Kadar SIgA pada Anak Leukemia Limfoblastik Akut yang Menjalani

Kemoterapi Fase Induksi dan Fase Maintenance

Puji Kurnia*, Indah Titien S**

*
Program Pendidikan Dokter Gigi Spesialis Gigi Anak, Fakultas Kedokteran Gigi
Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta
**
Staff Pengajar Departemen Ilmu Kedokteran Gigi Anak, Fakultas Kedokteran Gigi Universitas
Gadjah Mada, Yogyakarta

ABSTRAK

Latar Belakang: Kemoterapi pada anak leukemia limfoblastik akut (LLA) dibagi
menjadi beberapa fase, antara lain fase induksi yang merupakan fase awal kemoterapi dan
bertujuan merusak sebanyak mungkin sel leukemia dan fase maintenance yang bertujuan untuk
membunuh sel-sel leukemia yang masih tersisa. Tujuan Penelitian: Melihat kadar sekretori
immunoglobulin A (sIgA) saliva pada anak leukemia limfoblastik akut yang menjalani kemoterapi
fase induksi dan fase maintenance. Jalannya Penelitian: Subyek penelitian adalah 20 pasien anak
dengan LLA yang menjalani kemoterapi fase induksi dan fase maintenance yang berada di rumah
singgah buah hati dan rumah singgah yayasan kasih anak kanker jogja dan sedang menjalani
pengobatan di RSUP Dr. Sardjito, Yogyakarta. Pengambilan saliva dilakukan dengan metode
spitting, sebanyak 1 ml dan dilakukan pada pagi hari. Pengukuran sIgA saliva menggunakan Anti-
human sIgA ELISA kit (Elebscience). Data dianalisis dengan menggunakan Independent T test.
Hasil penelitian: Menunjukkan rerata kadar sIgA pada pasien kemoterapi dengan fase induksi
sebesar 2,895 ng/dl dengan simpangan baku 0,089 dan pada fase maintenance sebesar 1,631 ng/dl
dengan simpangan baku 0,80. Kesimpulan: Berdasarkan hasil independent T test diketahui bahwa
p<0,05, dapat disimpulkan bahwa rerata kadar sIgA berdasarkan fase kemoterapi terdapat
perbedaan bermakna, yaitu kadar sIgA pada fase induksi lebih tinggi daripada fase maintenance.
Kata kunci : kemoterapi, leukemia limfoblastik akut, sekretori immunoglobulin A.

ABSTRACT

Background: Chemotherapy treatment in children acute lymphoblastic leukemia is

divided into several phases, among others, the induction phase is the initial phase of
chemotherapy and aimed at undermining the leukemia cells as possible and a maintenance phase,
this phase aims to kill the leukemia cells that remain. Purpose: The purpose of this study was to
look at the levels of secretory immunoglobulin A (sIgA) saliva in children with acute lymphoblastic
leukemia undergoing chemotherapy induction phase and maintenance phase. Method: The
subjects were 20 patients with Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) who underwent
chemotherapy induction phase and maintenance phase which is in rumah singgah buah hati dan
rumah singgah yayasan kasih anak kanker jogja and is undergoing treatment at Hospital Dr.
Sardjito, Yogyakarta. Collecting saliva is done by the method of spitting, as 1 ml and done in the
morning. Measurement of Salivary sIgA using Anti-human sIgA ELISA kit (Elebscience). Data
were analyzed by using Independent T test. Result: The results of this study showed the average
levels of sIgA in patients with chemotherapy induction phase of 2.895 ng / dl with a standard
deviation of 0.089 and in the maintenance phase of 1,631 ng / dl with a standard deviation of 0.80.
Based on the results of independent T test is known that p <0.05, this means that the average
levels of sIgA based chemotherapy significantly different phases. Conclusion: The levels of sIgA in
the induction phase is higher than the maintenance phase.
Keywords: Chemotherapy, acute lymphoblastic leukemia, secretory immunoglobulin A.

Korespondensi: Puji Kurnia, Residen Ilmu Kedokteran Gigi Anak, Fakultas Kedokteran Gigi,
Universitas Gadjah Mada, Jl. Denta Sekip Utara Yogyakarta, Indonesia. Alamat e-mail:
pujikurnia@mail.ugm.ac.id.

1

PENDAHULUAN
Leukemia merupakan jenis
penyakit kanker darah yang
menyerang sel-sel darah putih yang
diproduksi oleh sumsum tulang atau
bone marrow. Sumsum tulang atau
bone marrow dalam tubuh manusia
memproduksi tiga tipe sel darah
diantaranya sel darah putih yang
berfungsi sebagai daya tahan tubuh
melawan infeksi, sel darah merah
berfungsi membawa oksigen kedalam
tubuh dan platelet bagian terkecil sel
darah yang membantu proses
1 Agen sitotoksik pada obat
pembekuan darah .
Kemoterapi menjadi urutan
pertama terapi yang sering dilakukan
dengan memberikan obat pembunuh
sel kanker (disebut sitostatika) yang
diminum ataupun yang diinjeksikan ke
pembuluh darah. Kemoterapi terdiri
dari fase induksi (Remission
Induction), yang bertujuan untuk
membunuh sebanyak mungkin sel-sel
leukemia yang berada pada darah dan
sum-sum tulang, sehingga sel-sel
leukemia menjadi remission.2
Mengembalikan system hematopoesis
yang normal, pasien diharapkan akan
mencapai remisi penyakit leukemia
pada fase induksi ini. Remisi adalah
kemampuan untuk mengendalikan sel
leukemia sehingga tanda dan gejala
penyakit leukemia hilang. Fase
konsolidasi atau intensifikasi,
merupakan fase kemoterapi intensif
tambahan yang dilakukan setelah fase
induksi dan setelah pasien mengalami
remisi komplit. Fase perawatan ini
bertujuan untuk tercapainya
perpanjangan remisi dan
meningkatkan kesembuhan. Fase
pemeliharaan/maintanance, fase ini
bertujuan untuk membunuh sel-sel
leukemia yang masih tersisa. Terapi
pemeliharaan ini berlangsung 2-2,5
tahun3,4.
Pengobatan ini tidak hanya
merusak sel-sel leukosit yang
abnormal saja tapi juga memberikan
efek samping pada jaringan yang
mengalami regenerasi.Efek samping
kemoterapi dapat merusak sel-sel yang
mempunyai aktivitas proliferasi
berlebih, seperti sumsum tulang dan
sel epitel mukosa sehingga
menyebabkan depresi sumsum tulang,
mukositis, stomatitis dan xerostomia5.
kemoterapi dapat mempengaruhi
kekebalan mukosa mulut, yang dapat
menyebabkan perubahan sekresi SIgA,
disfungsi saliva, penurunan
antimikroba saliva dan kerusakan dari
pelindung mukosa yang melapisi
mukosa mulut, selanjutnya dapat
mengganggu keseimbangan
mikrobiota oral dan tidak dapat
memberikan perlindungan yang
diakibatkan oleh pengobatan
kemoterapi4. Kadar sIgA dapat
dipengaruhi oleh berbagai faktor
seperti faktor lingkungan dan gaya
hidup, defisiensi nutrisi, obat-obatan,
termasuk pengobatan kemoterapi
dalam jangka waktu panjang, virus
atau kerusakan fungsi imun6,13.
METODE PENELITIAN
Penelitian ini merupakan
penelitian epidemiologis klinis studi
observasional-non analitik15. Subyek
penelitian adalah 20 pasien anak
Leukemia Limfoblastik Akut (LLA)
yang menjalani kemoterapi fase
induksi dan fase maintenance yang
berada di rumah singgah buah hati dan
rumah singgah yayasan kasih anak
kanker jogja yang sedang menjalani
2
perawatan di RSUP Dr. Sardjito,
Yogyakarta. Sampel saliva yang
diambil kemudian dibawa ke
Laboratorium Biologi Molekuler FK
UGM. Rentang waktu penelitian dari
bulan Agustus-September 2016.
Bahan dan alat penelitian
Bahan penelitian ini adalah
saliva dari subyek. Alat yang
digunakan berupa : a) Informed
consent untuk mendapat persetujuan
dari orang tua subyek. b) Masker
untuk proteksi peneliti. c) Kaca mulut
untuk melihat kondisi rongga mulut
anak LLA. d) Pinset. e) Nierbekken. f)
Gelas ukur untuk tempat saliva. g)
stopwatch untuk mengukur waktu
meludah. h) tabung reaksi. i) Kamera.
j) Alat tulis. k) Sentrifugator. l) Lemari
pendingin. m) Plate Reader450 nm. n)
ELISA kit Elabscience15.
Jalan penelitian
Tahap Persiapan
Persiapan yang akan dilakukan
sebelum penelitian yaitu : (a) Ethical
clearance : Permohonan untuk
persetujuan penelitian dari Komisi
Etik Kedokteran Gigi Universitas
Gadjah Mada, Yogyakarta. (b)
Permohonan ijin untuk penelitian
dilakukan di rumah singgah buah hati
dan rumah singgah yayasan kasih anak
kanker jogja dan laboratorium biologi
molekuler Fakultas Kedokteran
Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta.
(c) Melakukan seleksi subyek
penelitian berdasarkan kriteria inklusi.
(d) Peneliti memberikan informasi
secara lisan maupun tulisan mengenai
penelitian yang akan dilakukan kepada
orang tua anak. Apabila bersedia
menjadi subyek penelitian maka akan
dibagikan lembar persetujuan
(informed consent) yang harus diisi
dan ditandatangai oleh orang tua
subyek penelitian. (e) Saat penelitian,
subyek akan didampingi oleh orang
tua/wali dan akan diberi penjelasan
mengenai prosedur penelitian. (f)
Pengumpulan saliva dilakukan 1,5-2
jam setelah subyek makan terakhir14.
Tahap Pelaksanaan Penelitian
Pengambilan Sampel Saliva
Pengumpulan saliva
menggunakan metode spitting, yaitu
subjek penelitian dalam posisi duduk
dengan tenang dan diam sambil
menundukkan kepala dan tangan
kanan memegang gelas ukur
penampung saliva. Pengumpulan
saliva dilakukan selama 5 menit,
kemudian subyek diminta untuk
mengeluarkan saliva yang terkumpul
dalam mulut ke dalam sendok dan
kemudian dipindahkan ke Eppendorf
tube14.
Tahap pengolahan sampel di
laboratorium adalah sampel yang
semula disimpan dalam keadaan
beku kemudian dicairkan pada suhu
ruang.Kemudian Semua sampel
disentrifugasi pada 1500 x g (@3000
rpm) selama 15 menit pada suhu 22°C.
Setelah itu 25 μL supernatan dari
saliva diambil dan dimasukkan ke
dalam eppis steril yang sudah
dipersiapkan dan dilabel sebelumnya14.
Pengukuran sIgA dengan ELISA kit
(ELABSCIENCE):
a. Mempersiapkan microplate,
sampel dan seluruh reagen
yang terdiri dari: sIgA
Antibodi-Enzime Conjugate,
sIgA standard, sIgA Diluent,
wash buffer,
Tetramethylbenzidine (TMB)
dan stop solution;
b. Menentukan desain microplate;
c. Membuat konsentrasi 600
μg/mL, 200 μg/mL, 66,7
μg/mL, 22,2 μg/mL, 7,4
3
 μg/mL, dan 2,5 μg/mL.
Teteskan 3 mL SIgA diluent
1X ke dalam satu tabung;
d. Melakukan pengenceran
sampel saliva dengan
memasukan 100 100 μL SIgA
diluent 1X ke dalam eppis
steril. Kemudian memasukan
25 μL saliva dari masing-
masing sampel;
e. Beri label satu tabung dengan
tutup berukuran 12 x 75 mm
untuk masing-masing standard,
control, dan sampel yang tidak
diketahui, serta satu tabung
untuk nilai nol. Tambahkan
4 mL SIgA diluent 1X ke
dalam setiap tabung.
Tambahkan 10 μL standard
(dari langkah 3), kontrol
atau sampel saliva yang tidak
diketahui (dari langkah 4) ke
dalam tabung yang sesuai.
Tambahkan 10 μL SIgA diluent
1X ke dalam tabung nol;
f. Melakukan pengenceran
antibodi-enzim konjugat 1:120
dengan menambahkan 25 μL
konjugat ke dalam 3 mL sIgA
diluent 1X yang telah
dipersiapkan pada Langkah 3.
Campur hingga rata dan
teteskan 50 μL antibodi-enzim
konjugat yang telah diencerkan
ke dalam seluruh tabung
dengan menggunakan pipet.
Campur perlahan setiap tabung
dengan membalik dan
menginkubasinya selama 90
menit pada suhu ruang;
g. Melakukan inversi dan
menambahkan 50 μL larutan
dari langkah 6 ke microtitre
plate. Menutup plat adesif dan
inkubasi pada suhu ruang
dengan pencampuran yang
terus-menerus pada 100 rpm
selama 90 menit;
h. Mencuci plate dengan wash
buffer. Mencuci masing-
masing well pada plate
dengan 250 μL wash buffer.
Setelah masing-masing well
dicuci kemudian dibersihkan di
atas kertas tissue sebelum
meletakan plate dibalikan pada
posisi tegak;
i. Menambahkan 50 μL larutan
TMB ke dalam setiap well
dengan menggunakan
multichannel pipette;
j. Melakukan pencampuran pada
plate rotator selama 5 menit
pada 100 rpm dan inkubasi
plate di dalam ruang gelap
pada suhu ruang selama 40
menit. Hindari paparan
cahaya karena sangat sensitif
terhadap cahaya;
k. Tambahkan 50 μL stop solution
dengan menggunakan
multichannel pipette.
Kemudian diletakan pada plate
rotator selama 3 menit pada
500 rpm. Pastikan seluruh well
telah berubah menjadi kuning.
Jika warna masih hijau,
teruskan pencampuran. Seka
bagian dasar dari plat dengan
kain yang telah dibasahi
dengan air dan keringkan. Baca
dengan plate reader pada 450
nm. Baca plat dalam waktu 10
menit dari penambahan stop
solution14.
Setelah data terkumpul maka
dilakukan analisa statistik dengan
menggunakan uji Independent T test 15
untuk melihat perbedaan kadar
sekretori immunoglobulin A (sIgA)
saliva pada anak leukemia limfoblastik
4
 akut yang menjalani kemoterapi fase berdasarkan fase kemoterapi terdapat
induksi dan fase maintenance. perbedaan. Untuk melihat kadar
sekretori immunoglobulin A (sIgA)
HASIL PENELITIAN pada anak leukemia limfoblastik akut
yang menjalani kemoterapi fase
Penelitian ini tentang kadar
induksi dan fase maintenance
sekretori immunoglobulin A (sIgA)
menggunakan Independent T test.
saliva pada anak leukemia limfoblastik
Sebelum dilakukan Independent T test
akut yang menjalani kemoterapi fase
dilakukan uji normalitas untuk melihat
induksi dan fase maintenance. Subyek
sebaran data dan uji homogenitas
penelitian pasien yang memenuhi
varian.
kriteria inklusi dan eksklusi diambil
Hasil uji normalitas yang
dengan teknik consecutive sampling
digunakan adalah uji Shapiro-Wilk
sebanyak 20 pasien. Gambaran subjek
karena sampel pada masing-masing
penelitian disajikan pada tabel 1.
kelompok kurang dari 50. Nilai
Tabel 1.Gambaran Subjek Penelitian pShapiro-Wilk kadar sIgA pada
(n=20) masing-masing fase kemoterapi adalah
p>0,05 yaitu 0,052 untuk fase
Karakteristik Jumlah Persentase
kemoterapi induksi dan 0,315 untuk
Fase kemoterapi 10 50,0 fase maintenance, yang berarti bahwa
Induksi sebaran berdistribusi normal.
Fase kemoterapi 10 50,0 Kesamaan varian diperoleh nilai
Maintenance pLevene’s test < 0,05 yaitu 0,00014
yang berarti bahwa varian dari kedua
Rerata kadar sekretori kelompok terdapat perbedaan
immunoglobulin A (sIgA) saliva bermakna. Data berdistribusi normal
berdasarkan fase kemoterapi sehingga dapat dilanjutkan dengan
disajikan pada tabel 2. Independent T test dengan nilai p
value yang digunakan pada kolom
Tabel 2. Rerata kadar sekretori Equal variances not assumed karena
immunoglobulin A (sIgA) saliva berdasarkan varian homogen dengan hasil
fase kemoterapi
ditampilkan pada Tabel 3.
Fase kemoterapi n Kadar sIgA
Rerata ± Tabel 3.Hasil Independent T test kadar sIgA Pasien
SD Leukemia Limfoblastik Akut dengan Kemoterapi
Fase Induksi dan Fase Maintenance
Fase kemoterapi Induksi 10 2.895±
0,89
Fase kemoterapi 10 1.631±
maintenance 0,80
p
t value
Tabel 2 di atas menunjukkan
Variabel hitung t tabel
bahwa rerata kadar sIgA pada pasien
kemoterapi dengan fase induksi Fase
sebesar 2,895 ng/dL dengan Kemoterapi 0,001
simpangan baku 0,089 dan pada fase 4,469 2,101
maintenance sebesar 1,631 ng/dL
dengan simpangan baku 0,80. Hal ini
berarti bahwa rerata kadar sIgA

5
 Berdasarkan hasil Independent
T test di atas diketahui bahwa nilai p
sebesar 0,001 (p<0,05) berarti bahwa
terdapat perbedaan bermakna kadar
sIgA pada saliva pasien anak
Leukemia Limfoblastik Akut yang
menjalani kemoterapi fase induksi dan
fase maintenance.
PEMBAHASAN
Penelitian ini dilakukan pada 20
pasien anak Leukemia Limfoblastik
Akut yang menjalani kemoterapi fase
induksi dan fase maintenance yang
berada di rumah singgah buah hati dan
rumah singgah yayasan kasih anak
kanker jogja yang sedang menjalani
perawatan di RSUP Dr. Sardjito,
Yogyakarta. Penelitian ini dilakukan
dengan memeriksaan kadar sIgA,
dengan mengambil sampel saliva dari
subyek penelitian. SIgA banyak
ditemukan pada sekret mukosa saliva
selain trakeobrankial, kolostrum, air
susu ibu dan urogenital5.
Pengambilan sampel saliva
dilakukan pada pagi hari sekitar jam
08.00-10.00 WIB karena pada waktu
tersebut diperkirakan kadar sIgA
tertinggi dan terendah pada sore hari.
Sampel kemudian dibawa ke
Laboratorium Biologi Molekuler
Fakultas Kedokteran UGM untuk
disimpan pada suhu -80° C.14
Penelitian kuantitas sIgA
menggunakan metode ELISA
(Enzyme-Linked Immune-Sorbent
Assay) atau dikenal juga dengan uji
kekebalan enzimatis ini berfungsi
untuk mendeteksi dan mengukur
kuantitas sIgA pada suatu sampel.
Hasilnya dibaca sebagai nilai absorban
dan didata dalam bentuk unit absorban
berupa konsentrasi dimana nilai
menggambarkan kadar sIgA14. ELISA
relatif mudah dan lebih aman
dibandingkan dengan metode RIA
(Radio Immuno Assay) yang
menggunakan bahan radiokatif dan
dapat dikerjakan di laboratorium kecil
tanpa alat pemecah radioaktif gamma9.
Sekretorik saliva immunoglobulin A
(sIgA) merupakan parameter penting
untuk mengevaluasi status imunologi
dari saliva, dengan menggunakan
prosedur noninvasif dan tanpa
menimbulkan rasa tidak nyaman pada
pasien. Hal ini dianggap sebagai
mediator humoral yang paling penting
bagi kekebalan tubuh10. pasien dengan
Leukemia Limfoblastik Akut, sintesis
antibodinya dapat berubah menjadi
semakin buruk tergantung pada
mekanisme imunologi yang terlibat
dalam proliferasi sel humoral yang
menentukan kadar imunoglobulin11,12.
Dalam tabel 1 dapat dilihat
jumlah subjek penelitian sebanyak 20
anak yang terbagi berdasarkan fase
kemoterapi yaitu fase induksi
sebanyak 10 (50%) dan fase
maitanance sebanyak 10 (50%). Data
ini diperoleh dari rumah singgah buah
hati dan rumah singgah yayasan kasih
anak kanker jogja (YKAKJ) yang
sedang menjalani rawat jalan di RSUP
Dr. Sardjito. Dalam penelitian ini
dapat diamati pada tabel 2, rerata
kadar sIgA pada pasien kemoterapi
dengan fase induksi sebesar 2,895
ng/dL dengan simpangan baku 0,089
dan pada fase maintenance sebesar
1,631 ng/dL dengan simpangan baku
0,80. Hal ini berarti bahwa rerata
kadar sIgA berdasarkan fase
kemoterapi terdapat perbedaan
bermakna yang diperoleh dari
Independent T test, namun sebelum
dilakukan Independent T test
dilakukan uji normalitas untuk melihat
sebaran data dan uji homogenitas
6
varian. Hasil uji normalitas yang induksi lebih tinggi daripada
digunakan adalah uji Shapiro-Wilk fase maintenance.
karena sampel pada masing-masing SARAN
kelompok kurang dari 50. Data 1. Perlu dilakukan penelitian
berdistribusi normal sehingga dapat lanjutan dengan rentang usia
dilanjutkan dengan Independent T test dan dalam lingkungan yang
dengan nilai p value yang digunakan lebih luas dengan jumlah
pada kolom Equal variances assumed sampel yang lebih banyak.
karena varian homogen15, dengan hasil 2. Perlu penelitian lanjutan
ditampilkan pada Tabel 3. Berdasarkan dengan menyamakan
hal yang disebut diatas maka hipotesis kelompok resiko tinggi dan
dapat diterima. Pemilihan kedua fase kelompok resiko standar
ini didasarkan pemikiran peneliti sehingga hasil yang didapat
bahwa saat pertama kali pasien anak lebih baik.
Leukemia Limfoblastik Akut
menjalani kemoterapi dan pertamakali DAFTAR PUSTAKA
terpapar obat-obat sitostatika, agen
sitotoksik pada obat kemoterapi dapat 1. Permono - Ugrasena. 2005.
mempengaruhi kekebalan mukosa Buku Ajar Hematologi-
mulut yang dapat menyebabkan Onkologi Anak, Badan
perubahan sekresi SIgA, disfungsi Penerbit IDAI : Jakarta,
saliva, penurunan antimikroba saliva halaman 242-243.
dan kerusakan dari pelindung mukosa 2. National Cancer Institute.
yang melapisi mukosa mulut, 2009. Childhood Acute
selanjutnya dapat mengganggu Lymphoblastic Leukemia
keseimbangan dari mikrobiota oral, Treatment (PDQ®), diambil
sedangkan pada fase maintenance dari
yang merupakan fase pemeliharaan http://www.cancer.gov/type
dan merupakan fase terakhir dari s/leukemia/patient/child-
pengobatan kemoterapi dan tubuh all-treatment-pdq
sudah beradaptasi dengan pengobatan 3. Sutaryo, 2005. Prinsip
tersebut. kemoterapi pada kanker
anak dalam Buku Ajar
KESIMPULAN Hematologi Onkologi
Anak. Yogyakarta: IDAI;
1. Berdasarkan penelitian dapat 2005.h.227-34.
disimpulkan bahwa fase 4. Wang H. dkk. 2003.
pengobatan kemoterapi pada Flavonoids: Promising
anak Leukemia Limfoblastik Anticancer Agents.
Akut dapat mempengaruhi Medicinal Research
kadar sekretori Reviews. 2003; 23(4): 519-
immunoglobulin A (sIgA) 534.
saliva. 5. Boedi - Oetomo - Roeslan,
2. Kadar sekretori 2002. Imunologi Oral.
immunoglobulin A (sIgA) Kelainan di rongga mulut,
saliva pada fase kemoterapi

7
 FK-UI, Jakarta; 53-63-127- American Association for
138. Cancer Research, Inc.
6. Abbas S., Stewart J.H., (AACR), 615 Chestnut St.,
Shen P., Votanopoulos K.I., 17th Floor, Philadelphia.
Levine E.A, 2002. 13. Davey   J,   2005.  Acute
Chemotherapy Drugs How lymphoblastic   leukemia
They Work. J Surg Oncol.
110(5):575-584. in Principles and
7. Albers, J.W., Chaudhry, Practice of Pediatric
V., Cavaletti, G, 2011. Oncology,   P.   A.   Pizzo
Prevention and and D. G. Poplack, Eds. pp.
Management of 489–544,   Lippincott
Chemotherapy;American Williams   &   Wilkins,
Society of Clinical
Oncology Clinical Practice Philadelphia, Pa, USA, 4th
Guideline. Cochrane edition.
Database Syst Rev 14. Salimetric, 2011. Salivary
2: CD005228. Secretory IgA Enzyme
8. Bakta - Made. 2007. Immunoassay Kit, No
Hematologi Klinis Catalog:1-1602.
Ringkasan. EGC, Jakarta. 15. Sudigdo – Sastroasmoro.,
Ed 3 halaman 36-70 Sofyan – Ismael, 2014.
9. Balis, J.S., Holcenberg, Dasar-dasar Metodologi
S.M., Blaney.N, 2002. Klinis. Edisi ke 5, PT
General principles of Sagung Seto, Jakarta, hal
chemotherapy, 130.
in Principles and Practice
of Pediatric Oncology, P.
A. Pizzo and D. G.
Poplack, Eds. pp. 237–308,
Lippincott Williams &
Wilkins, Philadelphia, Pa,
USA, 4th edition, 2002.
10. Behrman, R., Kliegman
R., Jenson H., Nelson.
Textbook of Pediatrics,
2000; 16th edition : (501)
1537 – 1540
11. Berkery, R., Cleri, L.,
Skarin, A., Oncology
Pocket Guide to
Chemotherapy, 1997; 3rd
edition : (3) 231 - 260
12. Cancer Research, 2003.
http://cancerres.aacrjourna
ls.org/ published by the