Oser ou non ?
Pr P Jourdain
CHU Bicêtre
Pourquoi ce DPC ?
• Parce que les anti agrégants ont changé le pronostic de l’infarctus
• Parce que les antiagrégants ca bouge
• Parce que l’aspirine n’apparaît plus pour certains patients comme un
médicament et pour certains médecins comme un surrisque
Définitions
• Les traitements antithrombotiques sont par définition des
médicaments qui ont pour but de prévenir ou de limiter la
formation ou l’extension d’un thrombus.
• Certains d’entre eux agissent au niveau de l’hémostase primaire
et empêchent l’activation et l’agrégation plaquettaire : ce sont les
anti-agrégants plaquettaires
• D’autres agissent au niveau de la coagulation en particulier au
niveau de la thrombine et du facteur Xa : ce sont les
anticoagulants
• Les thrombolytiques ou fibrinolytiques agissent également au
niveau de la coagulation mais plus spécifiquement au niveau de
la fibrine. Ce sont des molécules capables de détruire rapidement
un thrombus déjà formé et utilisées dans des situations cliniques
d’urgence.
Classification
• Il existe trois grandes classes d’anti-agrégants
plaquettaires :
- les inhibiteurs de la synthèse de thromboxane A2
(essentiellement l’aspirine) ;
- les inhibiteurs du récepteur P2Y12 à l’ADP (le
clopidogrel, la ticlopidine, le prasugrel et le ticagrelor) ;
- les inhibiteurs du récepteur GpIIb-IIIa au fibrinogène
(l’abciximab, l’eptifibatide et le tirofiban).
acide acétylsalicylique
• L’aspirine ou acide acétylsalicylique est un inhibiteur irréversible (donc
pour toute la durée de vie de la plaquette, 10 jours) de la cyclo-
oxygénase 1 (Cox1).
• La Cox1 est responsable de l’activation et de l’agrégation plaquettaire via
la formation de thromboxane A2.
• Attention car l’activité antiagrégante de l’aspirine évolue avec une
courbe en U
• Une fois ingérée, l’aspirine est disponible en environ 10 minutes avec un
pic de concentration en 30 à 40 minutes.
AAS
• Bloqueur définitif de la plaquette
• Les indications reconnues sont :
• athérosclérose significative ou symptomatique quelle
que soit la localisation de l’atteinte artérielle. La
posologie recommandée est de 75 à 160 mg/j ;
• traitement du syndrome coronaire aigu ou d’un
accident vasculaire cérébral transitoire ou constitué, ou
de thrombose artérielle d’une autre localisation. La
posologie est de 250 à 500 mg
AAS Contre indications / effets secondaires
• CI (toujours réfléchir en terme de rapport bénéfice risque)
• Allergie et syndrome de Widal
• Patients ayant un risque hémorragique accru : trouble de la coagulation
congénital ou acquis, thrombopathie sévère, thrombopénie sévère ( <
50 000 plaquettes)
• Situation à risque hémorragique accru : chirurgie cérébrale ou oculaire,
traumatisme grave, ulcère gastroduodénal non contrôlé...
• Insuffisance hépatique sévère
• Phénylcétonurie.
• Grossesse (dernier trimestre).
• Effets secondaires:
• gastro-intestinaux.Hémorragies digestives patentes.Gastrites, ulcères
gastriques et perforations.
• Effets sur le système nerveux central.
• Céphalées, vertiges, sensation de baisse de l’acuité auditive
• Effets hématologiques / Syndromes hémorragiques.
• Réaction d’hypersensibilité.
Clopidogrel
• Le clopidogrel est une thienopyridine.
• C’est un inhibiteur irréversible, donc pour toute la durée
de vie de la plaquette, du récepteur P2Y12 à l’ADP.
• Son action passe par une metabolisation par le
cyctochrome P450 qui peut moduler son activité
bioclinique
• Son action est retardée et l’initiation du traitement se
fait souvent par une dose de charge de 300 à 600 mg.
Après une dose de charge de 600 mg, le traitement est
efficace en 2 heures environ.
Clopidogrel: Indications reconnues
L’insuffisance rénale:
Quelle stratégie pour
évaluer le bénéfice
risque du traitement
antiagrégant?
Utiliser des scores peut aider à préciser la stratégie
entre traitement court ou long
Protection gastrique
Pr P Jourdain
Hop Universitaires Paris Sud
Connaissez vous votre SCORE ?
• Mr Asp. 76 ans: HTA traitée, tabagisme cessé il ya 10 ans (40 p.a.),
Hypercholesterolémie traitée par R.H.D.
PAS d'ASPIRINE
ESC 2016 – prévention primaire :
les antiagrégants ne sont pas recommandés en
l’absence de maladie CV
• ASPREE: 19.114 sujets âgés >70 ans (74a) suivis 4,7 ans
[mort , démence] NS
hémorragies sévères : 3.8% vs 2. 8%
Bénéfices et complications de l'aspirine en
prévention primaire: Méta-analyse 2019
Aspirine ?
Recommandations aspirine ESC 2017
athérome périphérique asymptomatique
Statine : oui
Antiagrégant : pas systématique
Hausleiter et al. JACC 2006 Gottlieb et al. JACC 2010 Miedema MD., Circ Cardiovasc Qual outcomes 2014
Prévention primaire chez le diabétique
• Très haut risque vasculaire → statine
ans
Risque d'évènement CV
dès les 1ers jours
RR = 1.37
Effet délétère
- avant et apres 70 ans
- avec et sans diabète
- en prévention II et primaire
Statine
Aspirine ?
18 Total population
Ischaemic event at baseline
Stable atherosclerosis without ischaemic event at baseline
Risk factors only
12
0
0 1 2 3 4
Years
MA-XAR-FR-0014-1
Bhatt DL et al. JAMA 2010;304:1350–1357.
Risque ischémique et risque hémorragique
sont majorés chez les sujets âgés coronariens
Etude TRILOGY-ACS
9326 syndromes coronaires aigus ST- traités médicalement (2083 >75ans)
Âge Âge
HR=1.55
20 HR=1.51 HR=1.51
HR=1.41
1,5
HR=1.28
15
10
Risk of
1
MACE
5
0 0,5
Overall Diabetes Renal Heart PAD 2-VD† 3-VD†
impairment failure CAD severity
HF
LVEF >30% PAD
Chronic
CAD
eGFR <60
mL/min* plus Diabetes
>1 MI
Recurrent
ischaemia
*Avoid in patients with eGFR <15 mL/min and/or high bleeding risk; †MACE, MALE and amputations.
1. Connolly SJ et al. Lancet 2018;391:205–218; 2. Anand SS et al. Lancet 2018;391:219–229. MA-XAR-FR-0014-1
◄ Index
Clinical Case:
exemple patiente avec CAD et MAP
Clinical presentation*
Female, 70 years old
Diagnosed 4 years ago with CAD: NSTEMI, 2-VD, PCI of LCX
(culprit lesion) 05/2014, RCA proximal 50% stenosis
Taking aspirin and statin
Newly referred by GP with symptoms of leg pain on exercise
ABI 0.83 confirms PAD: intermittent claudication, Fontaine IIA
Riva
Subgroup of patients 2.5 mg BID + Aspirin ARR/ HR p-value
with PAD1 aspirin n (%) ARI (95% CI) (intx.)
n (%)
MACE 94 (5.7) 138 (8.4) 2.7 0.37
Major bleeding 52 (3.1) 36 (2.2) 0.9 0.46
Net clinical benefit 101 (6.1) 145 (8.8) 2.7 0.24
0,1 Favours 1 Favours 10
rivaroxaban aspirin
2.5 mg BID alone
+ aspirin
*The patient presented in this case is fictional.
1. Connolly SJ et al. Lancet 2018;391:205–218. MA-XAR-FR-0014-1
◄ Index
Penser globalement….
Vascular protection1
Healthy lifestyle1
Healthy diet, physical activity/exercise, smoke cessation, weight control,
psychosocial support, etc.
1. Figure adapted from Cortés-Beringola A et al. Eur J Prevent Cardiol 2017;24:22–28; 2. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ
2002;324:71–86; 3. Valgimigli M et al. European Heart Journal 2018;39:213–254; 4. Eikelboom J et al. N Engl J Med 2017;377:1319–1330;
5. CTT Collaboration. Lancet 2015;385:1397–1405; 6. Cannon CP et al. N Engl J Med 2015;372:2387–2397; 7. Sabatine MS et al. N Engl J Med
2017;376:1713–1722; 8. Ettehad D et al. Lancet 2016;387:957–967; 9. Leon BM et al. World J Diabetes 2015;6:1246–1258; 10. Zinman B et al.
N Engl J Med 2015;373:2117–2128; 11. Marso SP et al. N Engl J Med 2016;375:311–322. MA-XAR-FR-0014-1
◄ Index
Inclusion and Exclusion Criteria Ensured that Patients had Chronic CAD
and Moderate Cardiovascular Risk
†
Key inclusion criteria* Key exclusion criteria
CAD (prior MI, multivessel coronary disease Stroke within the past month or any
or multivessel revascularisation) haemorrhagic or lacunar stroke
Plus ≥1 of: Severe HF with known ejection fraction
Age ≥65 years <30% or NYHA class III or IV symptoms
Age <65 years plus atherosclerosis in Need for dual antiplatelet therapy, other
≥2 vascular beds or ≥2 additional risk factors non-aspirin antiplatelet therapy or oral
– Current smoker anticoagulant therapy
– Diabetes mellitus eGFR <15 mL/min
– Renal dysfunction (eGFR<60 mL/min)
– Heart failure
– Non-lacunar ischaemic stroke
≥1 month ago
N=27,395
Rivaroxaban 5 mg BID
R
30-day run-in
period
Aspirin 100 mg OD
Short design:
Primary Efficacy: Composite of cardiovascular
• Randomised
death, stroke, or myocardial infarction
• Double-blind, double-dummy
• Placebo-controlled, parallel-group
Primary Safety: Modification of ISTH criteria
• Multicentre
for major bleeding
• Event-driven superiority study
MA-XAR-FR-0014-1
1. Eikelboom JW et al. N Engl J Med 2017;377:1319–1330; 2. Bosch J et al. Can J Cardiol 2017;33:1027–1035.
◄ Index
Rivaroxaban Rivaroxaban
Aspirin
Characteristic 2.5 mg BID + aspirin 5 mg BID
N=8261
N=8313 N=8250
Age, years, median (IQR) 69 (65–73) 69 (65–73) 69 (65–73)
Cardiovascular risk factors
Current smoker, n (%) 1679 (20) 1680 (20) 1687 (20)
Former smoker, n (%) 3944 (47) 3889 (47) 3908 (47)
Diabetes, n (%) 3043 (37) 3015 (37) 3040 (37)
Hypertension, n (%) 6280 (76) 6214 (75) 6218 (75)
PAD, n (%) 1656 (20) 1609 (20) 1641 (20)
Heart failure, n (%) 1909 (23) 1893 (23) 1912 (23)
Prior stroke, n (%) 279 (3) 250 (3) 268 (3)
Previous treatment
Lipid lowering therapy, n (%) 7667 (92) 7604 (92) 7573 (92)
ACE inhibitor/ARB, n (%) 5970 (72) 6059 (73) 5939 (72)
Calcium channel blocker, n (%) 2177 (26) 2136 (26) 2224 (27)
Beta blocker, n (%) 6124 (74) 6143 (75) 6154 (75)
5,6
HR: 0.77
Proportion of patients (%)
p=0.0012
*Non-fatal symptomatic.
Connolly SJ et al. Lancet 2018;391:205–218. MA-XAR-FR-0014-1
◄ Index
PAD1 0.37
Yes 94/1656 (5.7) 138/1641 (8.4) 0.67(0.52–0.87)
No 253/6657 (3.8) 322/6620 (4.9) 0.77 (0.66–0.91)
Heart failure2 0.28
Yes 108/1963 (5.5) 157/1979 (7.9) 0.68 (0.53–0.86)
No 271/7189 (3.8) 339/7147 (4.7) 0.79 (0.68–0.93)
Diabetes1 0.62
Yes 155/3043 (5.1) 212/3040 (7.0) 0.72 (0.58–0.88)
No 192/5270 (3.6) 248/5221 (4.5) 0.77 (0.64–0.93)
eGFR3 0.95
<60 mL/min 132/2054 (6.4) 177/2114 (8.4) 0.75 (0.60–0.94)
≥60 mL/min 247/7094 (3.5) 319/7012 (4.5) 0.76 (0.64–0.90)
1. Connolly SJ et al. Lancet 2018;391:205–218; 2. Branch K, presented at Heart Failure 2018, abstract 1591, MA-XAR-FR-0014-1
available at www.clinicaltrialresults.org; 3. Eikelboom JW et al. N Engl J Med 2017;377:1319–1330.
Artériopathies périphériques :
COMPASS - PAD
Artériopathie MI ou carotide documentée :
ESC
COMPASS
• 27.400 coronariens ou AOMI
age moyen 68 ans Aspirine + rivaroxaban vs aspirine :
HR=0.76
• Aspirine 100 mg/j Rivaroxaban vs aspirine: HR=0.90 NS aspirine
rivaroxaban 5mgx2/j rivaroxaban
MA-XAR-FR-0014-1
1. Connolly SJ et al. Lancet 2018;391:205–218; 2. Branch K, presented at Heart Failure 2018, abstract 1591,
available at www.clinicaltrialresults.org; 3. Eikelboom JW et al. N Engl J Med 2017;377:1319–1330.
◄ Index
Lipid lowering
(1 mmol/L)1
21% 9%
+
Rivaroxaban 2.5 mg BID +
aspirin 100 mg OD 26% 23%
(COMPASS)4
NAVIGATE ESUS
• Recommandations post-AVC ou AIT cryptogénique:
aspirine ou clopidogrel
• Etude: rivaroxaban 15 mg/j vs aspirine 100 mg/j
• Résultat (7200 pts)
• pas d'efficacité supérieure (tous AVC et embolies)
• Plus d'hémorragies
• Saignements majeurs:
risque X 3.1 après 75 ans
2% vs 0,6% par an
Sgts majeurs
Li L. Lancet 2017;390:490-9
Risque majoré d'infarctus du myocarde ou décès
après arrêt d'aspirine faible dose chez les >75ans
GB: étude cas-contrôles
Interruption récente d'aspirine
Risque d’infarctus du myocarde non-fatal ou de décès par maladie coronarienne
IdM non-fatal / décès Ratio (IC à 95 %)
Contrôle (%)
par maladie coronarienne (%)
(n = 5 000) Non-ajusté Ajusté
(n = 1 222)
Utilisateurs actuels 3 784 (75,7) 877 (71,8) 1,00 1,00
Interruption récente 357 (7,1) 108 (8,8) 1,30 (1,04 – 1,63) 1,43 (1,12 – 1,84)