308 Bagian J - metabolisme karbohidrat

5. Gliseraldehida 3-fosfat adalah satu-satunya molekul yang dapat digunakan

untuk sisa glikolisis. Namun, fosfat dihidroksiaseton dibentuk pada
langkah sebelumnya dapat dengan cepat dikonversi ke gliseraldehida 3-
fosfat oleh triose isomerase fosfat. Ini merupakan reaksi kesetimbangan;
sebagai gliseraldehida 3-fosfat digunakan oleh sisa glikolisis, lebih
dihydroxyace- nada fosfat diubah menjadi gliseraldehida 3-fosfat sebagai
pengganti. Sehingga secara efektif, untuk setiap molekul fruktosa 1,6-
bifosfat yang dibelah pada langkah 4, dua molekul gliseraldehida 3-fosfat
terus menyusuri jalur tersebut.

OH
CH2OH fosfat triose C
isomerase
C HC OH
H
AI -
CH2OPO3 2 CH2OPO -
3 2
dihidroksiaseton fosfat Gliseraldehida 3-fosfat
(A ketose) (Sebuah aldosa)

6. Gliseraldehida 3-fosfat diubah menjadi 1,3-bisphosphoglycerate. Reaksi

dikatalisis oleh gliseraldehida dehidrogenase 3-fosfat dan menggunakan
fosfat anorganik dan NAD+. Produk lainnya adalah NADH. Energi untuk
menciptakan ikatan fosfat berenergi tinggi ini baru berasal dari oksidasi
dari kelompok aldehida dari gliseraldehida 3-fosfat.

OH OOPO 2-
gliseraldehida 3
C 3-fosfat C
dehidrogenase
HCOH + NAD+ + HCOH + NADH + H+
Psaya

CH2OPO3 2- CH2OPO3 2-
Gliseraldehida 1,3-bisphosphoglycerate
3-fosfat (1,3-BPG)

7. Energi ikatan fosfat yang baru dibuat dari 1,3-bisphosphoglycerate

sekarang digunakan untuk mensintesis ATP. kinase phosphoglycerate
mengkatalisis transfer kelompok fosforil dari 1,3-bisphosphoglycerate ke
ADP, menghasilkan ATP dan 3-fosfogliserat.

HAI HAI
COPO 3 fosfogliserat BERSAMA -
2-
kinase
HCOH + ADP HCOH +
ATP

CH2OPO3 2- CH2OPO3 2-
1,3-bisphosphoglycerate 3-fosfogliserat

8. 3-fosfogliserat diubah menjadi 2-fosfogliserat dimutase oleh fosfogliserat.

Dengan demikian reaksi adalah gerakan dari kelompok fosfat untuk sebuah
atom karbon yang berbeda dalam molekul yang sama.
J3 - Glikolisis 309

-
HAI OO
H
AI - fosfogliserat C
mutase
C
2-
HCOPO 3

HC OH
2-
HCOPO 3 HC OH

HH
3-Phosphoglycerate2-fosfogliserat

9. enolase mengkatalisis dehidrasi 2-fosfogliserat untuk membentuk

enolpyruvate phospho- (PEP). Reaksi ini mengubah energi rendah fosfat
ester ikatan 2-fosfogliserat ke dalam ikatan fosfat berenergi tinggi dari PEP.

-
HAI H2H OO
H
AI C
AI-
enolase
C
2-
HC OPO3 2- COPO 3

HC OH HC

HH
3-PhosphoglyceratePhosphoenolpyruvate

10. Dalam reaksi terakhir, kinase piruvat mengkatalisis transfer versible

fisiologis tidak dapat diulang dari kelompok fosforil dari PEP ke ADP
untuk membentuk ATP dan piruvat.

ADP -
HAI OO
+H+ ATP
H
AI- C

2-
COPO 3 BERS
kinase piruvat
AMA
H C CH3

H
PhosphoenolpyruvatePyruvate

Fosforilasi tingkat substrat

Ada dua metode yang berbeda dengan mana sel-sel mensintesis ATP. Dalam
fosforilasi oksidatif, yang melibatkan elektron transportasi rantai, generasi ATP
terkait dengan oksidasi NADH dan FADH2 ke NAD + dan FAD masing-
masing (lihat Topik L2), dan terjadi melalui generasi dari gradien proton
melintasi membran mitokondria bagian dalam. Sebaliknya, dua reaksi sintetik
ATP dalam glikolisis (dikatalisis oleh kinase phosphoglycerate dan piruvat
kinase) melibatkan transfer langsung fosfat dari gula-fosfat menengah ke ADP;
Reaksi ini adalah contoh dari fosforilasi tingkat substrat. Contoh ketiga dari
fosforilasi tingkat substrat adalah sintesis dari GTP oleh suksinat dehidrogenase
dalam siklus asam sitrat (lihat Topik L1). GTP yang dapat digunakan untuk
memfosforilasi ADP untuk membentuk ATP.

Nasib piruvat ● Masuk ke dalam siklus asam sitrat. rilis glikolisis relatif sedikit yang hadir energi
dalam molekul glukosa; jauh lebih dilepaskan oleh operasi Quent subse- dari
siklus asam sitrat dan fosforilasi oksidatif.
310 Bagian J - metabolisme karbohidrat

Mengikuti rute ini di bawah kondisi aerobik, piruvat diubah menjadi asetil
CoA oleh dehidrogenase enzim piruvat dan CoA asetil kemudian memasuki
siklus asam sitrat. Reaksi piruvat dehidrogenase adalah tive dekarboksilasi
oxida- (lihat Topik L1 untuk rincian):
piruvat dehidrogenase
piruvat + NAD + + KoA ⎯ ⎯ asetil CoA + CO2 + NADH
● Konversi ke asam lemak atau badan keton. Ketika tingkat energi sel tinggi (ATP
lebih), laju siklus asam sitrat (Topik L1) menurun dan asetil CoA mulai
menumpuk. Dengan kondisi tersebut, asetil CoA dapat digunakan untuk
sintesis asam lemak atau sintesis badan keton (Topik K3).
● Konversi ke laktat. NAD The+ digunakan selama glikolisis (dalam
pembentukan 1,3-bisphosphoglycerate oleh gliseraldehida dehidrogenase 3-
fosfat;. Gambar 1) harus dibuat ulang jika glikolisis adalah untuk
melanjutkan. Di bawah tions menderita penyakit aerobik, NAD + dibuat
ulang oleh reoksidasi NADH melalui rantai transpor elektron (lihat Topik
L2). Ketika oksigen membatasi, seperti pada otot selama kontraksi kuat,
yang reoksidasi NADH ke NAD+ oleh rantai transpor elektron menjadi tidak
memadai untuk mempertahankan glikolisis. Dengan kondisi tersebut, NAD +
diregenerasi bukan oleh konversi piruvat ke laktat oleh dehidrogenase
laktat:
Dehidrogenase laktat
piruvat + NADH + H+ laktat + NAD +
Ketika mencukupi oksigen menjadi tersedia sekali lagi, NAD + tingkat
meningkat melalui operasi dari rantai transpor elektron. Reaksi
dehidrogenase laktat kemudian berbalik regenerasi piruvat yang diubah
oleh piruvat dehidrogenase menjadi asetil CoA yang dapat memasuki siklus
asam sitrat (lihat di atas). Dengan demikian pengoperasian dehidrogenase
laktat pada mamalia adalah NISM-mekanisme untuk reoksidasi NADH ke
NAD + maka memungkinkan glikolisis untuk terus, dan ATP yang akan
dibuat, dalam kondisi anaerob. Proses ini bahkan lebih canggih dalam kasus
penuh semangat tertular otot rangka. Di sini laktat yang dihasilkan diangkut
dalam aliran darah ke hati di mana ia diubah kembali menjadi glukosa dan
dapat kembali sekali lagi melalui aliran darah ke otot skeletal untuk
dimetabolisme untuk menghasilkan energi. Ini adalah siklus Cori dan
dijelaskan dalam Topik J4. Akhirnya, dalam beberapa mikroorganisme,
laktat merupakan produk yang normal dari piruvat.
● Konversi ke etanol. Dalam ragi dan beberapa mikroorganisme lain di bawah
anaer- kondisi obic, NAD+ diperlukan untuk kelanjutan dari glikolisis regen-
erated dengan proses yang disebut fermentasi alkohol. piruvat dikonversi
menjadi asetaldehida (oleh dekarboksilase piruvat) dan kemudian ke etanol
(oleh alkohol dehidrogenase), reaksi yang terakhir reoxidizing NADH ke
NAD+:
dekarboksilase piruvat
piruvat + H + ⎯ ⎯ asetaldehida + CO2
alkohol dehidrogenase
asetaldehida + NADH + H+ etanol + NAD +

Energi menghasilkan Pada awal glikolisis, dua ATP yang diperlukan untuk konversi glukosa
menjadi glukosa 6-fosfat oleh heksokinase dan untuk konversi dari fruktosa 6-
fosfat menjadi fruktosa 1,6-bifosfat oleh PFK. Namun, fruktosa Phate 1,6-
bisphos- kemudian menimbulkan dua unit tiga-karbon, yang masing-masing
menghasilkan dua
J3 - Glikolisis 311

ATP di langkah berikutnya (dikatalisasi oleh kinase phosphoglycerate dan

kinase piruvat) memberikan hasil bersih dua ATP per molekul glukosa asli
(Gbr. 1). Reaksi keseluruhan adalah:
Glukosa + 2Pi + 2ADP + 2NAD + 2 piruvat + 2ATP + 2NADH + 2H + + 2H2O
Perhatikan bahwa, di bawah kondisi aerobik, dua molekul NADH yang
disintesis adalah re-teroksidasi melalui transpor elektron menghasilkan rantai
ATP. Mengingat lokasi sitoplasma molekul NADH ini, masing-masing kembali
teroksidasi melalui shuttle gliserol 3-fosfat (lihat Topik L2) dan menghasilkan
sekitar dua ATP selama fosforilasi oksidatif atau melalui pesawat ulang-alik
malat-aspartat (lihat Topik L2) dan menghasilkan sekitar tiga ATP selama
oksidatif fosfat phorylation.

Metabolisme Fruktosa adalah gula yang melimpah dalam makanan manusia; sukrosa (gula
fruktosa meja) adalah charide disac- yang ketika hasil dihidrolisis fruktosa dan glukosa
(lihat Topik J1) dan fruktosa juga merupakan gula utama dalam buah-buahan
dan madu. Ada dua jalur untuk metabolisme fruktosa; satu terjadi pada otot
dan jaringan adiposa, yang lain di hati.

1. Pada otot dan jaringan adiposa, fruktosa dapat terfosforilasi oleh

heksokinase (yang mampu fosforilasi glukosa dan fruktosa) untuk
membentuk fruktosa 6-fosfat yang kemudian memasuki glikolisis.
2. Dalam hati, sel-sel terutama mengandung glukokinase bukan heksokinase
dan enzim ini memfosforilasi hanya glukosa. Jadi dalam hati, fruktosa
dimetabolisme bukan oleh fruktosa 1-fosfat jalur (Gambar. 2).
● Fruktosa dikonversi menjadi fruktosa 1-fosfat oleh fructokinase.
● Fruktosa 1-fosfat kemudian dibagi menjadi gliseraldehida dan
dihydroxyace- nada fosfat oleh fruktosa aldolase 1-fosfat. Aseton
dihydroxy- feed ke glikolisis di triose fosfat isomerase langkah (Gambar.
1).
● gliseraldehida yang terfosforilasi oleh kinase triose untuk gliseraldehida
3-fosfat dan begitu juga memasuki glikolisis.
Fruktosa
ATP
Fructokinase
ADP
Fruktosa 1-fosfat

Fruktosa aldolase 1-
fosfat

Gliseraldehida + dihidroksiaseton fosfat ATP

kinase triose
ADP

Gliseraldehida 3-fosfat

Gambar. 2. fruktosa 1-fosfat jalur.

Metabolisme Hidrolisis laktosa disakarida (dalam susu) menghasilkan galaktosa dan

galaktosa glukosa. Jadi galaktosa juga merupakan gula diet utama bagi manusia.
Galaktosa dan glukosa yang epimer yang berbeda dalam con mereka fi gurasi
di C-4 (Topik J1, Gambar. 4). Dengan demikian masuknya galaktosa menjadi
glikolisis memerlukan reaksi epimerization. Hal ini terjadi melalui empat
langkah jalur yang disebut interkonversi galaktosa-glukosa jalur (Gambar 3.):
312 Bagian J - metabolisme karbohidrat

galaktosa
ATP
galactokinase
ADP
galaktosa 1-phosphateUDP-glukosa

Galaktosa 1-fosfat UDP-galactose

uridylyl transferase 4-epimerase

Glukosa 1-fosfat UDP-galaktosa

Phosphoglucomutase

Glukosa 6-fosfat

glikolisis

Gambar. 3. galaktosa-glukosa interkonversi jalur.

1. Galaktosa terfosforilasi oleh galactokinase untuk memberikan galaktosa 1-fosfat.

2. Galaktosa 1-fosfat uridylyl transferase mengkatalisis transfer gugus uridyl
dari UDP-glukosa ke galaktosa 1-fosfat untuk membentuk UDP-galaktosa
dan glukosa 1-fosfat.

HOCH2 HOCH2
HO HAI H H HAI H
H H OO
H
AI
P
OH H OH H
H HAI P HAI- + HO OPOO Uridine
HOH HOH
HA - -
I- HAI HAI
galaktosa 1-phosphateUDP-glukosa

HOCH2 HOCH2
HO HAI H H HAI H
H HAI H HAI
HAI
OH H P Uridine OH H
H OPO + HO OP HAI-
HAI
HOH HOH
HAI- HAI HAI-
-
Glukosa 1-fosfat
UDP-galaktosa

3. UDP-galaktosa diubah kembali ke UDP-glukosa oleh UDP-galaktosa 4-

epimerase. Dengan demikian, secara keseluruhan, UDP-glukosa tidak
dikonsumsi dalam jalur reaksi.
4. Akhirnya glukosa 1-fosfat diubah menjadi glukosa 6-fosfat oleh
phoglucomutase fosfat. Glukosa 6-fosfat kemudian memasuki glikolisis.
galaktosemia adalah penyakit genetik yang disebabkan oleh
ketidakmampuan untuk mengkonversi galaktosa menjadi glukosa. zat beracun
terakumulasi seperti galactitol, dibentuk oleh pengurangan dari galaktosa, dan
mengakibatkan konsekuensi yang mengerikan bagi individu. Anak-anak yang
memiliki penyakit gagal untuk berkembang, mungkin muntah atau diare
setelah minum susu, dan sering memiliki pembesaran hati dan penyakit
kuning. Pembentukan katarak di mata, retardasi mental dan kematian dini dari
J3 - Glikolisis 313
kerusakan hati juga mungkin.
314 Bagian J - metabolisme karbohidrat

Sebagian besar kasus galaktosemia adalah karena defisiensi de dari galaktosa 1-

fosfat enzim uridylyl transferase dan karenanya orang-orang ini tidak dapat
memetabolisme galaktosa. Penyakit ini diobati dengan resep diet bebas
galaktosa yang menyebabkan semua gejala untuk mundur kecuali
keterbelakangan mental yang mungkin versible tidak dapat diulang. Karena
pasien tersebut memiliki tingkat normal UDP-galaktosa 4-epimerase, mereka
masih dapat mensintesis UDP-galaktosa dari UDP-glukosa dan jadi masih bisa
mensintesis, misalnya, oligosakarida di glikoprotein yang melibatkan residu
Gal.

Peraturan fosfofruktokinase
glikolisis Langkah kontrol yang paling penting dari glikolisis adalah reaksi ireversibel
dikatalisasi oleh fosfofruktokinase (PFK). enzim diatur dalam beberapa cara:

● ATP / AMP. PFK adalah allosterically dihambat oleh ATP tetapi

penghambatan ini dibalik oleh AMP. Hal ini memungkinkan glikolisis untuk
menjadi responsif terhadap kebutuhan energi sel, mempercepat ketika ATP
dalam pasokan pendek (dan AMP berlimpah) sehingga lebih banyak ATP
dapat dibuat, dan memperlambat ketika mencukupi ATP sudah tersedia.
● Garam sitrat. PFK juga dihambat oleh sitrat, produk pertama dari siklus asam
sitrat yang tepat (lihat Topik L1). Tingkat tinggi sinyal sitrat yang ada
pasokan plen- tiful intermediet siklus asam sitrat sudah dan karenanya tidak
ada perincian tambahan glukosa melalui glikolisis diperlukan.
● Fruktosa 2,6-bifosfat. Fruktosa 2,6-bifosfat (F-2,6-BP) disintesis (Gambar. 4)
dari fruktosa 6-fosfat oleh enzim yang disebut fosfofruktokinase 2 (PFK2),
enzim yang berbeda dari PFK. F-2,6-BP dihidrolisis kembali ke fruktosa 6-
fosfat (Gambar. 4) oleh fruktosa bisphosphatase 2 (FBPase2). Hebatnya, baik
PFK2 dan FBPase2 adalah kegiatan dikatalisasi oleh polipeptida yang sama;
maka ini adalah enzim bi-fungsional. Fruktosa 6-fosfat merangsang sintesis
F-2,6-BP dan menghambat hidrolisis (Gbr. 4). F-2,6-BP pada gilirannya
sangat mengaktifkan PFK dan karenanya merangsang glikolisis. Efek
keseluruhan adalah bahwa ketika fruktosa tingkat 6-fosfat yang tinggi, PFK
(dan karenanya glikolisis) dirangsang. PFK2 dan FBPase2 juga dikendalikan
oleh kovalen modi fi kasi (lihat Topik C5). Ketika kadar glukosa darah turun,
glukagon hormon dilepaskan ke dalam aliran darah dan memicu kaskade
cAMP (lihat Topik J7) yang mengarah ke fosforilasi polipeptida PFK2 /
FBPase2 pada residu serin tunggal. Ini mengaktifkan FBPase2 dan
menghambat

Dirangsang oleh
fruktosa 6-fosfat
ATP ADP

PFK2

Fruktosa 6-phosphateFructose 2,6-bifosfat

FBPase 2

P
sa
ya Dihambat oleh
fruktosa 6-fosfat

Gambar. 4. Sintesis dan degradasi fruktosa 2,6-bifosfat.

J3 - Glikolisis 315

PFK2, menurunkan tingkat F-2,6-BP dan karenanya menurunkan tingkat

colysis gly-. sebaliknya adalah benar sebagai kadar glukosa meningkat;
kelompok fosfat akan dihapus dari polipeptida PFK2 / FBPase2 oleh
fosfatase, sehingga menghambat FBPase2 dan mengaktifkan PFK2,
meningkatkan tingkat F-2,6-BP dan karenanya meningkatkan laju glikolisis.
F-2,6-BP juga penting dalam mencegah glikolisis (degradasi glukosa) dan
glukoneogenesis (sintesis glukosa) yang beroperasi secara bersamaan. Ini
disebut regulasi timbal balik dan dijelaskan dalam Topik J4.
● H+ ion. PFK dihambat oleh H+ ion dan karenanya laju glikolisis menurun saat
pH turun secara signifikan. Hal ini untuk mencegah tion berlebihan forma-
laktat (yaitu asam laktat) dalam kondisi anaerob (lihat di atas) dan
karenanya mencegah kondisi medis dikenal sebagai asidosis (penurunan
merusak pH darah).

heksokinase
Heksokinase, yang mengkatalisis langkah pertama ireversibel glikolisis,
dihambat oleh glukosa 6-fosfat. Jadi ketika PFK dihambat, fruktosa 6-fosfat
membangun dan begitu juga glukosa 6-fosfat sejak dua metabolit ini dalam
kesetimbangan melalui phosphoglucoisomerase (lihat Gambar. 1).
Penghambatan heksokinase kemudian memperkuat penghambatan pada
langkah PFK. Pada mulanya pemandangan ini tampaknya tidak biasa karena
biasanya yang pertama langkah ireversibel dari jalur (langkah berkomitmen)
yang adalah langkah kontrol utama. Atas dasar ini, mungkin tampak bahwa
heksokinase harus enzim kontrol utama, tidak PFK. Namun, glukosa 6-fosfat,
produk dari reaksi heksokinase, juga dapat memberi makan ke sintesis glikogen
(lihat Topik J6) atau jalur fosfat pentosa (lihat Topik J5). Jadi yang pertama tidak
dapat diulang langkah versible yang unik untuk glikolisis adalah bahwa
dikatalisis oleh PFK dan karenanya ini adalah langkah kontrol utama.

kinase piruvat
kinase Piruvat mengkatalisis langkah ireversibel ketiga dalam glikolisis. Hal ini
diaktifkan oleh fruktosa 1,6-bifosfat. ATP dan alanin asam amino allosterically
menghambat enzim sehingga glikolisis memperlambat ketika pasokan ATP dan
prekursor sintetik biosyn- (ditunjukkan dengan tingkat Ala) sudah suf fi sien
tinggi. Selain itu, dalam kontrol serupa dengan PFK (lihat di atas), ketika
konsentrasi glukosa darah yang rendah, glukagon dilepaskan dan merangsang
fosforilasi enzim melalui kaskade cAMP (lihat Topik J7). Ini kovalen modi fi
kasi menghambat enzim sehingga glikolisis memperlambat pada saat kadar
glukosa darah rendah.
Bagian J - metabolisme karbohidrat

J4 G LUCONEOGENESIS

Catatan Key
Ikhtisar Glukoneogenesis mensintesis glukosa dari prekursor noncarbohydrate
dan penting untuk pemeliharaan kadar glukosa darah selama
kelaparan atau selama olahraga berat. Otak dan eritrosit bergantung
hampir sepenuhnya pada glukosa darah sebagai sumber energi.
Glukoneogenesis terjadi terutama di hati dan pada tingkat lebih rendah
di ginjal. Kebanyakan enzim glukoneogenesis adalah sitosol, tapi
piruvat karboksilase dan glukosa 6-fosfatase terletak di matriks
mitokondria dan terikat pada retikulum endoplasma halus, masing-
masing.
Itu jalan
Piruvat diubah menjadi oksaloasetat (oleh piruvat karboksilase).
oksaloasetat ini dekarboksilasi dan terfosforilasi ke phosphoenolpyruvate
(PEP) oleh phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEP carboxykinase).
PEP dikonversi menjadi fruktosa 1,6-bifosfat oleh pembalikan langsung
beberapa reaksi dalam glikolisis. Berikutnya, fruktosa 1,6- bifosfat adalah
dephosphorylated untuk fruktosa 6-fosfat (oleh fruktosa 1,6-
bisphosphatase) dan ini kemudian diubah menjadi glukosa 6-fosfat (oleh
phosphoglucoisomerase). Akhirnya, glukosa 6-fosfat dephosphorylated
(oleh glukosa 6-fosfatase) untuk menghasilkan glukosa.
Energi bekas
Sintesis satu molekul glukosa dari dua molekul piruvat membutuhkan enam
molekul ATP.
Transportasi
dari Oksaloasetat, produk dari langkah pertama di glukoneogenesis, harus
oksaloasetat meninggalkan mitokondria dan masukkan sitosol mana langkah-langkah
enzim berikutnya berlangsung. Karena membran mitokondria bagian
kedap oksaloasetat, waktunya akan diubah ke malat oleh malat
dehidrogenase mitokondria. Hal ini membuat mitokondria dan diubah
kembali ke oksaloasetat oleh dehidrogenase malat sitosol.
aktivasi piruvat
karboksilase Oksaloasetat, produk dari piruvat karboksilase reaksi, fungsi baik
sebagai siklus asam sitrat penting antara dalam oksidasi asetil CoA dan
sebagai prekursor untuk glukoneogenesis. Kegiatan piruvat karboksilase
tergantung pada kehadiran asetil CoA sehingga lebih oksaloasetat dibuat
ketika tingkat CoA asetil meningkat.
Peraturan timbal
balik dari Jika glikolisis dan glukoneogenesis dioperasikan secara bersamaan, efek
glikolisis dan bersih akan menjadi siklus sia-sia mengakibatkan hidrolisis dua ATP dan
glukoneogenesis
dua molekul GTP. Hal ini dicegah oleh peraturan timbal balik langkah-
langkah enzim yang berbeda di setiap jalur. AMP mengaktifkan
fosfofruktokinase (PFK) (glikolisis) tapi menghambat fruktosa 1,6-
bisphosphatase (glukoneogenesis). ATP dan sitrat menghambat PFK tapi
merangsang sitrat fruktosa 1,6-bisphosphatase. Glikolisis dan
glukoneogenesis juga responsif terhadap kondisi kelaparan melalui
konsentrasi fruktosa 2,6-bifosfat (F-2,6-BP). Selama kelaparan, glukagon
dilepaskan ke dalam aliran darah dan menghambat sintesis F-2,6-BP. Di
316 Bagian J - metabolisme karbohidrat

negara makan, insulin dilepaskan ke dalam aliran darah dan

menyebabkan akumulasi F-2,6-BP. Sejak F-2,6-BP mengaktifkan PFK dan
menghambat fruktosa 1,6-bisphosphatase, glikolisis dirangsang dan
glukoneogenesis dihambat dalam makan hewan dan sebaliknya, selama
kelaparan.
Dalam hati, ATP dan alanin menghambat piruvat kinase (glikolisis)
sementara ADP menghambat piruvat karboksilase dan PEP
carboxykinase (glukoneogenesis). Dengan demikian glikolisis dihambat
di saat-saat ketika ATP dan intermediet biosintesis yang lebih sementara
glukoneogenesis dihambat di saat-saat ketika tingkat ATP rendah (dan
ADP tinggi). Piruvat kinase juga dirangsang oleh fruktosa 1,6-bifosfat
sehingga kenaikan tarif ketika glikolisis aktif. Selama kelaparan, sekresi
glikogen ke dalam aliran darah mengaktifkan kaskade cAMP yang
mengarah ke fosforilasi dan penghambatan kinase piruvat (glikolisis).

Cori sepeda Selama olahraga berat, piruvat yang dihasilkan oleh glikolisis di otot
diubah menjadi laktat oleh dehidrogenase laktat. laktat berdifusi ke
dalam aliran darah dan dibawa ke hati. Di sini diubah menjadi glukosa
oleh glukoneogenesis. glukosa dilepaskan ke dalam aliran darah dan
menjadi tersedia untuk penyerapan oleh otot (serta jaringan lain,
termasuk otak). siklus ini reaksi disebut siklus Cori.

terkait topik protein glikosilasi (H5) Glikolisis (J3) Monosakarida jalur fosfat
andPentose (J5)
disakarida metabolisme (J1) Glikogen (J6)
polisakarida siklus asam andCitric (L1) oligosakarida
(J2)

Ikhtisar Glukoneogenesis mensintesis glukosa dari prekursor noncarbohydrate,

termasuk laktat dan piruvat, asam sitrat intermediet siklus, karbon ton skele-
dari kebanyakan asam amino dan gliserol. Hal ini sangat penting karena otak
dan eritrosit mengandalkan hampir secara eksklusif pada glukosa sebagai
sumber energi mereka dalam kondisi normal. toko hati dari glikogen adalah
mencukupi untuk memasok otak dengan glukosa hanya sekitar setengah hari
selama puasa. Jadi ESIS gluconeogen- sangat penting dalam periode kelaparan
atau olahraga berat. Selama kelaparan, pembentukan glukosa melalui
glukoneogenesis terutama menggunakan asam amino dari pemecahan protein
dan gliserol dari pemecahan lemak. Selama cise exer-, kadar glukosa darah
yang diperlukan untuk otak dan fungsi otot rangka dipelihara oleh
glukoneogenesis di laktat hati menggunakan dihasilkan oleh otot.
Situs utama glukoneogenesis adalah hati, meskipun juga terjadi pada tingkat
yang jauh lebih rendah pada ginjal. Sangat sedikit glukoneogenesis terjadi di
otak atau otot. Dalam sel hati, enzim pertama glukoneogenesis, piruvat
karboksilase, terletak di matriks mitokondria. Enzim terakhir, glukosa 6- The
fosfatase terikat pada retikulum endoplasma halus. Enzim-enzim lain dari jalur
yang terletak di sitosol.

Itu jalan Dalam glikolisis (Topik J3), glukosa dimetabolisme menjadi piruvat. Dalam
glukoneogenesis, piruvat dimetabolisme menjadi glukosa. Dengan demikian,
pada prinsipnya, glukoneogenesis tampaknya menjadi pembalikan glikolisis.
Memang, beberapa reaksi glikolisis yang reversibel dan dua jalur memiliki
langkah-langkah yang sama. Namun,
J4 - Glukoneogenesis 317

glikolisis Glukosa glukoneogenesis

ATP
Psa
ya
heksokinase
1
Glukosa 6-fosfatase
ADP

Glukosa 6-fosfat

Phosphoglucoisomerase

Fruktosa 6-fosfat

ATP
fosfofruktokinase P
2
saya

Fruktosa 1,6-bisphosphatase
ADP

Fruktosa 1,6-bifosfat

aldolase

isomerase fosfat triose

gliseraldehida dihidroksiaseton
3-fosfat fosfat
gliseraldehida NAD + + s NAD + +
dehidrogenase a
Psaya NADH
P NADH + y
3-fosfat a
H+ +H+

1,3-bisphosphoglycerate

fosfogliserat ADP ADP

kinase ATP ATP

3-fosfogliserat

fosfogliserat
mutase

2-fosfogliserat

enolase

phosphoenolpyruvate
GDP + CO2
phosphoenolpyruvate
ADP carboxykinase
kinase 3 GTP
piruvat
oksaloasetat
ATP
ADP + Psaya
piruvat karboksilase
piruvat
ATP + CO2

Gambar. 1. Perbandingan glukoneogenesis dan glikolisis. Tiga langkah glikolisis yang ireversibel diberi nomor.
(1) Heksokinase dalam glikolisis dibalikkan oleh glukosa 6-fosfatase di glukoneogenesis; (2) PFK dalam glikolisis
dibalikkan oleh fruktosa 1,6-bisphosphatase di glukoneogenesis; (3) kinase piruvat dalam glikolisis dibalik oleh dua
tions reac- berurutan di glukoneogenesis dikatalisis oleh piruvat karboksilase dan PEP carboxykinase.
318 Bagian J - metabolisme karbohidrat

tiga langkah dalam glikolisis dasarnya ireversibel; yang dikatalisasi oleh enzim
heksokinase, fosfofruktokinase (PFK) dan kinase piruvat (lihat Topik J3).
Memang itu adalah perubahan energi bebas negatif yang besar dalam reaksi
tersebut yang biasanya mendorong glikolisis maju menuju pembentukan
piruvat. Oleh karena itu, dalam glukoneogenesis, tiga langkah harus dibalikkan
dengan menggunakan tions reac- lain seperti yang ditunjukkan pada Gambar
1.; glukoneogenesis tidak pembalikan sederhana glikolisis.

Prekursor untuk glukoneogenesis

Gliserin dapat bertindak sebagai substrat untuk sintesis glukosa oleh konversi
ke dihydroxy- aseton fosfat, perantara dalam glukoneogenesis (Gbr. 1). Agar
laktat, piruvat, asam sitrat intermediet siklus dan kerangka karbon yang paling
asam amino untuk bertindak sebagai prekursor untuk glukoneogenesis,
senyawa ini harus pertama-tama dikonversi ke oksaloasetat. Beberapa kerangka
karbon dari asam amino menimbulkan oksaloasetat langsung. Lainnya
memberi makan ke dalam siklus asam sitrat sebagai perantara (lihat Topik L1
dan M2) dan siklus kemudian mengubah molekul tersebut untuk oksaloasetat.
Laktat diubah menjadi piruvat dengan reaksi dehidrogenase drogenase laktat
(lihat Topik J3) dan beberapa asam amino juga menimbulkan piruvat (lihat
Topik M2). Oleh karena itu, untuk prekursor ini, langkah pertama dalam jalur
gluconeogenic adalah konversi piruvat ke oksaloasetat.
Langkah-langkah dalam glukoneogenesis (Lihat Gambar 1.) Adalah sebagai
berikut:
1. Piruvat diubah menjadi oksaloasetat oleh karboksilasi menggunakan enzim
piruvat karboksilase yang terletak di matriks mitokondria.

MENDEKUT- piruvat MENDEKUT-

karboksilas
BERSAMA + e BERSAMA

BERSAMA2 + ATP + ADP + Psaya

CH3 CH2

MENDEKUT-
piruvat oksaloasetat

Enzim ini menggunakan biotin sebagai pembawa diaktifkan dari CO 2, Reaksi

occur- cincin dalam dua tahap:

E-biotin + ATP + HCO -32 ⎯ E-biotin-CO + ADP + P E-

saya
biotin-CO2 + piruvat ⎯ E-biotin + oksaloasetat

2. oksaloasetat ini sekarang bertindak dengan carboxykinase

phosphoenolpyruvate yang sekaligus decarboxylates dan memfosforilasi
untuk membentuk phosphoenolpyruvate (PEP), melepaskan CO 2 dan
menggunakan GTP dalam proses:

MENDEKUT- phosphoenolpyruvate MENDEKUT- HAI

carboxykinase
BERSAMA + GTP C P HAI -+
PDB + BERSAMA2
H
AI -
CH2 HAI

CH2
MENDEKUT-
oksaloasetat phosphoenolpyruvate
J4 - Glukoneogenesis 319
Dengan demikian, pembalikan langkah glikolitik dari PEP ke piruvat
membutuhkan dua tions reac- di glukoneogenesis, piruvat ke oksaloasetat oleh
piruvat karboksilase
320 Bagian J - metabolisme karbohidrat

dan oksaloasetat untuk PEP oleh PEP carboxykinase. Mengingat bahwa

konversi PEP menjadi piruvat dalam glikolisis mensintesis ATP, tidaklah
mengherankan bahwa pembalikan keseluruhan langkah ini membutuhkan
masukan dari sejumlah besar energi, satu ATP untuk langkah piruvat
karboksilase dan satu GTP untuk PEP carboxy- kinase langkah.
3. PEP dikonversi menjadi fruktosa 1,6-bifosfat dalam serangkaian langkah-
langkah yang pembalikan langsung dari mereka dalam glikolisis (lihat Topik
J3), menggunakan enzim enolase, fosfogliserat mutase, kinase
phosphoglycerate, gliseraldehida 3-fosfat dehidrogenase, triose fosfat
isomerase dan aldolase (lihat Gambar. 1). Ini urutan reaksi menggunakan
satu ATP dan satu NADH untuk setiap molekul PEP dimetabolisme.
4. Fruktosa 1,6-bifosfat yang dephosphorylated untuk membentuk fruktosa 6-
fosfat oleh enzim fruktosa 1,6-bisphosphatase, dalam reaksi:

fruktosa 1,6-bifosfat + H2O ⎯ fruktosa 6-fosfat + Pi

5. Fruktosa 6-fosfat diubah menjadi glukosa 6-fosfat oleh enzim

phosphoglucoisomerase glikolitik.
6. Glukosa 6-fosfat diubah menjadi glukosa oleh glukosa enzim 6- fosfatase.
Enzim ini terikat pada retikulum endoplasma halus dan mengkatalisis
reaksi:

glukosa 6-fosfat + H2O ⎯ glukosa + Pi

Energi bekas Seperti yang diharapkan, sintesis glukosa oleh glukoneogenesis membutuhkan
masukan energi. Dua molekul piruvat yang diperlukan untuk mensintesis satu
cule mole- glukosa. Energi yang dibutuhkan pada langkah-langkah berikut:

piruvat carboxylase1 ATP (  2) = 2 ATP PEP

carboxykinase1 GTP (  2) = 2 ATP
phosphoglycerate kinase1 ATP (  2) = 2 ATP

Total = 6 ATP

Hal ini dibandingkan dengan hanya dua ATP sebagai hasil ATP bersih dari
glikolisis. Dengan demikian tambahan empat ATP per glukosa yang diperlukan
untuk membalikkan glikolisis.
Bahkan, gliseraldehida 3-fosfat dehidrogenase reaksi juga mengkonsumsi
NADH, setara dengan dua molekul NADH untuk setiap molekul glukosa
disintesis. Karena setiap NADH sitosol biasanya digunakan untuk
menghasilkan sekitar dua molekul ATP melalui gliserol shuttle 3-fosfat dan
fosforilasi oksidatif (lihat Topik L2), ini setara dengan masukan dari empat ATP
per glukosa disintesis.

Transportasi piruvat karboksilase adalah enzim matriks mitokondria sedangkan enzim lain
dari glukoneogenesis terletak di luar mitokondria. Dengan demikian etate oxaloac-,
oksaloasetat diproduksi oleh piruvat karboksilase, perlu untuk keluar mitokondria. Namun,
membran mitokondria bagian dalam tidak permeabel untuk senyawa ini.
Dengan demikian oksaloasetat diubah menjadi malat dalam mitokondria oleh
malat dehidrogenase mitokondria, malat yang diangkut melalui membran
mitokondria oleh protein transport khusus dan kemudian malat diubah
kembali ke oksaloasetat dalam sitoplasma oleh dehidrogenase malat sitosol
(Gbr. 2 ).
 J4 - Glukoneogenesis 321

piruvat

sitosol

Mitokondria
MATRIKS
piruvat

ATP + CO2
piruvat
karboksilase
ADP + Psaya

oksaloasetat

NADH + H +
Malate
dehidrogenase
NAD +

Malate

Malate

NAD +
malat
dehidrogenase
NADH + H +

oksaloasetat

glukoneogenesis

Gambar. 2. Transportasi dari oksaloasetat dari mitokondria.

aktivasi piruvat Oksaloasetat memiliki dua peran utama. Ini adalah antara yang dikonsumsi
karboksilase dalam neogenesis gluco- dan juga merupakan perantara kunci dalam siklus
asam sitrat mana sekering dengan asetil CoA untuk membentuk sitrat, akhirnya
diregenerasi oleh siklus. Jadi piruvat karboksilase menghasilkan oksaloasetat
untuk glukoneogenesis tetapi juga harus mempertahankan tingkat oksaloasetat
untuk fungsi siklus asam sitrat. Untuk alasan yang terakhir, aktivitas piruvat
karboksilase tergantung benar-benar di hadapan asetil CoA; kelompok
prostetik biotin enzim tidak dapat terkarboksilasi kecuali asetil CoA terikat
enzim. Ini aktivasi alosterik oleh asetil CoA memastikan bahwa lebih
oksaloasetat dibuat ketika kelebihan asetil CoA hadir. Dalam peran ini
mempertahankan tingkat sitrat intermediet siklus asam, reaksi pyru- vate
Peraturan timbal karboksilase dikatakan anaplerotic, yaitu 'fi lling up'.
balik dari
glikolisis dan Glikolisis menghasilkan dua bersih ATP per glukosa sedangkan
glukoneogenesis glukoneogenesis menggunakan empat ATP dan dua GTPs per glukosa. Dengan
demikian, jika kedua glikolisis dan ESIS gluconeogen- diizinkan untuk
beroperasi secara bersamaan, mengkonversi glukosa menjadi piruvat dan
kembali lagi, satu-satunya hasil bersih akan pemanfaatan dua ATP dan dua
GTPs, yang disebut siklus sia-sia. Hal ini dicegah dengan ketat
mengkoordinasikan tion Regulasi yang glikolisis dan glukoneogenesis. Karena
banyak dari langkah-langkah dari dua cara path- yang umum, langkah-langkah
yang berbeda dalam setiap jalur adalah situs regulasi ini, khususnya
interconversions antara fruktosa 6-fosfat dan
322 Bagian J - metabolisme karbohidrat

fruktosa 1,6-bifosfat dan antara PEP dan piruvat. Situasi ini diringkas dalam
Gambar. 3 dan dijelaskan secara rinci di bawah ini.

Peraturan PFK dan fruktosa 1,6-bisphosphatase

Ketika tingkat AMP tinggi, ini menunjukkan kebutuhan untuk lebih ATP
sintesis. AMP merangsang PFK, meningkatkan laju glikolisis, dan menghambat
fruktosa 1,6- bisphosphatase, mematikan glukoneogenesis. Sebaliknya, ketika
ATP dan tingkat sitrat yang tinggi, ini menandakan bahwa tidak ada lagi ATP
perlu dibuat. ATP dan sitrat menghambat PFK, penurunan laju glikolisis, dan
sitrat merangsang fruktosa 1,6- bisphosphatase, meningkatkan laju
glukoneogenesis.
Glikolisis dan glukoneogenesis yang dibuat responsif terhadap kelaparan
oleh tingkat molekul peraturan fruktosa 2,6-bifosfat (F-2,6-BP). F-2,6-BP
disintesis dari fruktosa 6-fosfat dan dihidrolisis kembali ke fruktosa 6-fosfat
oleh polipeptida tunggal dengan dua kegiatan enzimatik (PFK2 dan FBPase2;
lihat Topik J3). Tingkat F-2,6-BP adalah di bawah kontrol hormonal. Selama
kelaparan, ketika tingkat glukosa darah rendah, glukagon hormon dilepaskan
ke dalam aliran darah dan memicu cAMP kaskade (Topik J7), akhirnya
menyebabkan fosfat

glikolisis glukoneogenesis
Fruktosa 6-fosfat

F-2,6-BP mengaktivasi sitrat

mengak
tifkan
AMP F-2,6-BP
fosfofruktokinase menghalangi
Fruktosa AMP
ATP 1,6-bisphosphatase
Garam meng
sitrat halan
H+ gi

Fruktosa 1,6-bifosfat

langkah-
langkah
umum

phosphoenolpyruvate

Phosphoenol- menghambat ADP

piruvat
carboxykinase
F-1,6-BP mengaktifkan piruvat
kinase
ATP oksaloasetat
meng
Ala halan
gi piruvat
karboksilase Asetil CoA mengaktifkan
menghambat ADP
piruvat

Gambar. 3. Peraturan Timbal Balik glikolisis dan glukoneogenesis.

 J4 - Glukoneogenesis 323

phorylation dari polipeptida PFK2 / FBPase2. Ini mengaktifkan FBPase2 dan

menghambat PFK2, menurunkan tingkat F-2,6-BP (lihat Topik J3). Dalam
keadaan makan, ketika glukosa darah adalah pada tingkat tinggi, hormon
insulin dilepaskan dan memiliki efek sebaliknya, menyebabkan ketinggian di
tingkat F-2,6-BP. Sejak F-2,6-BP sangat stimu- lates PFK dan menghambat
fruktosa 1,6-bisphosphatase (Gambar. 3), glikolisis dirangsang dan
glukoneogenesis terhambat pada hewan makan. Sebaliknya, selama kelaparan,
rendahnya tingkat F-2,6-BP memungkinkan glukoneogenesis mendominasi.

Peraturan piruvat kinase, piruvat karboksilase dan PEP carboxykinase

● Dalam hati, kinase piruvat dihambat oleh tingginya tingkat ATP dan alanin
sehingga glikolisis yang terhambat ketika ATP dan intermediet biosintesis
sudah berlimpah (lihat Topik J3). Asetil CoA juga melimpah di bawah
kondisi ini dan mengaktifkan piruvat karboksilase, mendukung
glukoneogenesis. Sebaliknya, ketika status energi sel rendah, konsentrasi
ADP tinggi dan ini menghambat baik piruvat karboksilase dan PEP
carboxykinase, mematikan glukoneogenesis. Pada saat ini, tingkat ATP akan
rendah sehingga kinase piruvat tidak terhambat dan glikolisis akan
beroperasi.
● kinase piruvat juga dirangsang oleh fruktosa 1,6-bifosfat (lihat Topik J3; feed-
maju aktivasi) sehingga aktivitasnya meningkat bila diperlukan, seperti
glikolisis mempercepat.
● Selama kelaparan, prioritasnya adalah untuk melestarikan glukosa darah
untuk otak dan otot. Dengan demikian, di bawah kondisi ini, piruvat kinase
dalam hati dimatikan. Hal ini terjadi karena glukagon hormon disekresikan
ke dalam aliran darah-dan mengaktifkan kaskade cAMP (lihat Topik J7)
yang mengarah ke phorylation fosfat dan inhibisi enzim ini.

Siklus Cori Di bawah kondisi oksigen membatasi alami selama olahraga berat, pembentukan NADH
oleh glikolisis melebihi kemampuan rantai pernapasan untuk mengoksidasi
kembali ke NAD +. The piruvat yang dihasilkan oleh glikolisis di dalam otot
kemudian dikonversi menjadi laktat oleh dehidrogenase laktat, reaksi yang
meregenerasi NAD + dan memungkinkan glikolisis untuk terus menghasilkan
ATP (lihat Topik J3). Namun, laktat adalah metabolisme buntu di bahwa hal itu
tidak dapat dimetabolisme lebih lanjut sampai ia diubah kembali menjadi
piruvat. Laktat berdifusi keluar dari otot dan dibawa dalam aliran darah ke
hati. Di sini berdifusi ke dalam sel-sel hati dan diubah kembali menjadi piruvat
oleh dehidrogenase laktat. piruvat ini kemudian diubah menjadi glukosa oleh
ESIS gluconeogen- dan glukosa dilepaskan kembali ke dalam aliran darah siap
untuk diambil oleh otot rangka (dan otak). Siklus ini reaksi (Gambar. 4) disebut
siklus Cori.

HATI OTOT

Glukosa Glukosa

glukoneogenesis glikolisis

piruvat DARAH piruvat

NADH + H
laktat NADH + H +
+ laktat
dehidrogenase dehidrogenase
NAD +
NAD +
324 Bagian J - metabolisme karbohidrat
laktat laktat

Gambar. 4. Siklus Cori.