18/06/2019

Les antiagrégants plaquettaires : en

pathologie artérielle périphérique
symptomatique et asymptomatique
Ludovic Drouet
ludovic.drouet@aphp.fr
Prof émérite Université Paris 7
Denis-Diderot
Consultation Médecine Vasculaire‐
DPC   Hopital saint joseph
Consultation médecine interne
ARMVOP  / cardiologie hôpital Lariboisière
6 Juin 2019
Restaurant AssiéToi
40/42 Rue Gabriel Péri
95130 Le Plessis‐Bouchard
Centre de Référence et 
d’Education des 
Antithrombotiques d’Ile de 
France

Accueil des participants et émargements.
10 mn ‐ Présentation du programme et des intervenants
‐ Présentation de l’expert spécialiste en biologie clinique ou 
médecin hématologiste.
‐ Présentation des modérateurs Médecin vasculaire et/ou 
Médecin biologiste.
‐ Présentation des auditeurs : le modérateur notera sur un 
tableau papier les attentes d’auditeurs ayant manifesté à 
main levée leur souhait.
20 mn ‐ Analyse des résultats de l’audit de pratique réalisé par 
internet auprès des inscrits.
90 mn ‐ Exposé théorique en séance plénière informative 
théorique.
… Les classes de médicaments anti‐agrégants plaquettaires :

objectif 1
Nommer les différentes classes de médicaments antiagrégants, mode 
d’action, posologie,
indications.
Sécuriser la mise en route du traitement par antiagrégant après 
authentification de l’indication par le relevé des facteurs de risque 
cardio‐vasculaire, l’examen clinique et la réalisation d’examens 
complémentaires.
Planifier les conditions – surveillance clinique et éventuellement 
complémentaire ‐ du suivi des patients sous traitement. Risque 
spécifique des molécules ?
‐ Rappel théorique des mécanismes biologiques des anti‐agrégants
plaquettaires et de leur mode d’action (inhibiteurs de la COX1, 
inhibiteurs des récepteurs de l’ADP, inhibiteurs de PDE…)
‐ Rappel théorique des indications thérapeutiques dans les différentes 
manifestations de l’athérome (infra‐clinique, AOMI asymptomatique, et 
clinique selon les territoires concernés) et des posologies en rapport 
avec celles‐ci.
Sécuriser la mise en route du traitement
3

1
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Objectif 2
‐ Moyens d’authentification des indications : Rappel 
des recommandations HAS 2012.
Rappel des facteurs de risque vasculaire, calcul du 
risque (échelle Score).
Rappel de la recherche par l’examen clinique des 
différentes localisations de l’athérome.
Rappel des examens complémentaires d’évaluation 
approfondie de l’athérome (écho‐doppler vasculaire , 
angio‐scanner, ECG de base et d’effort, échographie 
cardiaque, score calcique, coro‐scanner, 
coronarographie …)
… Surveillance du traitement et connaissance des 
risques. 
4

Objectif 3.
‐ Rappel des risques spécifiques à chaque molécule : 
risque spontané ou lors d’une intervention (soins 
dentaires, procédure de fibroscopie, chirurgie 
générale ou vasculaire).
‐ Association avec des traitements anti‐coagulants 
(oraux ou injectables, différents familles) : les 
associations possibles (DAPT) ou à éviter 
(aspirine/AOD).
‐ Point sur la surveillance biologique standard (NFS. 
plaquettes) et les tests biologiques de consommation 
des plaquettes. Influence sur le mode de prescription 
– une ou plusieurs prises journalières).

90 mn – Cas cliniques en plénière inter‐active : présentation par l’expert : Echanges et questions

entre l’auditoire et l’expert ; gestion du modérateur.
1. Homme de 60 ans, tabagisme, diabète de type II, hypercholestérolémie, en arythmie 
complète
par fibrillation auriculaire : problématique de la prophylaxie d’accident vasculaire cérébral par 
une double traitement anti‐agrégant et anti‐coagulant oral.
2. Femme de 70 ans, ATCD d’IDM il y a 1 an, sous Kardégic 75 et chez qui le bilan d’extension
montre un athérome diffus des carotides, sans sténose hémodynamique : problématique du 
choix de la molécule anti‐agrégante et de la posologie entre le risque coronarien et le risque 
cérébral.
3. Hémorragie digestive chez une patiente porteuse d’une hernie hiatale sous inhibiteur de 
pompe à proton et porteuse d’une sténose carotidienne à 70 % en mesure ECST mise sous 
clopidogrel : problématique de la prophylaxie des hémorragies digestives et du choix de la 
molécule antiagrégante.
4. Patient de 50 ans, fumeur, sous Clopidogrel pour AOMI ayant nécessité un stenting iliaque et
devant subir des soins dentaires à type d’implant : problématique du risque hémorragique et du
risque de thrombose, choix des délais d’arrêt de traitement et d’un traitement substitutif
transitoire.
15 mn – Conclusion. Vérification des attentes initiales. Evaluation des indices de satisfaction,
Information sur le questionnaire d’impact par internet.

2
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1. Homme de 60 ans, tabagisme, 
diabète de type II, 
hypercholestérolémie, en arythmie 
complète par FA: problématique de 
la prophylaxie d’accident vasculaire 
cérébral par une double traitement 
antiagrégant et anticoagulant oral.

2. Femme de 70 ans, ATCD d’IDM il y a 
1 an, sous Kardégic 75 et chez qui le 
bilan d’extension montre un athérome 
diffus des carotides, sans sténose 
hémodynamique : problématique du 
choix de la molécule antiagrégante et 
de la posologie entre le risque 
coronarien et le risque cérébral.

3. Hémorragie digestive chez une 
patiente porteuse d’une hernie hiatale 
sous inhibiteur de pompe à
proton et porteuse d’une sténose 
carotide à 70 % en mesure ECST mise 
sous clopidogrel : problématique de la 
prophylaxie des hémorragies digestives 
et du choix de la molécule 
antiagrégante.

3
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4. Patient de 50 ans, fumeur, sous 
Clopidogrel pour AOMI ayant nécessité un 
stenting iliaque et devant subir des soins 
dentaires à type d’implant : problématique 
du risque hémorragique et du risque de 
thrombose, choix des délais d’arrêt de 
traitement et d’un traitement substitutif
transitoire.

10

AAP: quelles indications en pathologie

artérielle périphérique
Ludovic Drouet
ludovic.drouet@aphp.fr
Prof émérite Université Paris 7
Denis-Diderot
Consultation Médecine Vasculaire‐
Hopital saint joseph
DPC   Consultation médecine interne
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95130 Le Plessis‐Bouchard Centre de Référence et 
d’Education des 
Antithrombotiques d’Ile de 
France

11

12

4
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14

Indications des AAP dans la prévention des 
thromboses a l’origine des 
des occlusions artérielles 

athérosclérose
Autre
Spasme 
dissection
thrombose

15

5
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Place de la thrombose plaquettaire dans 
les complications thrombotiques de l’athérothrombose

athérosclérose

Thrombose  Thrombose 
plaquettaire de 
coagulation

16

Physiopath différente en fonction des conditions et du niveau de l’arbre artériel

athérosclérose

Thrombose 
Thrombose 
de 
plaquettaire
coagulation

athérosclérose

Thrombose  Thrombose de 
plaquettaire coagulation

17

18

6
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19

20

21

7
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22

23

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8
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25

26

Les antiagrégants plaquettaires : en

pathologie artérielle périphérique
qu’est-que l’on peut ou l’on ne peut
pas attendre d’eux
Ludovic Drouet
ludovic.drouet@aphp.fr
Prof émérite Université Paris 7
Denis-Diderot Consultation Médecine Vasculaire‐
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d’Education des 
Antithrombotiques d’Ile de 
France

27

9
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Résistance aux AAP mais quelle résistance  ?

Résistance 
biologique

Résistance 
clinique 

28

Implication de la résistance aux AAP 
dans la survenue des occlusions artérielles 

athérosclérose
Autre
Spasme 
dissection
thrombose

29

Place de la thrombose plaquettaire dans 
les complications thrombotiques de l’athérothrombose

athérosclérose

Thrombose  Thrombose 
plaquettaire de 
coagulation

30

10
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Physiopath différente en fonction des conditions et du niveau de l’arbre artériel

athérosclérose

Thrombose 
Thrombose 
de 
plaquettaire
coagulation

athérosclérose

Thrombose  Thrombose de 
plaquettaire coagulation

31

Il y a des conditions qui n’impliquent que ou presque que la thrombose plaquettaire
Exemple du stent carotide 

athér
osclé
rose

Thrombose  Thrombose 
de 
plaquettaire coagulation

32

Adeeb N et al Use of Platelet Function Testing Before Pipeline Embolization Device Placement: A 
Multicenter Cohort Study. Stroke. 2017 May;48(5):1322‐1330. 

33

11
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Physiopath différente en fonction des conditions et du niveau de l’arbre artériel:
On prend toujours l’exemple coronaire mais qu’en est il en pathologie artérielle périphérique 

athérosclérose

Thrombose 
Thrombose 
de 
plaquettaire
coagulation

athérosclérose

Thrombose  Thrombose de 
plaquettaire coagulation

34

35

Patrono C, et al  Antiplatelet Agents for the Treatment and Prevention of Coronary

Atherothrombosis J Am Coll Cardiol. 2017 Oct 3;70(14):1760‐1776

36

12
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Pharmacologie de l’aspirine
• Très hydrosoluble soluble en
particulier en milieu acide :
donc rapidement absorbée par
voie orale
• Pic d’acétylation : très rapide
• durée d’acétylation dose
dépendante (courte pour dose
AAP) splanchnique /
systémique
• Métabolisée en salicylate
• Cibles de l’acétylation COX
(COX1/COX2)

37

Time dependence
of biological aspirin resistance

Maximal intensity LTA

with 0.5 mg/ml AA (%)

100

90

80

70
Intensity < 20% after 24h
60
Intensity ≥ 20% after 24h
50 TBXA2 > 2.45 ng/ml at 24h

40

30

20

10

0
H2 H6 H12 H16 H20 H24
Time after last aspirin intake (h)
Henry P and al.
ESC 2007 - T&H 2011

38

Pharmacodynamic Effects of Different Aspirin

Dosing Regimens in Type 2 Diabetes Mellitus Patients
With Coronary Artery Disease
Capodanno D, Patel A, Dharmashankar K, Ferreiro J- L, Seecheran N, MD; Darlington A
Tello-Montoliu A, Desai B, Bass T A, Angiolillo D J

Platelet inhibited by aspirin

Platelet not inhibited by aspirin
Activated platelet
TP receptor
Serum thromboxane

Circ Cardiovasc Interv published online March 8, 2011

39

13
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92 patients with DM and CAD

with one of the following criteria
(current smoking, hsCRP >4 mg/L, fibrinogen >4g/L, platelets
>270 103 cells/mm3)
Aggregation test *
(morning before aspirin intake)

OD BID
150 mg 75 mg morning
morning* 75 mg evening

BID OD
75 mg morning 150 mg
75 mg evening morning*

Day 1 Day 8 Day 16

* Blood sample with LTA-AA 0.5mg/ml, PFA-100,
Dillinger JG and al. ESC 2010 hsCRP, fg, platelet, Hb, MPV, HbA1c, Glucose

40

Primary endpoint
Optical platelet aggregation - LTA-AA 0.5 mg/ml

70
p<0,0001
60
Maximum Agregation intensity (%)

50
LTA-AA 0.5 mg/ml

43% 17%
40

30

20

10

OD BID
Dillinger JG and al. ESC 2010 / AHJ 2012

41

Indium111 autologous labelled platelets:

35 polyarterial + diabetes platelet survival
2.5–5.2 days

Mundler and Drouet,

personal data

42

14
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Mahmoud et al, PLOS 
one 2017

MACCE     
HR= 1.00 (0.83‐1.20)

MI
HR= 0.91 (0.67‐1.23)

Stroke 
HR= 0.72 (0.43‐ 1.22)

43

Aspirin

non specific 
Specific Tests
tests

Platelet  Arachidonic 
Serum 
Activation  acid induced 
PFA‐200 EPI thromboxane 
platelet 
Flow cytometry Production   Aggregation à 

LTA PRP Whole blood 

Impedancemetry Verify Now 
(BMD) aspirin

44

(pediatric)

Boucher et al  Aspirin in childhood acute ischemic stroke: The evidence for treatment and 

efficacy testing  Pediatr Blood Cancer. 2019;e27665

45

15
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Additional modifiable potential causes of sub‐
optimal aspirin antiplatelet activity  (adult)
• Active Smoking
• Food interaction 
• Gastric function (elderly)
• MPS/Essential thrombocytemia
• Low cardiac output/cardiogenic shock / gut 
ischemia
• Weight adaptation   

46

Bhatt, DL et al Enteric Coating and Aspirin Nonresponsiveness in Patients With Type 2 Diabetes

Mellitus JACC 2017;69:603–12

47

48

16
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Bogentoft C et al Influence of Food on the Absorption from Enteric‐Coated Dosage Forms
Europ. J. clin. Pharmacol. 14, 351‐355 (1978)

49

Catella-Lawson F, …..FitzGerald GA Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects

of aspirin. N Engl J Med. 2001 Dec 20;345(25):1809-17.

50

LTA‐AA 0,5mg/ml
100
90
80
70 Baseline
60 ASA 75mg/day

50 NAP

40 IBU

30 NAP‐ASA

20 IBU‐ASA

10
0
Baseline ASA 75mg/day NAP IBU NAP‐ASA IBU‐ASA

Serum TXB2
140000

120000

100000
Baseline

80000 ASA 75mg/day
NAP
60000 IBU
NAP‐ASA
40000
IBU‐ASA

20000

0
Baseline ASA 75mg/day NAP IBU NAP‐ASA IBU‐ASA

51

17
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52

Cox D et al ; Effect of Enteric Coating on Antiplatelet Activity of Low‐Dose Aspirin in Healthy 
Volunteers Stroke. 2006;37:2153‐2158

53

Rothwell PM et al Lancet 2018; 392: 387–99

54

18
 18/06/2019

Patrono C, et al  Antiplatelet Agents for the Treatment and Prevention of Coronary

Atherothrombosis J Am Coll Cardiol. 2017 Oct 3;70(14):1760‐1776

55

56

Clopidogrel P-gp (ABCB-1)

metabolism O OCH3

N #85% 
Inactive
Metabolites
S
Cl
CYP2C19
CYP1A2
CYP2B6 O OCH3

N
O
S
Cl
CYP3A4
CYP2C19
CYP2C9 O
CYP2B6 OCH3

N
HOOC
HS
Cl

N Engl J Med 2008

57

19
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P2Y12 inhibitors

non specific 
Specific Tests
tests 

in vitro  Shear  ADP induced 
Platelet 
induced  
PFA‐200 ADP Activation in 
platelet 
platelet  VASP Index
vivo Agrégation 
Activation

LTA PRP Whole blood

Platelet /bead  
impedancemetry
agglutination 
(BMD)
(Verify now)

58

potential causes of sub‐optimal clopidogrel 
antiplatelet activity  (adult)
• Non adherence
• Testing error
• Concurrent NAIDS use
• Concurrent anti acid use
• Enteric coating 
• Acute inflammation 
• Diabetes/metabolic syndrome / obesity 

59

potential causes of sub‐optimal clopidogrel 
antiplatelet activity  (adult)
• Active Smoking
• Food interaction 
• Gastric function (elderly)
• MPS/Essential thrombocytemia
• Low cardiac output/cardiogenic shock / gut 
ischemia
• Weight adaptation   
• CYP 450 and PgP polymorphisms
• CYP450 and PgP drug interactions 

60

20
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61

Genetic information to guide antiplatelet selection after ACS can improve outcomes 
THE PHARMCLO STUDY: A Prospective, Randomised, Multicentre Study Of A 
Pharmacogenomic Approach To The Selection Of Antiplatelet Therapy In Acute 
Coronary Syndromes Presented at ACC.18 by Diego Ardissino (Azienda Ospedaliero ‐
Universitaria di Parma, Italy)

62

HPR by ADP (LTA 10µM)

According to the Type of
Clopidogrel Administered

Marcucci R et al, JACC 2013,

61, (5) 594-5

63

21
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Neubauer H. et al Comparing the antiplatelet effect of clopidogrel hydrogensulfate

and clopidogrel besylate: a crossover study Clin Res Cardiol 2009

64

CAPRIE Study: MI Paradox

Relative Risk Reduction* by Relative Risk Reduction of
Qualifying Entry Criteria1 Individual End Points
7.3 5.2 n=19,185
IS IS (fatal or
n=6431 non-fatal)2
-3.7 19.2
MI n=6302 MI (fatal or
non-fatal) 3

23.8 7.6
PAD Vascular
n=6452 death1
8.7 IS, MI, 8.7
Total n=19185 vascular death1

20 10 0 10 20 30 20 10 0 10 20 30
clopidogrel better clopidogrel better

*Cluster of IS, MI, or vascular death. 1CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339.
2Easton. Neurology 1998;50(suppl 4):A157. 3Gent. Circulation. 1997;96(suppl):I-467.

65

Soden PA et al Dual
antiplatelet therapy is
associated with
prolonged survival
after lower extremity
revascularization JVS
December 2016

66

22
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67

68
ticagrelor

Adenosine ENT-1

A2a

69

23
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AR‐C124910XX

70

71

72

24
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73

Katsanos K et al Meta‐Analysis of Antiplatelet Agents in Peripheral Arterial Disease PlOne
august 15

74

Katsanos K et al Meta‐Analysis of Antiplatelet Agents in Peripheral Arterial Disease PlOne
august 15

75

25
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Primary Efficacy Endpoint1,2
Composite of CV Death, MI, or Ischemic Stroke
13 12.5
Ticagrelor 90 mg BID 12.5
12
(751/6930)
11 Clopidogrel 75 mg QD
Composite of CV Death, MI,

10 (740/6955)
or Ischemic Stroke (K‐M%)

9
8
7
6
5
4
3 p‐
HR 95% CI
2 value  
1 1.02 0.92‐1.13 0.65
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Months from Randomization
N at Risk
Ticagrelor 6930 6792 6679 6583 6474 6360 6248 6143 6036 5802 3830 2089 865
Clopidogrel 6955 6830 6744 6639 6538 6455 6353 6237 6111 5835 3834 2055 852

BID = twice daily; CI = confidence interval; CV = cardiovascular; HR = hazard ratio; K‐M = Kaplan‐Meier; MI = myocardial infarction; QD = 
once daily.
1. Adapted from Hiatt WR et al. Article online ahead of print. N Engl J Med. 2016; 2. Patel MR et al. Presentation at: American Heart 
Association Scientific Sessions 2016; November 12‐16, 2016; New Orleans, Louisiana.

76

77

Dans l’artériopathie des 
membres inférieurs 
• Certaines études ont fait le lien entre :
Résistance aux antiplaquettaires 

Survenue d’évènements thrombotiques

• Hyperréactivité plaquettaire PLUS IMPORTANTE 
dans l’AOMI que dans la coronaropathie
Mina G, et al. Review of aspirin and clopidogrel resistance in peripheral arterial disease. J Vasc Surg 2017.
Mazur P, et al. Impaired responsiveness to clopidogrel and aspirin in patients with recurrent stent 
thrombosis following percutaneous intervention for peripheral artery disease. Platelets 2013.
Mueller MR, et al. Variable platelet response to low‐dose ASA and risk of limb deterioration in patients 
submitted to peripheral arterial angioplasty. Thromb Haemost 1997.
Kasotakis G, et al. Current evidence and clinical implications of aspirin resistance. J Vasc Surg 2009.

78

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Hyperréactivité plaquettaire 
dans l’AOMI

Mazur P. et al  Platelets, March 2013; 24(2): 151–155

79

Guirgis M et al Review of aspirin and clopidogrel resistance in peripheral arterial disease J Vasc

Surg 2017;66:1576‐86

80

Guirgis M et al Review of aspirin and clopidogrel resistance in peripheral arterial disease J Vasc

Surg 2017;66:1576‐86

81

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Dans l’artériopathie des 
membres inférieurs 
• Bi‐antigrégation plaquettaire :
• Bénéfique dans les revascularisations BTK, avec 
meilleur survie des patients en ischémie critique.
• Diminue évènements cardio‐vasculaire majeur

Peter A. Soden et al. Dual antiplatelet therapy is associated with prolonged survival after 
lower extermity revascularization.    J Vasc Surg 2016.
Armstrong EJ, et al. Association of dual‐antiplatelet therapy with reduced major adverse 
cardiovascular events in patients with symptomatic symptomatic peripheral arterial disease. J 
Vasc Sug 2015.
Eikelboom JW, et al. Enhanced antiplatelet effect of clopidogrel in patients whose platelets 
are least inhibited by aspirin: a randomized crossover trial. J Thromb Haemost 2005,

82

Dans l’artériopathie des 
membres inférieurs 
• Certaines études ne font pas le lien entre :

Résistance
 Pas d’influence de la 
résistance à l’aspirine sur le 
pronostic des patients
Evènement
CV  Pas d’évènement CV majeur 
chez les résistant à l’aspirine 
sur 1 an

 Verify Now entre 2h‐30h 
après la prise
Doly JS et al, Prevalence and prognosis of aspirin resistance in critical limb
ischemia patients. JMV 2016.

83

n = 58 : ATCD revasc
n = 68
n = 10 : 1ère revasc

NON 
RESISTANTS
RESISTANTS
n = 32 (47%)
n = 36 (52%)

NON 
ADAPTATION
ADAPTATION
n = 27 (84%) 
n = 5 (15%)

REOCCLUSION n = 9
REOCCLUSION  n = 13 (48%) REOCCLUSION n = 1  PERMEABLE n = 27 
(72%)
PERMEABLE n = 14 (52%) PERMEABLE n = 4

BONNE EVOLUTION n = 20 (74%) BONNE EVOLUTION n = 25 (69%)

84

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Les antiagrégants plaquettaires : en

pathologie artérielle périphérique
symptomatique et asymptomatique
Ludovic Drouet
ludovic.drouet@aphp.fr
Prof émérite Université Paris 7
Denis-Diderot
Consultation Médecine Vasculaire‐
DPC   Hopital saint joseph
Consultation médecine interne
ARMVOP  / cardiologie hôpital Lariboisière
6 Juin 2019
Restaurant AssiéToi
40/42 Rue Gabriel Péri
95130 Le Plessis‐Bouchard
Centre de Référence et 
d’Education des 
Antithrombotiques d’Ile de 
France

85

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