondo los efectos del tratamiento farmacológico de seguimiento sobre el
resultado funcional y encontramos que los antipsicóticos no tenían ningún efecto sobre
los resultados, mientras los efectos de los antidepresivos eran variables y no
interpretables.
Cuadro 10.2. Diferencias demográficas y clínicas iniciales entre ss CHR y ss con buena y
mala evolución
187
188
189
Entre los grupos de evolución bueno y malo no había diferencias significativas en los
síntomas positivos de base. Sin embargo, los pacientes con evolución social mala
mostraron más síntomas negativos y desorganizados y un funcionamiento social pobre de
base, comparado con aquellos con una buena evolución social. Los pacientes con
evolución de rol mala también tenían una menor puntuación del funcionamiento de rol de
base comparado con el grupo de evolución de rol buena.
Había también una diferencia en el porcentaje de cambio del funcionamiento entre los
grupos de evolución funcional, ya que una buena evolución social o de rol se asoció con
mejoras modestas del funcionamiento durante el período de seguimiento. Al contrario,
los pacientes de mala evolución mostraron déficits en el funcionamiento que eran
constantes en el tiempo. Los pacientes con buena evolución social mostraron una mejora
modesta del funcionamiento social com parado con aquellos con una evolución social
mala (23,6% vs. - 5%; t90 = 5,34, P<.001). Los pacientes con buena evolución de rol
190
también tuvieron un mayor porcentaje de cambio en el funcionamiento de rol en el
tiempo comparado con el grupo de evolución de rol mala (el 61,4% contra el - 9,1%; t90
= 3,65, P <.001).
10.3.2. Rendimiento neurocognitivo y pronóstico funcional
El análisis de covariancia multivariado (MANCOVA) se aplicó para evaluar el perfil de

línea base de funcionamiento neurocognitivo entre grupos, con el grupo (controles sanos,
buen resultado, mal resultado) como factor entre sujetos y las puntuaciones del dominio
neurocognitivo como factor intrasujeto. El MANCOVA fue usado evaluar los efectos de
raza, ya que los sujetos HC y CHR difieren en esta variable. Las comparaciones post hoc
fueron realizadas con correcciones de Bonferroni (P = 0.05/3 = 0.017). Antes de la
elaboración del dominio neurocognitivo, las calificaciones brutas fueron transformadas en
puntuaciones z estándar usando medias y DS de edad estratificadas de la muestra
demográficamente apareada de los sujetos sanos para controlar el cambio del rendimiento
cognitivo relacionado con la edad. Cuando era aplicable, se invertían las puntuaciones, de
modo que las puntuaciones inferiores siempre reflej aban un peor funcionamiento. Las
puntuaciones de dominio fueron entonces calculadas haciendo un promedio de
puntuaciones z para cada sujeto sobre pruebas que evaluaban el mismo dominio
neurocognitivo (mirar datos complementarios en el cuadro 10.1). Las puntuaciones z
para cada dominio fueron entonces reestandarizadas usando de nuevo la media y la DS
de las puntuaciones de cada dominio del grupo control (HC, Healthy Controls). La
batería incluyó las pruebas neuropsicológicas que evaluaron ocho dominios cognitivos:
velocidad de procesamiento, memoria verbal, función ejecutiva, memoria de trabajo,
procesamiento viso-espacial, velocidad motora, atención sostenida y lenguaje (Bilder et
al., 2000; Carrion et al., 2011).
Para la evolución social, el MANCOVA reveló un efecto de grupo significativo

(lambda de Wi1ks = 0 .65, F16, 290 = 4.43, P <0.01) y diferencias significativas entre
grupos en los ocho dominios neurocognitivos, con los mayores tamaños de efecto en
velocidad de procesamiento (ver el cuadro 10.3). La raza no resultó un predictor
significativo (lambda-Wilks = 0.95, F8,145 = 0.96, P = 0.44). Como muestra el cuadro
10.2, las comparaciones post hoc indicaron que pacientes con evolución social mala
inicial obtuvieron niveles significativamente más bajos en las pruebas de memoria
auditiva, velocidad de procesamiento, función ejecutiva, velocidad motora y lenguaje que
aquellos con evolución social buena (P <0.017). Además, comparado con los HCs, el
grupo de evolución mala mostró déficits significativos en los ocho dominios
neurocognitivos. Al contrario, los pacientes con evolución social buena sólo eran
inferiores, en relación con el grupo HC, en la velocidad de procesamiento, la memoria
verbal y la atención (ver cuadro 10.3).
Cuadro 10.3. Medias (DE) de los dominios neurocognitivos de los ss CHR con buena y
191
mala evolución social
Para la evolución de rol, el MANCOVA reveló un efecto total de grupo significativo

(lambda de Wilks = 0.66, F16, 290 = 4.22, P <0.001) y diferencias significativas de
grupo sobre todos los dominios neurocognitivos, excepto la velocidad motora, con las
diferencias de tamaño de efecto más grandes encontradas en la memoria verbal (mirar el
cuadro 10.3). La raza no era una covariable significativa (lambda de Wilks = 0.94,
F8,145 = 1.18, P = 0.32). La pruebas post hoc indicaron que el grupo con mala
evolución de rol funcionó en niveles considerablemente más bajos que el grupo con
evolución de rol buena en la memoria verbal, funciones ejecutivas, la atención sostenida
y el lenguaje (ver cuadro 10.4). Además, el grupo con mala evolución de rol mostró
déficits en todos los dominios neurocog nitivos, excepto en la velocidad motora, en
relación con el grupo HC. Los participantes con buena evolución de rol, sin embargo,
sólo mostraron déficits en la velocidad de procesamiento comparados con el grupo HC.
192
Cuadro 10.4. Medias (DE) de los dominios neurocognitivos de los ss CHR con buena y
mala evolución de rol
10.3.3. Predicción de los resultados funcionales
El cuadro 10.5 muestra los modelos finales de regresión logística para la evolución social
y de rol.
193
194
La velocidad de procesamiento basal, el funcionamiento social y la puntuación total
de Desorganización> 4 de la SOPS fueron predictores significativos de la evolución social
(ver cuadro 10.5a). El modelo final explica el 39% de la varianza (R2N = 0.393). Los
participantes con un mal funcionamiento social, velocidad de procesamiento alterada y
puntuación de la subescala de desorganización total> 4 de la SOPS basales era más
probable que estuvieran en el grupo de mala evolución social.
195
La discriminación de modelo y la precisión diagnóstica fueron determinadas con el
área bajo la curva Receiver Operating Characteristic (AUC) (Hanley y McNeil, 1982). El
AUCS para este modelo era 0.824 (el 95% CI, 0.736-0.913, P <0.001), indicando una
buena capacidad discriminativa, con una sensibilidad del 72,7%, especificidad del 75%
(figura 10.la).
Figura 10.la. Panel A.Curva (ROC) del modelo de regresión logística de predicción de la
evolución social en ss CHR. La curva ROC muestra la tasa de positivos verdaderos
(sensibilidad) contra la tasa de falsos positivos (especificidad) para diferentes puntos de
corte. Cuanto más cerca está la curva del borde superior izquierdo, más preciso es el test.
El área bajo la curva (Área Under the Curve, AUC), con intervalos de confianza del
95%, fue utilizada como indicador de la probabilidad de que un sujeto escogido a la azar
hubiese sido correctamente clasificado según el modelo de predicción.
La memoria verbal, el funcionamiento de rol y las alteraciones motoras eran

predictores significativos de la evolución de rol (cuadro 10.5b). El modelo final explicó el
32% de la varianza (R2N = 0.320). Los participantes con mal funcionamiento de rol,
memoria verbal alterada y más perturbaciones motoras en la línea de base eran más
196
probables en el grupo de evolución de rol pobre. El AUC para este modelo era 0.77
(95% CI, 0.68-0.87, P <0.001), con una sensibilidad del 62,2%, y una especificidad del
72,3% (ver figura 10.lb).
Figura 10.1b. Panel b. Curva (ROC) del modelo de regresión logística de predicción de la
evolución de rol en ss CHR.
10.3.4. Evolución funcional y conversión a psicosis
Para examinar la independencia entre la evolución funcional y la conversión a la psicosis,

añadimos la variable conversión a los modelos de predicción. Los individuos que
desarrollaron una psicosis durante el período de seguimiento pueden hacer confundir la
asociación entre los predictores de base y la evolución funcional, ya que los
convertidores típicamente muestran, por ejemplo, un peor rendi miento neurocognitivo y
peor funcionamiento basales comparados con los individuos que no llegan a desarrollar la
psicosis. Comparados con los no convertidores (n = 77), los convertidores (n = 15)
tuvieron con mayor probabilidad una evolución social pobre (40,3% vs. 86,7%; x2 =
10.84, P<0.001). En cambio, los no convertidores y los convertidores tenían una
197
evolución de rol similar (45,5% vs. 66,7%; x2 = 2.26, P = 0.16).
Los predictores de la evolución de rol eran independientes de la conversión a la

psicosis (13 = 0.65, S.E. = 0.73, P = 0.38) ya que el funcionamiento de rol (OR, 1.35,
95% CI, 1.05-1.72; P = 0,02), memoria verbal (OR, 1.66, el 95% CI, 1.102.49, P =
0.02), y las alteraciones motoras (OR, 1.85, 95% CI, 1.09-3.14; P = 0.02) siguieron
prediciendo mala evolución de rol.
Al contrario, la conversión a la psicosis sí estuvo significativamente relacionada con la

mala evolución social (OR, 8.74, 95% CI, 1.30-58.78; P = 0.03). Además, el impacto de
la velocidad de procesamiento sobre el evolución social se redujo (OR, 1.26, 95% CI,
0.92-1.73; P = 0.15) después controlar la conversión. La conversión a psicosis no explicó
por sí sola la evolución social, ya que el funcionamiento social (OR, 1.93, 95% CI, 1.26-
2.95; P = 0.002) y la puntuación desorganización> 4 en la SOPS (OR, 5.52, 95% CI,
1.60-19.09; P = 0.007) siguieron contribuyendo considerablemente a la ecuación,
después del ajuste para el desarrollo de psicosis.
10.4. Conclusiones
Nuestro estudio arrojó cuatro conclusiones principales:
1.La clasificación inicial CHR se asocia con dificultades funcionales persistentes y de

larga duración, presentes durante años después de su constatación.
2.Un bajo funcionamiento neurocognitivo en la línea base se asoció con una

evolución social y de rol pobres.
3.El rendimiento neurocognitivo y funcional basales predicen el funcionamiento a

largo plazo, lo que sugiere que los factores predictivos de las malas evoluciones
funcionales pueden identificarse en la adolescencia, antes del inicio de la
enfermedad, y tal vez limitar la progresión de la discapacidad a largo plazo.
4.Las malas evoluciones funcionales no eran totalmente dependientes del desarrollo

de psicosis, destacando aún más la necesidad de intervención en esta primera
etapa tanto para los que van a desarrollar un trastorno psicótico en toda regla
como para los que no lo hacen.
En la conclusión del estudio encontramos que una parte sustancial de los sujetos CHR
de nuestra muestra tenían malas evoluciones sociales y de rol. Casi la mitad de la
muestra experimentó o una mala evolución social (el 47,8%) o de rol (el 48,9%).
Además, un tercio (el 32,6%) de la muestra tenía tanto una mala evolución social como
de rol, que es similar a los índices de transición recientemente relatados para la psicosis
del 19% al 35% (Cannon et al., 2008; Fusar-Poli et al., 2012; Ruhrmann et al., 2010).
198
Estos hallazgos apoyan estudios previos que muestran déficits funcionales persistentes en
los sujetos que inicialmente cumplían con los criterios para los síndromes prodrómicos
(Addington et al., 2011; Lin et al., 2011). Estos adolescentes y adultos jóvenes están en
situación de riesgo tanto para la psicosis como para la discapacidad funcional. Por tanto,
es necesaria la prevención para la psicosis incipiente, así como para ayudar a estos
individuos a afrontar las dificultades persistentes en la escuela o en el trabajo y en las
relaciones.
Consistente con resultados anteriores en individuos CHR (Lin et al., 2011; Niendam
et al., 2007), estos datos revelan que las deficiencias neurocognitivas precoces están
asociadas con el funcionamiento social y educativo/profesional en el seguimiento. Por
ejemplo, en un estudio reciente con seguimiento a largo plazo de sujetos CHR (Lin et al.,
2011), el mal funcionamiento final se relacionó con déficits de base en el
aprendizaje/memoria verbal, la fluidez verbal y, en menor grado, la velocidad de
procesamiento. Niendam (Niendam et al., 2007) divulgó que el funcionamiento social a
corto plazo estaba relacionado con la velocidad de procesamiento basal. Nuestro estudio
reveló un patrón similar de diferencias en el rendimiento neurocognitivo inicial en
individuos de alto riesgo, ya que aquellos con mala evolución puntuaron peor que los
HCs en todos los dominios neurocognitivos. Además, aquellos con malas evoluciones
estaban especialmente afectados en la velocidad de procesamiento, la memoria verbal y
la función ejecutiva comparados con aquellos con buenas evoluciones. Los déficits en
memoria verbal y velocidad de procesamiento también han sido bien documentados en
estudios de pacientes crónicos (Dickinson et al., 2007; Elvevag and Goldberg, 2000) y
han sido relacionados con el pronóstico funcional (Bowie et al., 2008). Estos hallazgos se
añaden a la creciente evidencia de que la heterogeneidad cognitiva está presente antes del
inicio de la enfermedad (Brewer et al., 2006) y podría ser utilizada como un predictor
diferencial tanto de la evolución funcional como de la psicótica.
La neurocognición y el funcionamiento iniciales fueron predictores clave tanto para

las evoluciones sociales como de rol, proporcionando un enlace entre el rendimiento
funcional de base y el funcionamiento cognitivo, y la evolución funcional a largo plazo en
los sujetos CHR. Concretamente, la velocidad de procesamiento y el funcionamiento
social predijeron la evolución social. Los predictores de la evolución del rol incluyeron la
memoria verbal y el funcionamiento de rol. Además, los síntomas atenuados no
positivos, concretamente los síntomas de desorganización conductual y las alteraciones
motoras, se asociaron con la evolución funcional. Este hallazgo era independiente del
estado de conversión, indicando que la evolución funcional es independiente del
desarrollo de una psicosis plena (Cornblatt et al., 2012).
En el estudio presente, ciertas capacidades neurocognitivas eran más sensibles a

dominios específicos de funcionamiento al final del seguimiento. La velocidad de
procesamiento inicial resultó importante para mantener relaciones sociales, mientras que
la memoria verbal se relacionó con el éxito académico y en el trabajo. La lentitud de
199
comprensión y de reacción a la información entrante podría ser debilitante en múltiples
dominios del funcionamiento del mundo real, como la capacidad de seleccionar y
mantener temas de conversación (Dickinson et al., 2007). En un ámbito académico o de
trabajo, la memoria verbal es esencial para la codificación y recuperación de hechos,
fórmulas y tareas. En conjunto, estos hallazgos sugieren que los investigadores que
utilizan las actuales intervenciones de entrenamiento cognitivo para las personas CHR
deben considerar el examen de las habilidades cognitivas específicas, ya que se
relacionan con diferentes dominios de funcionamiento.
El funcionamiento de base también hizo una contribución independiente significativa a

la predicción de la evolución funcional. Generalmente se considera el funcionamiento
premórbido como uno de los predictores más fuertes de la evolución funcional en
pacientes crónicos (Fenton y McGlashan, 1987) y pacientes de primer episodio (Flyckt et
al., 2006). Nuestros resultados son consistentes con la creciente evidencia de que los
problemas sociales y las dificultades escolares previos a la enfermedad surgen en la
adolescencia, mucho antes de la aparición de la psicosis (Cannon et al., 1999; Dworkin et
al., 1994; Hafner et al., 1999; Hans et al., 2000). Esto es particularmente problemático
debido a que estas alteraciones funcionales de etapas tempranas del desarrollo pueden
limitar la recuperación funcional una vez que se haya establecido el trastorno (Hafner et
al., 1999).
La importancia de los síntomas conductuales desorganizados también ha sido

encontrada en estudios de CHR anteriores (Eslami et al., 2011; Lencz et al., 2004). En el
presente estudio, las probabilidades de mala evolución social eran casi 5 veces mayores
en pacientes con una puntuación SOPS de desorganización> 4. La contribución de los
síntomas conductuales desorganizados a la evolución social destaca la importancia de la
psicopatología no delirante y no alucinatoria así como de la desorganización conductual
en la capacidad de los pacientes para mantener amistades y relaciones.
Nuestros resultados demuestran que un enfoque preventivo de la psicosis debería

ampliarse para incluir las evoluciones funcionales relevantes, ya que estos marcadores
proporcionaron una discriminación significativa entre individuos con malos y buenos
resultados, como se indica por un AUC de .82 para la evolución social y de .78 para el
evolución de rol. Sin embargo, estos marcadores no tienen el objetivo de sustituir o
modificar los criterios de inclusión actuales, sino más bien el de proporcionar información
que pueda guiar la selección de los individuos CHR que justifiquen la intervención para
otros factores de riesgo, aparte del aumento de síntomas positivos, como la mala higiene,
los déficits cognitivos y los déficits en el funcionamiento social.
Iniciado hace más de una década, el programa RAP fue uno de los primeros
programas de prevención en Norteamérica. Por consiguiente, el énfasis inicial estaba
sobre los síntomas positivos y la aparición de psicosis. Con el tiempo, se han introducido
modificaciones al campo que han ensanchado el alcance de los factores de riesgo social y
200
de rol en individuos CHR. Como tal, los hallazgos actuales deberían ser interpretados en
el contexto de las limitaciones de las medidas disponibles entonces. La base de datos de
la fase 1 del RAP no incluye la cognición social, las medidas de capacidad funcional,
estigma y otros factores que podrían contribuir todavía más al desarrollo del déficit
funcional. En segundo lugar, el diseño del estudio tiene poco poder para examinar los
predictores de todas las posibles combinaciones de las evoluciones sociales y de rol, por
ejemplo, un individuo que tuviera mal funcionamiento social y de rol en la última
evaluación. Con toda probabilidad, los individuos con peores evoluciones son los que
tienen mayor riesgo de discapacidad futura. Sin embargo, nuestro estudio tiene la ventaja
de utilizar medidas separadas del funcionamiento social y de rol, en lugar de medidas
globales, como el GAF, que confunde el funcionamiento con síntomas clínicos. Los
resultados actuales indican que el uso de una medida global del pronóstico funcional
probablemente oculta la capacidad de predecir patrones de desarrollo específicos que
están vinculados a diferentes ámbitos de funcionamiento.
Por último, la investigación futura debe seguir perfeccionando y validando estos

resultados con el fin de confirmar la capacidad de los modelos de predicción para
identificar prospectivamente el riesgo de los déficits funcionales en las muestras CHR. La
predicción de mal funcionamiento, a ser posible antes de la aparición de la psicosis, es
cada vez más importante, ya que los tratamientos dirigidos a los factores relacionados
con las primeras dificultades funcionales pueden limitar la discapacidad futura. También
tenemos previsto seguir investigando para comprender mejor el papel de los tratamientos
farmacológicos en el funcionamiento social y de rol a corto y largo plazo en individuos
con alto riesgo clínico para la psicosis. Dicha investigación se traducirá en una mayor
comprensión del papel del tratamiento farmacológico en estos importantes dominios
funcionales y determinará si la medicación antes de la aparición de la psicosis es eficaz
para tratar los déficits funcionales.
En general, los resultados del presente estudio muestran que la conversión por sí sola
no explicó las malas evoluciones funcionales, apoyando la independencia relativa del
funcionamiento de los síntomas positivos y evoluciones psicóticas. El funcionamiento de
línea base y los síntomas no positivos atenuados siguieron prediciendo el resultado
funcional, incluso después de ajustar por el estatus de conversión. De acuerdo con
hallazgos recientes (Comblatt et al., 2012), estos resultados sugieren que las alteraciones
funcionales son rasgos de vulnerabilidad duraderos que potencialmente pueden contribuir
a la predicción de la psicosis (Cannon et al., 2008; Velthorst et al., 2010) y, por tanto,
tienen un peso importante en el tratamiento de la discapacidad. Además, estos resultados
enfatizan la necesidad de una perspectiva flexible sobre la evolución en las personas en
situación de riesgo. La discapacidad funcional no sólo depende de la progresión a la
psicosis franca, ya que individuos que no se convirtieron continúan presentando déficits
en el funcionamiento social y de rol.
En conjunto, estos resultados apoyan la presencia de un núcleo de vulnerabilidad
201
subyacente en el desarrollo de la enfermedad, que pensamos que representa la principal
fuente de las dificultades funcionales posteriores, independientemente de los síntomas
positivos emergentes (Comblatt et al., 2003). Comblatt y col. (Comblatt et al., 2003)
hipotetizaron que el período prodrómico de la enfermedad se caracteriza por un núcleo
de vulnerabilidad subyacente al desarrollo de la enfermedad, determinado por la
vulnerabilidad genética y por insultos biológicos perinatales, y que consiste en déficits
cognitivos, alteraciones afectivas, aislamiento social y fracaso escolar (i.e., CASIS). Si
bien esta vulnerabilidad nuclear no es suficiente para llevar a la esquizofrenia, la
presencia de estos factores de riesgo distales puede conducir a una variedad de trastornos
funcionales (Cornblatt et al., 2003) y, por tanto, parecen ser objetivos particularmente
buenos para futuras intervenciones.
202
203
Con el propósito de poner en práctica unos principios ecológicos, económicos y
prácticos, el listado completo y actualizado de las fuentes bibliográficas empleadas por los
autores en este libro se encuentra disponible en la página web de la editorial:
www.sintesis.com.
Las personas interesadas se lo pueden descargar y utilizar como más les convenga:
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217
Índice
Relación de autores 15
Introducción 20
1. Neurodesarrollo, factores ambientales y riesgo para la psicosis 30
1.2. Psicosis y trastornos relacionados 32
1.3. El desarrollo temprano del cerebro humano y el ambiente 33
1.4. Factores ambientales y riesgo para psicosis y trastornos del
36
espectro esquizofrénico
1.4.1. Factores de riesgo de origen prenatal 37
1.4.2. Factores de riesgo sociales (urbanicidad e inmigración) 39
1.4.3. Trauma y maltrato en la infancia 41
1.4.4. Cannabis y riesgo para psicosis 42
1.5. Síntesis y principales implicaciones de los hallazgos en la
43
investigación de factores ambiental
2. Marcadores genéticos de relevancia en los trastornos psicóticos 45
2.1. Los trastornos psicóticos: enfermedades genéticamente
48
complejas
2.2. Genética molecular de los trastornos psicóticos 50
2.2.2. Los estudios de asociación del genoma completo: los
54
estudios GWAS
2.2.3. Variantes genéticas raras 55
2.3. Conclusiones 59
3. Imagen cerebral en sujetos vulnerables a las psicosis 60
3.2. Neuroimagen estructural en sujetos vulnerables a las psicosis 64
3.2.1. Sujetos de alto riesgo familiar 64
3.2.2. Sujetos de alto riesgo psicométrico 66
3.2.3. Sujetos de alto riesgo clínico 67
3.3. Neuroimagen funcional y química en sujetos vulnerables a las
71
psicosis
218
3.3.2. Neuroimagen química 72
4. Papel de los factores ambientales en el riesgo, inicio y
75
vinculación en la psicosis
4.1.2. Pertenecer a un grupo minoritario 78
4.1.3. Migración 78
4.2. Factores microambientales y su relación con el trastorno
79
psicótico
4.2.1. Factores perinatales 80
4.2.2. Separación temprana 81
4.2.4. Consumo de cannabis 82
4.2.5. Ambiente familiar 83
4.3. Mecanismos mediadores en la relación entre factores macro y
84
microambientales y riesgo de psicos
4.3.2. El apego y su impacto en la sintomatología psicótica 85
4.3.3. Mecanismos psicológicos 86
4.4. Mecanismos socioculturales 87
5. Estudios longitudinales de alto riesgo 90
5.1.1. Marcadores de riesgo 93
5.2. Estudios de alto riesgo genético 94
5.3. Estudios de alto riesgo no genético 97
5.4. Cohortes de nacimientos 98
5.5. Estudios de ultra-alto riesgo (alto riesgo clínico) 100
5.6. Estudios combinados: ultra-alto riesgo más riesgo genético 105
6. El trastorno esquizotípico de la personalidad como factor de
109
riesgo para los trastornos del espec
6.2. Diagnóstico del TEP 112
6.3. Multidimensionalidad del TEP 115
219
6.5. Evaluación del TEP 117
220

Signos de Riesgo y Detección Precoz de Psicosis - Jordi E. Obiols PDF

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Signos de Riesgo y Detección Precoz de Psicosis - Jordi E. Obiols PDF

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FACTORES DE RIESGO PARA PSICOSIS

1. Neurodesarrollo, factores ambientales y riesgo para la psicosis

1.1. Mente y cerebro en la evolución humana

1.2. Psicosis y trastornos relacionados

1.3. El desarrollo temprano del cerebro humano y el ambiente

1.4. Factores ambientales y riesgo para psicosis y trastornos del espectro

1.4.1. Factores de riesgo de origen prenatal

1.4.2. Factores de riesgo sociales (urbanicidad e inmigración)

1.4.3. Trauma y maltrato en la infancia

1.4.4. Cannabis y riesgo para psicosis

1.5. Síntesis y principales implicaciones de los hallazgos en la investigación de factores

2. Marcadores genéticos de relevancia en los trastornos psicóticos

2.1. Los trastornos psicóticos: enfermedades genéticamente complejas

2.2. Genética molecular de los trastornos psicóticos

2.2.3. Variantes genéticas raras

3. Imagen cerebral en sujetos vulnerables a las psicosis

3.2. Neuroimagen estructural en sujetos vulnerables a las psicosis

3.2.1. Sujetos de alto riesgo familiar

3.2.2. Sujetos de alto riesgo psicométrico

3.2.3. Sujetos de alto riesgo clínico

3.3. Neuroimagen funcional y química en sujetos vulnerables a las psicosis

3.3.1. Neuroimagen funcional

3.3.2. Neuroimagen química

4. Papel de los factores ambientales en el riesgo, inicio y vinculación en la psicosis

Quijada, Y, Sheinbaum, T y Barrantes-Vidal, N.

4.1. Factores macroambientales y su relación con el trastorno psicótico

4.1.2. Pertenecer a un grupo minoritario

4.2. Factores microambientales y su relación con el trastorno psicótico

4.2.2. Separación temprana

4.2.3. Trauma durante el desarrollo infanto-juvenil

4.2.4. Consumo de cannabis

4.2.5. Ambiente familiar

4.3. Mecanismos mediadores en la relación entre factores macro y microambientales y

4.3.1. Reactividad al estrés y modelos asociados

4.3.2. El apego y su impacto en la sintomatología psicótica

4.3.3. Mecanismos psicológicos

4.4. Mecanismos socioculturales

4.5. Impacto de los factores ambientales en la vinculación terapéutica

5. Estudios longitudinales de alto riesgo

5.1. Aspectos generales de los estudios longitudinales de alto riesgo

5.1.1. Marcadores de riesgo

5.1.2. Factores de riesgo

5.2. Estudios de alto riesgo genético

5.3. Estudios de alto riesgo no genético

5.4. Cohortes de nacimientos

5.5. Estudios de ultra-alto riesgo (alto riesgo clínico)

5.6. Estudios combinados: ultra-alto riesgo más riesgo genético

FENOTIPOS DE VULNERABILIDAD A LA PSICOSIS

6. El trastorno esquizotípico de la personalidad como factor de riesgo para los trastornos

Barrantes-Vidal, N., Vilagrá, R. y Kwapil, T. R.

6.1. Historia y modelos conceptuales del TEP

6.2. Diagnóstico del TEP

6.3. Multidimensionalidad del TEP

6.4. Epidemiología, curso, comorbilidad y deterioro funcional del TEP

6.5. Evaluación del TEP

6.6. Etiología del TEP

6.7. Riesgo para el desarrollo de trastornos del espectro esquizofrénico en individuos

7. Síntomas pseudopsicóticos en la población general

7.1. Síntomas seudopsicóticos

7.2. Factores de riesgo de los SSP

7.2.1. Edad y género

7.2.2. Pertenencia a minorías