Penggunaan Aspirin Dosis Rendah Selama Kehamilan

ABSTRAK: Aspirin dosis rendah telah digunakan selama kehamilan, paling sering untuk mencegah
atau menunda onset preeklamsia. American College of Obstetricians and Gynecologists
mengeluarkan Hypertension in Pregnancy Task Force Report yang merekomendasikan aspirin dosis
rendah harian dimulai pada akhir trimester pertama untuk wanita dengan riwayat preeklamsia onset
awal dan kelahiran prematur pada usia kehamilan kurang dari 34 0/7 minggu, atau untuk wanita
dengan lebih dari satu kehamilan sebelum diperberat oleh preeklamsia. U.S. Preventive Services
Task Force juga menerbitkan pedoman serupa, dengan daftar indikasi untuk penggunaan aspirin
dosis rendah yang lebih luas. Penggunaan aspirin dosis rendah setiap hari saat kehamilan dianggap
aman dan dikaitkan dengan kemungkinan komplikasi serius maternal, atau janin, atau keduanya,
yang rendah. American College of Obstetricians and Gynecologists dan Society for Maternal-Fetal
Medicine mendukung kriteria pedoman U.S. Preventive Services Task Force untuk pencegahan
preeklamsia. Obat aspirin dosis rendah (81 mg/hari) direkomendasikan pada wanita dengan risiko
tinggi preeklamsia dan harus dimulai pada usia antara 12 minggu dan 28 minggu kehamilan
(optimal sebelum 16 minggu) dan dilanjutkan setiap hari sampai melahirkan. Profilaksis obat aspirin
dosis rendah harus dipertimbangkan untuk wanita dengan lebih dari satu faktor risiko moderat untuk
preeklamsia. Wanita yang berisiko preeklampsia didefinisikan berdasarkan keberadaan satu atau
lebih faktor risiko tinggi (riwayat preeklamsia, kehamilan multifetal, penyakit ginjal, penyakit
autoimun, diabetes tipe 1 atau tipe 2, dan hipertensi kronis) atau lebih dari satu faktor risiko moderat
(kehamilan pertama, usia ibu 35 tahun atau lebih, indeks massa tubuh lebih besar dari 30, riwayat
keluarga preeklamsia, karakteristik sosiodemografi, dan faktor riwayat pribadi). Dengan tidak
adanya faktor risiko tinggi untuk preeklamsia, bukti saat ini tidak mendukung penggunaan
profilaksis aspirin dosis rendah untuk mencegah keguguran dini, restriksi pertumbuhan janin,
kejadian bayi lahir mati, atau kelahiran prematur.

REKOMENDASI

American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) dan Society for Maternal-Fetal
Medicine membuat rekomendasi berikut:

 Obat aspirin dosis rendah (81 mg/hari) direkomendasikan untuk wanita dengan risiko tinggi
preeklamsia dan harus dimulai antara usia 12 minggu dan 28 minggu kehamilan (optimal
sebelum 16 minggu) dan dilanjutkan setiap hari sampai melahirkan.
 Obat aspirin dosis rendah harus dipertimbangkan untuk wanita dengan lebih dari satu faktor
risiko moderat untuk preeklamsia.
 Profilaksis aspirin dosis rendah tidak dianjurkan hanya untuk indikasi bayi lahir mati yang
tidak dapat dijelaskan sebelumnya, tanpa adanya faktor risiko preeklamsia. ‘
 Profilaksis aspirin dosis rendah tidak dianjurkan untuk mencegah restriksi pertumbuhan
janin, tanpa adanya faktor risiko preeklamsia.
 Profilaksis aspirin dosis rendah tidak dianjurkan untuk mencegah kelahiran prematur
spontan, tanpa adanya faktor risiko preeklampsia.
 Profilaksis aspirin dosis rendah tidak dianjurkan untuk mencegah keguguran dini.
PENDAHULUAN

Aspirin adalah inhibitor siklooksigenase dengan sifat anti-inflamasi dan anti-platelet. Aspirin
dosis rendah telah digunakan selama kehamilan paling sering untuk mencegah atau menunda onset
preeklampsia. Indikasi lain yang disarankan untuk aspirin dosis rendah sudah termasuk pencegahan
bayi lahir mati, restriksi pertumbuhan janin, kelahiran prematur, dan keguguran dini. Tinjauan
sistematis terbaru dari penggunaan aspirin dosis rendah selama kehamilan telah meningkatkan
pemahaman kita tentang peran aspirin dosis rendah di setiap situasi klinis ini. Meski demikian,
penggunaan aspirin dosis rendah dalam praktek obstetrik klinis tetap bervariasi. Tujuan dari
dokumen ini adalah untuk meringkas bukti dan memberikan rekomendasi terkini mengenai
penggunaan aspirin dosis rendah pada kehamilan. Perlu dicatat bahwa meskipun tinjauan sistematis
dan pernyataan konsensus telah menggunakan dosis rendah aspirin yang berbeda, dokumen ini
hanya akan mempertimbangkan aspirin dosis rendah yang tersedia di Amerika Serikat (81 mg).

LATAR BELAKANG

Pada bulan November 2013, ACOG mengeluarkan Hypertension in Pregnancy Task Force
Report merekomendasikan aspirin dosis rendah harian dimulai pada akhir trimester pertama untuk
wanita dengan riwayat preeklamsia onset dini dan kelahiran prematur pada usia kehamilan kurang
dari 34 0/7 minggu, atau untuk wanita dengan lebih dari satu kehamilan sebelum dipersulit oleh
preeklampsia(1). Tahun berikutnya, U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) menerbitkan
panduan serupa dengan daftar indikasi penggunaan aspirin dosis rendah yang lebih luas (Tabel 1)(2).
Pedoman USPSTF juga menyarankan bahwa aspirin dosis rendah dipertimbangkan pada wanita
dengan "beberapa" faktor risiko moderat untuk preeklamsia (Tabel 1).

Tingkat Risiko Faktor Risiko Rekomendasi

Tinggi**  Riwayat Rekomendasi aspirin dosis
preeklampsia, rendah jika pasien memiliki
terutama bila disertai satu atau lebih dari faktor
dengan hasil yang risiko tinggi ini
merugikan
 Kehamilan multifetal
 Hipertensi kronis
 Diabetes tipe 1 atau 2
 Penyakit ginjal
 Penyakit autoimun
(lupus eritematosus
sistemik, sindrom
anti-fosfolipid)
Moderat***  Nulliparity Pertimbangkan aspirin dosis
 Obesitas (indeks rendah jika pasien memiliki
massa tubuh lebih lebih dari satu faktor risiko
besar dari 30) moderat ini****
 Riwayat keluarga
preeklamsia (ibu atau
 saudara perempuan)
 Karakteristik
sosiodemografi (ras
Amerika Afrika,
status sosial ekonomi
rendah)
 Usia 35 tahun atau
lebih
 Faktor riwayat
pribadi (misal, berat
badan lahir rendah
atau kecil untuk usia
kehamilan, hasil
kehamilan buruk
sebelumnya, lebih
dari 10 tahun interval
kehamilan)
Rendah Melahirkan aterm tanpa Jangan merekomendasikan
komplikasi sebelumnya aspirin dosis rendah

Tabel 1. Penilaian Risiko Klinis untuk Preeklamsia *

* Hanya mencakup faktor risiko yang dapat diperoleh dari riwayat medis pasien. Tindakan-tindakan
klinis, seperti ultrasonografi arteri uterine uteri, tidak termasuk.
** Faktor risiko tunggal secara konsisten terkait dengan risiko preeklampsia terbesar. Tingkat
insiden preeklamsia akan menjadi sekitar 8% atau lebih pada wanita hamil dengan satu atau lebih
dari faktor-faktor risiko ini.
*** Kombinasi beberapa faktor risiko moderat dapat digunakan oleh dokter untuk mengidentifikasi
wanita yang berisiko tinggi mengalami preeklampsia. Faktor-faktor risiko ini secara independen
terkait dengan risiko moderat preeklampsia, beberapa lebih konsisten daripada yang lain.
**** Faktor risiko sedang bervariasi dalam hubungannya dengan peningkatan risiko preeklampsia.
Dimodifikasi dari LeFevre, ML. U.S. Preventive Services Task Force. Penggunaan aspirin dosis
rendah untuk pencegahan morbiditas dan mortalitas dari preeklampsia: U.S. Preventive Services
Task Force Recommendation Statement. Ann Intern Med 2014; 161: 819–26.

Organisasi pelayanan kesehatan lain juga telah menerbitkan pedoman pencegahan

preeklamsia menggunakan aspirin dosis rendah berdasarkan faktor risiko. Diterbitkan pada tahun
2011, pedoman World Health Organization merekomendasikan bahwa aspirin dosis rendah (75
mg/hari) dimulai sebelum usia kehamilan 20 minggu bagi wanita yang berisiko tinggi preeklampsia;
misalnya, wanita dengan riwayat preeklamsia, diabetes, hipertensi kronis, penyakit ginjal, penyakit
autoimun, dan kehamilan multipel(3). The National Institute of Health and Care Excellence
menerbitkan pernyataan, Antenatal Assessment of Pre-eclampsia Risk, pada bulan Juli 2013 yang
meminta penyedia layanan kesehatan untuk meresepkan aspirin dosis rendah (75 mg/hari) untuk
wanita hamil dengan peningkatan risiko preeklamsia pada kunjungan pranatal pertama, diambil
setiap hari mulai dari 12 minggu kehamilan sampai melahirkan(4). Tingkat risiko preeklamsia
didasarkan pada adanya satu atau lebih faktor risiko tinggi (penyakit hipertensi pada kehamilan
sebelumnya, penyakit autoimun penyakit ginjal kronis, diabetes tipe 1 atau tipe 2, dan hipertensi
kronis) atau lebih dari satu faktor risiko moderat (kehamilan pertama, usia ibu dari 40 tahun atau
lebih, indeks massa tubuh lebih besar dari 35, riwayat keluarga preeklamsia, dan kehamilan
ganda)(4).

Patofisiologi

Aspirin (asam asetilsalisilat) adalah obat anti-inflamasi non-steroid (OAINS) yang bekerja terutama
melalui penghambatan dua isoenzim siklooxygenase (COX-1 dan COX-2), yang diperlukan untuk
biosintesis prostaglandin. Isoform COX-1 hadir di endothelium vaskular dan mengatur produksi
prostasiklin dan A2 tromboksan, prostaglandin dengan efek regulasi yang berlawanan pada
homeostasis vaskular dan fungsi trombosit. Prostasiklin adalah vasodilator dan penghambat agregasi
trombosit yang kuat, sedangkan thromboxane A2 (TXA2) adalah vasokonstriktor kuat dan
meningkatkan agregasi trombosit. Isoform COX-2 dapat diinduksi dan diekspresikan hampir secara
eksklusif setelah terpapar sitokin atau mediator inflamasi lainnya. Efek aspirin pada sintesis
prostaglandin dependen-COX tergantung dosisnya. Pada dosis yang lebih rendah (60–150 mg/hari)
aspirin secara ireversibel mengasetilasi COX-1, menghasilkan penurunan sintesis platelet dari
TXA2 tanpa mempengaruhi produksi prostacyclin dari dinding vaskular(5,6). Pada dosis yang lebih
tinggi, aspirin menghambat COX-1 dan COX-2, secara efektif menghalangi semua produksi
prostaglandin.

Bukti menunjukkan bahwa ketidakseimbangan dalam prostasiklin dan metabolisme TXA2 terlibat
dalam pengembangan preeklamsia mendorong studi awal aspirin untuk pencegahan preeklampsia
karena preferensi inhibisi TXA2 pada dosis yang lebih rendah(7,8). Namun, kemungkinan kejadian
preeklamsia adalah hasil plasentasi yang buruk dari berbagai penyebab, termasuk iskemia, reperfusi,
atau respon inflamasi maternal disfungsional terhadap trofoblas(1,9). Apakah aspirin dosis rendah
meningkatkan perfusi plasenta dini tidak diketahui, dan juga, mekanisme yang tepat dimana aspirin
dosis rendah mencegah preeklampsia pada beberapa wanita juga tidak pasti(10,11).

Risiko Penggunaan Aspirin selama Kehamilan

Risiko Ibu

Sebagian besar tinjauan sistematis dari randomized controlled trial (RCT) tidak menemukan
peningkatan komplikasi hemoragik yang terkait dengan aspirin dosis rendah selama kehamilan(12-14).
Sebuah laporan USPSTF tentang aspirin dosis rendah untuk pencegahan preeklampsia
mengidentifikasi tidak ada peningkatan risiko abrupsi plasenta (11 percobaan [23.332 wanita]; risiko
relatif [RR], 1,17; CI, 0,93-1,48), perdarahan postpartum (sembilan uji coba [22.760 peserta]; RR,
1,02; CI, 0,96–1,09), atau rata-rata kehilangan darah (lima percobaan, [2.478 wanita]; RR tidak
dilaporkan)(14). Penggunaan aspirin harian jangka panjang pada orang dewasa yang tidak hamil
(kurang dari 300 mg/hari selama lebih dari 5 tahun) telah dikaitkan dengan peningkatan risiko
episode perdarahan gastrointestinal dan cerebral(15). Dalam satu RCT aspirin dosis rendah selama
kehamilan untuk pencegahan preeklamsia, risiko transfusi sedikit lebih besar pada pasien yang
diobati, (4,0% dibandingkan 3,2%)(16).

Risiko Janin

Beberapa tinjauan sistematis penelitian yang menggunakan aspirin dosis rendah untuk
pencegahan preeklampsia tidak menunjukkan peningkatan risiko anomali kongenital(12-14). Selain
itu, RCT terbaru dari 1.228 wanita, 615 di antaranya menerima aspirin dosis rendah yang dimulai
sebelum kehamilan dan berlanjut sepanjang kehamilan, tidak ditemukan peningkatan risiko efek
buruk pada janin atau neonatal yang terkait dengan paparan aspirin dosis rendah(17). Jumlah
malformasi kongenital juga tidak ditemukan meningkat di antara studi kohort pada hampir 15.000
wanita yang melaporkan penggunaan aspirin selama trimester pertama(18). Namun, kekhawatiran
telah dikemukakan tentang kemungkinan hubungan antara penggunaan aspirin selama kehamilan
dan gastroschisis(19-21). Sebuah meta-analisis yang menginklusi lima studi case control menunjukkan
bahwa riwayat penggunaan aspirin dua kali lebih umum pada wanita dengan bayi dengan
gastroschisis dibandingkan dengan kelompok kontrol yang sesuai tanpa gastroschisis(22). Namun,
data ini harus ditafsirkan dengan sangat hati-hati. Dalam meta-analisis ini, dosis aspirin tidak
diindikasikan (sehingga tidak jelas apakah ini berlaku untuk penggunaan aspirin dosis rendah),
penelitian ini mengevaluasi wanita yang menggunakan aspirin pada trimester pertama saja dan dapat
mengingat bias, dan ada sejumlah variabel yang tidak terkontrol, termasuk penggunaan obat-obatan
lainnya dalam uji coba ini.

Penggunaan aspirin dosis rendah (60-150 mg) pada trimester ketiga belum dikaitkan dengan
closure duktal(23,24). Penelitian pada hewan tua mensugestikan hubungan antara pajanan in utero
terhadap OAINS secara umum dan closure prematur duktus arteriosus yang mengakibatkan
hipertensi pulmonal persisten pada neonatus(25). Namun, berbeda dengan penelitian ini dan
penelitian lain yang tidak membedakan jenis dosis paparan OAINS, tidak ada laporan peningkatan
kematian perinatal dari hipertensi pulmonal persisten pada neonatus di antara lebih dari 30.000
wanita yang dirawat di RCT yang melibatkan penelitian mengenai aspirin dosis rendah versus
plasebo untuk efek pada berbagai hasil(12,14,26).

Meta-analisis Cochrane terbaru tidak menemukan peningkatan risiko perdarahan intrakranial

neonatal (10 percobaan [26.184 bayi]) atau komplikasi hemoragik neonatal lainnya (delapan uji
coba [27.032 bayi]) terkait dengan konsumsi aspirin dosis rendah ibu selama ketiga trimester (12).
Analisis data yang dikumpulkan dalam tinjauan sistematis USPSTF juga meyakinkan, tanpa
peningkatan perdarahan intracerebral yang terkait dengan penggunaan aspirin dosis rendah selama
kehamilan (10 RCT [22.158 wanita]; RR, 0,84; CI, 0,61-1,16)(14).

Kontraindikasi Penggunaan Aspirin Selama Kehamilan

Ada beberapa kontraindikasi absolut untuk terapi aspirin(27). Pasien dengan riwayat alergi
aspirin (misalnya, urtikaria) atau hipersensitif terhadap salisilat lainnya berisiko terhadap anafilaksis
dan tidak boleh menerima aspirin dosis rendah. Karena cross-sensitivity yang signifikan antara
aspirin dan obat non-steroid lainnya, aspirin dosis rendah juga kontraindikasi pada pasien dengan
hipersensitivitas yang diketahui terhadap OAINS. Paparan aspirin dosis rendah pada pasien dengan
polip nasal dapat menyebabkan bronkokonstriksi yang mengancam jiwa dan harus dihindari. Hal
yang sama berlaku pada pasien dengan asma yang memiliki riwayat bronkospasme akut terinduksi
aspirin(27). Kontraindikasi relatif untuk aspirin dosis rendah termasuk riwayat perdarahan
gastrointestinal, penyakit ulkus peptikum aktif, perdarahan gastrointestinal atau genitourinari
sumber lain, dan disfungsi hati berat. Sindrom Reye telah dilaporkan jarang terjadi (kurang dari 1%)
pada anak-anak kurang dari 18 tahun yang diberi aspirin saat pulih dari penyakit virus, terutama
influenza dan cacar air. Keputusan untuk melanjutkan aspirin dosis rendah saat adanya perdarahan
obstetrik atau faktor risiko perdarahan obstetrik harus dipertimbangkan berdasarkan kasus per kasus.

Waktu Penggunaan Selama Kehamilan

Dengan pengecualian penelitian aspirin dosis rendah untuk pencegahan keguguran dini,
mayoritas penelitian menggunakan aspirin dosis rendah selama kehamilan telah memulai
pengobatan antara usia 12 minggu dan 28 minggu kehamilan. Beberapa peneliti telah melaporkan
hasil optimal hanya ketika pengobatan dimulai sebelum 16 minggu(28-31). Sebuah meta-analisis
terbaru dari data agregat 45 randomized trial melaporkan kejadian pengurangan preeklamsia hanya
sedikit ketika aspirin dosis rendah dimulai setelah 16 minggu (RR, 0,81; CI, 0,66-0,99) tetapi
penurunan yang signifikan pada preeklamsia berat (RR, 0,47). ; CI, 0,26-0,83) dan restriksi
pertumbuhan janin (RR, 0,56; CI, 0,44-0,70) ditunjukkan ketika aspirin dosis rendah dimulai
sebelum 16 minggu(31). Dalam meta-analisis lain, yang termasuk data percobaan terbaru dari
Combined Multimarker Screening and Randomized Patient Treatment with Aspirin for Evidence-
Based Preeclampsia Prevention, penulis melaporkan adanya penurunan preeklampsia prematur
hanya pada subkelompok pasien di mana aspirin dimulai sebelum usia 16 minggu kehamilan pada
dosis harian 100 mg atau lebih (RR, 0,33; 95% CI, 0,19-0,57)(30). Sebaliknya, penelitian lain
mengumpulkan data individu dari 31 randomized trial berkualitas tinggi dan menemukan bahwa
efek menguntungkan dari aspirin dosis rendah konsisten meski pengobatan dimulai sebelum atau
setelah 16 minggu kehamilan(32).

Tidak ada manfaat yang terlihat untuk menghentikan aspirin dosis rendah sebelum
melahirkan. Protokol penelitian spesifik untuk kehamilan bervariasi, dengan beberapa penghentian
aspirin dosis rendah pada usia kehamilan 36 minggu dan yang lain melanjutkan aspirin dosis rendah
sampai melahirkan(14,33-35). Waktu penghentian belum terkait dengan perdarahan ibu atau janin yang
berlebihan. Demikian pula, penggunaan aspirin dosis rendah tanpa adanya antikoagulan lain bukan
merupakan kontraindikasi terhadap blokade neuraksial(36). Beberapa pasien datang untuk perawatan
di trimester pertama pada aspirin dosis rendah. Apakah paparan pada trimester pertama dikaitkan
dengan efek buruk pada janin atau manfaat maternal tidak diketahui.

INDIKASI ASPIRIN DOSIS RENDAH SELAMA KEHAMILAN

Pencegahan Preeklamsia

Hipotesis bahwa preeklampsia mungkin terkait dengan gangguan vaskular dan defek
koagulasi yang dihasilkan dari ketidakseimbangan prostacyclin dan TXA2 menyebabkan penelitian
awal aspirin untuk pencegahan preeklampsia. Hasil beberapa uji coba kecil menunjukkan bahwa
aspirin dosis rendah mungkin bermanfaat bagi wanita yang berisiko tinggi preeklamsia(8,37). Namun,
hingga saat ini, temuan ini tidak dikonfirmasi dalam RCT yang lebih besar(16,33,38), termasuk
percobaan multicenter yang disponsori oleh Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child
Health and Human Development, yang mencakup lebih dari 5.000 wanita(33). Percobaan Aspirin for
Evidence-Based Preeclampsia Prevention mengacak 1.776 wanita yang berisiko tinggi preeklamsia
berdasarkan algoritma skrining trimester pertama menjadi 150 mg aspirin atau plasebo(39). Para
penulis menemukan penurunan yang signifikan dalam tingkat preeklampsia prematur (4,3%
dibandingkan 1,6%; rasio odds, 0,38; 95% CI, 0,20-0,74). Meskipun dosis 150 mg digunakan dalam
penelitian ini, tidak ada penelitian yang tersedia yang membandingkan dosis 60-80 mg
dibandingkan dosis 150 mg. Lebih lanjut, algoritme skrining yang digunakan menginklusi marker
serum trimester pertama, termasuk faktor pertumbuhan plasenta dan protein-A plasma terkait
kehamilan, serta doppler arteri uterina, yang membatasi generalisasi ke populasi AS. Oleh karena
itu, dosis yang lebih tinggi atau penggandaan dosis 81 mg yang tersedia tidak dapat
direkomendasikan saat ini.

Sebuah meta-analisis pooling mengumpulkan data pasien individu dari 31 RCT

menunjukkan efek sederhana dari profilaksis aspirin dosis rendah untuk pencegahan preeklampsia
pada kelompok wanita dengan berbagai profil risiko (RR, 0,90; 95% CI, 0,84-0,97)(13). Sebuah
tinjauan Cochrane berikutnya, yang mengumpulkan data agregat dari 59 percobaan, melaporkan
pengurangan relatif 17% pada preeklampsia dengan penggunaan aspirin dosis rendah(12). Namun,
pengurangan risiko yang besar ini dapat mencerminkan bias publikasi (percobaan positif yang awal
dan kecil lebih mungkin dipublikasikan) atau temuan kebetulan karena uji coba terbesar dalam
analisis tidak menunjukkan efek perlindungan yang signifikan.

Pedoman USPSTF 2014 tentang aspirin dosis rendah untuk pencegahan morbiditas dan
mortalitas preeklamsia didasarkan pada temuan tinjauan sistematis mereka, yang mengumpulkan
data dari 15 RCT berkualitas tinggi, 13 di antaranya melaporkan kejadian preeklamsia di kalangan
wanita yang dianggap berisiko penyakit tertinggi (Tabel 1)(2). Penurunan sebanyak 24% pada
preeklamsia (RR, 0,76; CI, 0,62-0,95) dengan profilaksis aspirin dosis rendah (60-150 mg/hari)
ditunjukkan(14). Namun, penulis mensugestikan reduksi dramatis dalam risiko relatif ini mungkin
lebih mendekati 10% karena "efek studi kecil" dari sebagian besar percobaan yang disertakan.
Tergantung pada risiko preeklamsia dasarnya, reduksi risiko relatif dengan aspirin dosis rendah
dikaitkan dengan penurunan kecil dalam pengurangan risiko absolut 2-5%.

Berdasarkan temuan dari USPSTF dan lain-lain, profilaksis aspirin dosis rendah (81 mg/hari)
setelah 12 minggu kehamilan secara sederhana mengurangi risiko preeklamsia pada wanita dengan
peningkatan risiko, tanpa mengakibatkan efek pada janin yang merugikan, peningkatan perdarahan
ibu, atau abrupsi plasenta. Rekomendasi untuk memberikan profilaksis aspirin dosis rendah kepada
wanita berisiko tinggi didasarkan pada jumlah yang diperlukan untuk mengobati dalam kelompok
risiko individu, yang pada gilirannya didasarkan pada prevalensi penyakit dan efek pengobatan.
Pada kelompok risiko rendah (prevalensi penyakit 2%), jumlah yang diperlukan untuk mengobati
adalah sekitar 500, dibandingkan dengan jumlah yang diperlukan untuk mengobati 50 wanita dalam
kelompok berisiko tinggi dengan prevalensi penyakit 20%. Pedoman USPSTF merekomendasikan
pemberian aspirin dosis rendah setelah 12 minggu kehamilan untuk wanita dengan risiko absolut
preeklampsia minimal 8%, insiden terendah preeklampsia pada kelompok kontrol penelitian yang
termasuk dalam tinjauan mereka(2). Berdasarkan faktor risiko riwayat dan demografi, pedoman
USPSTF merekomendasikan bahwa wanita dengan salah satu faktor risiko tinggi untuk
preeklampsia harus menerima profilaksis aspirin rendah. Profilaksis aspirin dosis rendah harus
dipertimbangkan pada wanita dengan lebih dari satu dari beberapa faktor risiko moderat preeklamsia
(Tabel 1).

American College of Obstetricians and Gynecologists dan Society for Maternal-Fetal

Medicine mendukung kriteria pedoman USPSTF untuk pencegahan preeklampsia. Obat aspirin
dosis rendah (81 mg/hari) direkomendasikan pada wanita dengan risiko tinggi preeklamsia dan
harus dimulai antara usia 12 minggu dan 28 minggu kehamilan (optimal sebelum 16 minggu) dan
dilanjutkan setiap hari sampai melahirkan. Wanita penerima aspirin dosis rendah yang diindikasikan
secara medis untuk indikasi medis lain yang sudah ada sebelum 12-28 minggu dapat dilanjutkan
dengan pengobatan aspirin dosis rendah.

BUKTI INSUFISIENSI ASPIRIN DOSIS RENDAH

Bayi lahir mati

Profilaksis aspirin dosis rendah tidak dianjurkan untuk wanita dengan riwayat bayi lahir mati
tanpa adanya faktor risiko untuk preeklampsia. Bayi lahir mati dan preeclampsia berbagi banyak
faktor risiko yang sama, dan ketika bayi lahir mati terkait dengan disfungsi plasenta, mekanisme
yang mendasari juga kemungkinan serupa. Beberapa penelitian hanya berfokus pada efek profilaksis
aspirin dosis rendah pada bayi lahir mati. Dalam satu percobaan awal yang tidak dilakukan secara
acak, para peneliti melaporkan peningkatan hampir dua kali lipat dalam kelahiran hidup ketika
aspirin dosis rendah diberikan kepada wanita dengan setidaknya satu keguguran sebelum kehamilan
di usia kehamilan lebih dari 13 minggu dan hasil negatif pada tes antibodi antiphospholipid(40).
Temuan serupa dalam penelitian kohort retrospektif dari 230 wanita dengan keguguran janin
sebelumnya pada lebih dari 10 minggu kehamilan(41). Namun, hasil dari data bayi lahir mati yang
dikumpulkan secara prospektif dari RCT dan meta-analisis yang dirancang untuk mempelajari
penggunaan aspirin dosis rendah untuk pencegahan preeklampsia tidak dapat disimpulkan(12-14).
Sampai bukti pendukung tambahan tersedia, profilaksis aspirin dosis rendah tidak direkomendasikan
semata-mata untuk indikasi bayi lahir mati yang tidak dapat dijelaskan sebelumnya tanpa adanya
faktor risiko untuk preeklamsia.

Restriksi Pertumbuhan Janin

Profilaksis aspirin dosis rendah untuk pencegahan restriksi pertumbuhan janin berulang juga
tidak dianjurkan pada wanita tanpa faktor risiko preeklamsia karena tidak cukup bukti pada wanita
dengan riwayat pertumbuhan janin yang terisolasi. Namun, pada wanita yang berisiko preeklampsia,
profilaksis dengan aspirin dosis rendah (terutama ketika dimulai pada usia kehamilan kurang dari 16
minggu) dapat mengurangi risiko hambatan pertumbuhan janin. Plasentasi abnormal menghasilkan
perfusi plasenta yang buruk (mis., Insufisiensi plasenta) adalah patologi paling umum yang terkait
dengan hambatan pertumbuhan janin(42). Beberapa peneliti telah menyarankan bahwa aspirin dosis
rendah, yang dimulai pada awal trimester pertama, dapat mencegah restriksi pertumbuhan janin
melalui aksi penghambatannya pada agregasi trombosit dan peningkatan perkembangan plasenta(43,
44)
. Satu penelitian pertama melaporkan bahwa aspirin dosis rendah, dalam kombinasi dengan
dipyridamole, secara signifikan mengurangi insiden restriksi pertumbuhan janin berulang(45).
Meskipun hasil ini dikonfirmasi dalam meta-analisis berikutnya, penelitian ini tidak
mengidentifikasi wanita mana yang paling mungkin mendapat manfaat dari aspirin dosis rendah(46).
Saat ini tidak ada RCT bagus yang mengevaluasi peran aspirin dosis rendah dalam pencegahan
restriksi pertumbuhan janin berulang pada wanita berisiko rendah. Ulasan sistematis aspirin dosis
rendah ketika digunakan dalam regulasi pencegahan preeklampsia secara konsisten melaporkan
penurunan 10-20% dalam restriksi pertumbuhan janin atau bayi yang kecil untuk usia kehamilan(12-
14,29-32)
. Bukti mengenai apakah memulai aspirin dosis rendah sebelum usia kehamilan 16 minggu
mempengaruhi tingkat dimana aspirin dosis rendah bermanfaat dalam mengurangi restriksi
pertumbuhan janin tidak dapat disimpulkan, meskipun beberapa meta-analisis telah menyarankan
manfaat yang ditingkatkan dengan inisiasi sebelumnya(29-32). Saat ini, karena sebagian besar bukti
yang mendukung pengurangan restriksi pertumbuhan janin dari profilaksis aspirin dosis rendah
berasal dari penelitian wanita yang juga berisiko preeklampsia—tidak dengan riwayat restriksi
pertumbuhan janin saja—maka tidak ada bukti yang cukup mendukung penggunaan aspirin dosis
rendah untuk profilaksis restriksi pertumbuhan janin dengan tidak adanya faktor risiko lain untuk
preeklampsia.

Kelahiran Prematur

Pengaruh aspirin dosis rendah pada kelahiran prematur sebagai hasil utama tetap belum
banyak diteliti. Namun, sampai bukti dari penelitian berkualitas tinggi yang diarahkan ke
pencegahan kelahiran prematur spontan tersedia, aspirin profilaksis dosis rendah untuk pencegahan
kelahiran prematur spontan, dengan tidak adanya faktor risiko untuk preeklamsia, tidak dianjurkan.

Aspirin telah terbukti menurunkan kontraktilitas uterus dengan menghambat sintesis

prostaglandin yang bergantung pada COX(47). Aspirin dosis tinggi telah diteliti untuk mengobati
persalinan prematur, tetapi ikatan ireversibel terhadap COX-2 dan efek maternal dan fetal yang
merugikan dari aspirin dosis tinggi melarang penggunaannya dalam pengaturan klinis. Aspirin dosis
rendah telah dilaporkan mengurangi kelahiran prematur (kurang dari 37 minggu kehamilan) pada 8-
14% wanita yang berisiko preeklamsia(12-14,32). Namun, apakah ini mencerminkan penurunan
kelahiran prematur yang diindikasikan secara medis atau spontan tidak jelas dalam kebanyakan
penelitian. Sebuah tinjauan sistematis dan meta-analisis terbaru(48) menganalisis data individu pasien
dari 17 percobaan pencegahan preeklamsia (28.797 peserta) yang memberikan rincian cukup
mengenai apakah proses melahirkan spontan atau diindikasikan secara medis. Dalam penelitian itu,
pengobatan dengan aspirin dosis rendah menghasilkan pengurangan 7% dalam risiko kelahiran
prematur spontan pada usia kurang dari 37 minggu (RR, 0,93; 95% CI, 0,86-0,996) dan penurunan
14% dalam kelahiran prematur spontan pada usia kurang dari 34 minggu (RR, 0,86; 95% CI, 0,76-
0,99) dibandingkan dengan kontrol. Kelahiran prematur spontan pada kurang dari 28 minggu
berkurang sebesar 19%, tetapi perbedaannya tidak signifikan secara statistik (RR, 0,81; 95% CI,
0,59-1,1)(48). Studi lain yang menggunakan data dari randomized controlled trial aspirin dosis
rendah dibandingkan dengan plasebo yang diberikan kepada wanita dengan riwayat keguguran
melaporkan bahwa aspirin dosis rendah, yang dimulai sebelum kehamilan dan berlanjut selama
kehamilan, tidak terkait dengan penurunan kelahiran prematur secara keseluruhan. (RR, 0,72; 95%
CI, 0,42-1,23), kelahiran prematur spontan (RR, 0,51; 95% CI, 0,19-1,34), atau secara medis
menunjukkan kelahiran prematur (RR, 0,89; 95% CI, 0,44-1,80)(49).

INDIKASI TIDAK ADA MANFAAT DARI ASPIRIN DOSIS RENDAH

Keguguran Dini

Kombinasi aspirin dosis rendah dan heparin tidak berfraksi atau bermolekul-rendah telah
terbukti mengurangi risiko keguguran kehamilan dini pada wanita dengan sindrom anti-
fosfolipid(50). Namun, aspirin dosis rendah belum terbukti mencegah keguguran dini yang tidak
dapat dijelaskan pada wanita yang tidak memiliki sindrom anti-fosfolipid. Menggabungkan data dari
dua percobaan (256 peserta), satu studi melaporkan tidak ada peningkatan kelahiran hidup di antara
wanita yang diobati dengan aspirin dosis rendah dibandingkan dengan plasebo (RR: 0,94, CI, 0,80-
1,11)(51). Sebuah percobaan tahun 2014 juga melaporkan tidak ada perbedaan dalam kelahiran hidup
ketika 1.078 wanita dengan satu atau dua keguguran sebelumnya diberi aspirin dosis rendah atau
plasebo sebelum kehamilan (58% dibandingkan 53%, P5.0984). Keguguran terjadi pada 13% dari
535 wanita yang diberi aspirin dosis rendah dibandingkan dengan 12% dari 543 wanita dalam
kelompok plasebo (P5.7812)(35). Berdasarkan bukti yang ada, penggunaan profilaksis aspirin dosis
rendah tidak dianjurkan untuk pencegahan keguguran dini.

KESIMPULAN

Penggunaan aspirin dosis rendah setiap hari dalam kehamilan dianggap aman dan dikaitkan
dengan kemungkinan komplikasi maternal, atau janin, atau keduanya, serius yang rendah, yang
terkait dengan penggunaan. American College of Obstetricians and Gynecologists dan Society for
Maternal-Fetal Medicine mendukung kriteria pedoman USPSTF untuk pencegahan preeklampsia.
Obat aspirin dosis rendah (81 mg/hari) direkomendasikan pada wanita yang berisiko tinggi
mengalami preeklamsia dan harus dimulai antara usia kehamilan 12 minggu dan 28 minggu
(optimal sebelum 16 minggu) dan dilanjutkan setiap hari sampai melahirkan. Obat aspirin dosis
rendah harus dipertimbangkan untuk wanita dengan lebih dari satu dari beberapa faktor risiko
moderat preeklamsia. Wanita yang berisiko preeklampsia didefinisikan berdasarkan pada
keberadaan satu atau lebih faktor risiko tinggi (riwayat preeklampsia, kehamilan multifetal, penyakit
ginjal, penyakit autoimun, diabetes tipe 1 atau tipe 2, dan hipertensi kronis) atau lebih dari satu
faktor risiko moderat (kehamilan pertama, usia ibu 35 tahun atau lebih, indeks massa tubuh lebih
besar dari 30, riwayat keluarga preeklamsia, karakteristik sosiodemografi, dan faktor riwayat
pribadi) (Tabel 1). Dengan tidak adanya faktor risiko tinggi untuk preeklampsia, bukti saat ini tidak
mendukung penggunaan profilaksis aspirin dosis rendah untuk pencegahan keguguran dini, restriksi
pertumbuhan janin, bayi lahir mati, atau kelahiran prematur.
 DAFTAR PUSTAKA
1. American College of Obstetricians and Gynecologists. Hypertension in pregnancy.
Washington, DC: American College of Obstetricians and Gynecologists; 2013. Available
at: http://www.acog.org/Resources-And-Publications/Task- Force-and-Work-Group-
Reports/Hypertension-in-Preg- nancy. Retrieved January 24, 2018.
2. LeFevre ML. Low-dose aspirin use for the prevention of morbidity and mortality from
preeclampsia: U.S. Preven- tive Services Task Force recommendation statement. U.S.
Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2014;161: 819–26.
3. World Health Organization. WHO recommendations for prevention and treatment of pre-
eclampsia and eclampsia. Geneva (Switzerland): WHO; 2011. Available at: http://
apps.who.int/iris/bitstream/10665/44703/1/9789241548335_ eng.pdf. Retrieved January
24, 2018.
4. National Institute for Health and Care Excellence. Hyper- tension in pregnancy: quality
standard. Manchester (United Kingdom): NICE; 2013. Available at: https://
www.nice.org.uk/guidance/qs35/resources/hypertension- in-pregnancy-2098607923141.
Retrieved January 26, 2018.
5. Clarke RJ, Mayo G, Price P, FitzGerald GA. Suppression of thromboxane A2 but not of
systemic prostacyclin by controlled-release aspirin. N Engl J Med 1991;325:1137–41.
6. Patrono C. Aspirin as an antiplatelet drug. N Engl J Med 1994;330:1287–94.
7. Benigni A, Gregorini G, Frusca T, Chiabrando C, Ballerini S, Valcamonico A, et al.
Effect of low-dose aspirin on fetal and maternal generation of thromboxane by platelets
in women at risk for pregnancy-induced hypertension. N Engl J Med 1989;321:357–62.
8. Schiff E, Peleg E, Goldenberg M, Rosenthal T, Ruppin E, Tamarkin M, et al. The use of
aspirin to prevent pregnancy-induced hypertension and lower the ratio of thromboxane
A2 to prostacyclin in relatively high risk pregnancies. N Engl J Med 1989;321:351–6.
9. Sibai B, Dekker G, Kupferminc M. Pre-eclampsia. Lancet 2005;365:785–99.
10. Coomarasamy A, Papaioannou S, Gee H, Khan KS. Aspirin for the prevention of
preeclampsia in women with abnor- mal uterine artery Doppler: a meta-analysis. Obstet
Gyne- col 2001;98:861–6.
11. Scazzocchio E, Oros D, Diaz D, Ramirez JC, Ricart M, Meler E, et al. Impact of
aspirin on trophoblastic invasion in women with abnormal uterine artery Doppler at 11–
14 weeks: a randomized controlled study. Ultrasound Obstet Gynecol 2017;49:435–41.
12. Duley L, Henderson-Smart DJ, Meher S, King JF. Antipla- telet agents for preventing
pre-eclampsia and its complica- tions. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007,
Issue 2. Art. No.: CD004659.
13. Askie LM, Duley L, Henderson-Smart DJ, Stewart LA. Antiplatelet agents for
prevention of pre-eclampsia: a meta-analysis of individual patient data. PARIS
Collabo- rative Group. Lancet 2007;369:1791–8.
14. Henderson JT, Whitlock EP, O’Connor E, Senger CA, Thompson JH, Rowland MG.
Low-dose aspirin for preven- tion of morbidity and mortality from preeclampsia: a sys-
tematic evidence review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med
2014;160:695–703.
15. De Berardis G, Lucisano G, D’Ettorre A, Pellegrini F, Lep- ore V, Tognoni G, et al.
Association of aspirin use with major bleeding in patients with and without diabetes. JA-
MA 2012;307:2286–94.
16. CLASP: a randomised trial of low-dose aspirin for the pre- vention and treatment of
pre-eclampsia among 9364 preg- nant women. CLASP (Collaborative Low-dose Aspirin
Study in Pregnancy) Collaborative Group. Lancet 1994; 343:619–29.
17. Ahrens KA, Silver RM, Mumford SL, Sjaarda LA, Perkins NJ, Wactawski-Wende J, et
al. Complications and safety of preconception low-dose aspirin among women with prior
pregnancy losses. Obstet Gynecol 2016;127:689–98.
18. Slone D, Siskind V, Heinonen OP, Monson RR, Kaufman DW, Shapiro S. Aspirin and
 congenital malformations. Lancet 1976;1:1373–5.
19. Werler MM, Mitchell AA, Shapiro S. First trimester mater- nal medication use in
relation to gastroschisis. Teratology 1992;45:361–7.
20. Werler MM, Sheehan JE, Mitchell AA. Maternal medica- tion use and risks of
gastroschisis and small intestinal atre- sia. Am J Epidemiol 2002;155:26–31.
21. Martinez-Frias ML, Rodriguez-Pinilla E, Prieto L. Prenatal exposure to salicylates and
gastroschisis: a case-control study. Teratology 1997;56:241–3.
22. Kozer E, Nikfar S, Costei A, Boskovic R, Nulman I, Koren
23. G. Aspirin consumption during the first trimester of preg- nancy and congenital
anomalies: a meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 2002;187:1623–30.
24. Sibai BM, Mirro R, Chesney CM, Leffler C. Low-dose aspi- rin in pregnancy. Obstet
Gynecol 1989;74:551–7.
25. Wyatt-Ashmead J. Antenatal closure of the ductus arterio- sus and hydrops fetalis.
Pediatr Dev Pathol 2011;14:469–74.
26. Levin DL, Mills LJ, Parkey M, Garriott J, Campbell W. Constriction of the fetal ductus
arteriosus after administra- tion of indomethacin to the pregnant Ewe. J Pediatr 1979;
94:647–50.
27. Coomarasamy A, Honest H, Papaioannou S, Gee H, Khan KS. Aspirin for prevention
of preeclampsia in women with historical risk factors: a systematic review. Obstet
Gynecol 2003;101:1319–32.
28. Elsevier. Clinical pharmacology. Available at: http://www. clinicalpharmacology.com/.
Retrieved March 20, 2018.
29. Roberge S, Nicolaides KH, Demers S, Villa P, Bujold E. Prevention of perinatal death
and adverse perinatal out- come using low-dose aspirin: a meta-analysis. Ultrasound
Obstet Gynecol 2013;41:491–9.
30. Bujold E, Roberge S, Lacasse Y, Bureau M, Audibert F, Marcoux S, et al. Prevention
of preeclampsia and intrauter- ine growth restriction with aspirin started in early preg-
nancy: a meta-analysis. Obstet Gynecol 2010;116:402–14.
31. Roberge S, Bujold E, Nicolaides KH. Aspirin for the pre- vention of preterm and term
preeclampsia: systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2017;218: 287–
93.e1.
32. Roberge S, Nicolaides K, Demers S, Hyett J, Chaillet N, Bujold E. The role of aspirin
dose on the prevention of preeclampsia and fetal growth restriction: systematic review
and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 2017;216: 110–20.e6.
33. Meher S, Duley L, Hunter K, Askie L. Antiplatelet therapy before or after 16 weeks’
gestation for preventing pre- eclampsia: an individual participant data meta-analysis.
Am J Obstet Gynecol 2017;216:121–8.e2.
34. Caritis S, Sibai B, Hauth J, Lindheimer MD, Klebanoff M, Thom E, et al. Low-dose
aspirin to prevent preeclampsia in women at high risk. National Institute of Child Health
and Human Development Network of Maternal–Fetal Medicine Units. N Engl J Med
1998;338:701–5.
35. Sibai BM, Caritis SN, Thom E, Klebanoff M, McNellis D, Rocco L, et al. Prevention
of preeclampsia with low-dose aspirin in healthy, nulliparous pregnant women. The
National Institute of Child Health and Human Develop-
36. ment Network of Maternal–Fetal Medicine Units. N Engl J Med 1993;329:1213–8.
37. Schisterman EF, Silver RM, Lesher LL, Faraggi D, Wactaw- ski-Wende J, Townsend
JM, et al. Preconception low-dose aspirin and pregnancy outcomes: results from the
EAGeR randomised trial. Lancet 2014;384:29–36.
38. Narouze S, Benzon HT, Provenzano DA, Buvanendran A, De Andres J, Deer TR, et al.
Interventional spine and pain procedures in patients on antiplatelet and anticoagulant
medications: guidelines from the American Society of Regional Anesthesia and Pain
Medicine, the European Society of Regional Anaesthesia and Pain Therapy, the
American Academy of Pain Medicine, the International Neuromodulation Society, the
North American Neuromo- dulation Society, and the World Institute of Pain. Reg Anesth
Pain Med 2015;40:182–212.
39. Wallenburg HC, Dekker GA, Makovitz JW, Rotmans P. Low-dose aspirin prevents
pregnancy-induced hyperten- sion and pre-eclampsia in angiotensin-sensitive primigra-
vidae. Lancet 1986;1:1–3.
40. Low-dose aspirin in prevention and treatment of intrauter- ine growth retardation and
pregnancy-induced hyperten- sion. Italian study of aspirin in pregnancy. Lancet
1993;341: 396–400.
41. Rolnik DL, Wright D, Poon LC, O’Gorman N, Syngelaki A, de Paco Matallana C, et
al. Aspirin versus placebo in preg- nancies at high risk for preterm preeclampsia. N Engl
J Med 2017;377:613–22.
42. Rai R, Backos M, Baxter N, Chilcott I, Regan L. Recurrent miscarriage—an aspirin a
day? Hum Reprod 2000;15: 2220–3.
43. Frias AE Jr, Luikenaar RA, Sullivan AE, Lee RM, Porter TF, Branch DW, et al. Poor
obstetric outcome in subse- quent pregnancies in women with prior fetal death. Obstet
Gynecol 2004;104:521–6.
44. Salafia CM, Minior VK, Pezzullo JC, Popek EJ, Rosenkrantz TS, Vintzileos AM.
Intrauterine growth restriction in infants of less than thirty-two weeks’ gesta- tion:
associated placental pathologic features. Am J Obstet Gynecol 1995;173:1049–57.
45. Roberge S, Giguere Y, Villa P, Nicolaides K, Vainio M, Forest JC, et al. Early
administration of low-dose aspirin for the prevention of severe and mild preeclampsia: a
sys- tematic review and meta-analysis [published erratum ap- pears in Am J Perinatol
2014;31:e3]. Am J Perinatol 2012; 29:551–6.
46. Roberge S, Villa P, Nicolaides K, Giguere Y, Vainio M, Bakthi A, et al. Early
administration of low-dose aspirin for the prevention of preterm and term preeclampsia: a
sys- tematic review and meta-analysis. Fetal Diagn Ther 2012; 31:141–6.
47. Wallenburg HC, Rotmans N. Prevention of recurrent idi- opathic fetal growth
retardation by low-dose aspirin and dipyridamole. Am J Obstet Gynecol 1987;157:1230–
5.
48. Leitich H, Egarter C, Husslein P, Kaider A, Schemper M. A meta-analysis of low dose
aspirin for the prevention of intrauterine growth retardation. Br J Obstet Gynaecol
1997;104:450–9.
49. Abramovici A, Cantu J, Jenkins SM. Tocolytic therapy for acute preterm labor. Obstet
Gynecol Clin North Am 2012; 39:77–87.
50. van Vliet EO, Askie LA, Mol BW, Oudijk MA. Antiplatelet agents and the prevention
of spontaneous preterm birth: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol
2017;129:327–36.
51. Silver RM, Ahrens K, Wong LF, Perkins NJ, Galai N, Lesher LL, et al. Low-dose
aspirin and preterm birth: a ran- domized controlled trial. Obstet Gynecol 2015;125:876–
84.
52. Empson M, Lassere M, Craig JC, Scott JR. Recurrent preg- nancy loss with
antiphospholipid antibody: a systematic review of therapeutic trials. Obstet Gynecol
2002;99: 135–44.
53. de Jong PG, Kaandorp S, Di Nisio M, Goddijn M, Mid- deldorp S. Aspirin and/or
heparin for women with unex- plained recurrent miscarriage with or without inherited
thrombophilia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 7. Art. No.:
CD004734.