Pencegahan dan pengelolaan

Efek samping yang diinduksi glukokortikoid

Sebuah kajian komprehensif

Sebuah tinjauan farmakologi glukokortikoid dan kesehatan tulang

Sebuah.c b Sebuah.c
Avrom Caplan, MD, Nicole Fett, MD, Misha Rosenbach, MD, Victoria P.
Sebuah.c
Werth, MD,
Sebuah.c
dan Robert G. Micheletti, MD

Philadelphia, Pennsylvania, dan Portland, Oregon

Glukokortikoid sistemik adalah terapi penting untuk berbagai kondisi,

tetapi efek sampingnya yang beragam dapat menghasilkan morbiditas
yang signifikan bagi pasien. Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk
membahas efek samping. sambil menjawab 3 pertanyaan: 1) Berapa
dosis dan durasi efek samping terapi glukokortikoid yang harus
diperhatikan untuk individu? 2) Bagaimana seharusnya dokter
menasihati pasien tentang komplikasi ini? dan 3) Bagaimana masalah
ini dapat dicegah atau dikelola? Untuk mencapai tujuan ini, kami telah
membuat serangkaian tabel dan algoritma berdasarkan tinjauan data
yang relevan untuk memandu konseling, profilaksis dan pengelolaan
11 efek samping glukokortikoid. Artikel pertama dalam seri
pendidikan medis berkelanjutan 4-bagian ini dimulai dengan ulasan
farmakologi glukokortikoid diikuti dengan diskusi tentang kesehatan
tulang (yaitu, osteoporosis dan osteonekrosis).

Kata kunci: glukokortikoid; pemantauan obat-obatan; osteonekrosis;

osteoporosis; farmakologi; efek samping; steroid

FARMAKOLOGI GLUKOKORTIKOID
1
Poin-poin penting :

a. Glukokortikoid dipilih berdasarkan kemanjuran terapi dan

pertimbangan efek samping, sifat-sifat yang tergantung pada
parameter farmakokinetik dan farmakodinamik

b. Dengan memahami parameter ini dapat membantu dokter

mengelola efek samping glukokortikoid untuk pasien.

Ada banyak pilihan ketika meresepkan glukokortikoid.

Seperti, prednison, prednisolon, metilprednisolon, dan deksametason
adalah formulasi oral yang umum digunakan. Terapi glukokortikoid
dosis tinggi mungkin diperlukan dalam keadaan darurat atau untuk
penyakit berat yang tidak terkontrol, seringkali diberikan dalam
bentuk metilprednisolon intravena (IV). Deksametason dosis tinggi
mungkin diperlukan dalam kasus darurat yaitu untuk sistem saraf
pusat yang digunakan untuk meningkatkan penetrasi sistem saraf
pusat.

Dalam dermatologi, methylprednisolone secara IV adalah

pilihan untuk pasien dengan pemfigus vulgaris yang parah, pyoderma
gangrenosum, dan systemic lupus erythematosus. Formulasi
intraarticular dan intralesi, seperti triamcinolone acetonide atau
methylprednisolone acetate, digunakan untuk kondisi tertentu. efek
samping glukokortikoid akan kami pantau lebih lanjut, dan untuk
rekomendasi konselingnya ditunjukkan pada Tabel I.

Glukokortikoid memberikan efek dengan mengikat pada

reseptor glukokortikoid, yang mentranslokasi ke nukleus dan
menargetkan transkripsi gen. Mekanisme nongenomik diduga
menjelaskan kemanjuran terapi glukokortikoid dosis nadi, karena
dosis ini umumnya lebih besar daripada dosis jenuh untuk reseptor
glukokortikoid. Glukokortikoid oral diserap dengan baik setelah
pemberian dan menunjukkan derajat pengikatan yang bervariasi
terhadap globulin dan albumin pengikat kortikosteroid. Hanya obat
bebas yang tidak terikat yang dapat berinteraksi dengan reseptor
glukokortikoid. Prednison dan prednisolon keduanya memiliki
farmakokinetik tergantung dosisnya. Pengikatan protein nonlinear,
sedangkan metilprednisolon dan deksametason tidak memiliki
ketergantungan dosis yang sama.

2
 Glukokortikoid membutuhkan gugus karbon-11 hidroksil agar
dapat beraktivitas. Enzim 11b-hidroksisteroid dehidrogenase
mengendalikan ketersediaan glukokortikoid untuk mengikat reseptor.
Dehydrogenase tipe 1 mengubah obat tidak aktif menjadi aktif dan
memiliki aktivitas yang besar di hati. Untuk alasan ini, glukokortikoid
topikal, seperti kortison, senyawa 11-hidroksil lebih efektif. Kortison
adalah senyawa 11-keto yang tidak memiliki aktivitas topikal. Enzim
ini juga bertanggung jawab untuk mengubah prednison menjadi
prednisolon. Dehydrogenase tipe 2 ditemukan dalam jaringan target
mineralokortikoid.

Glukokortikoid sistemik dibagi menjadi formulasi kerja

pendek, menengah, dan panjang berdasarkan supresi hormon
adrenokortikotropik setelah dosis tunggal. Potensi glukokortikoid
ditentukan oleh afinitas reseptor glukokortikoid intraseluler dan durasi
aksi dengan korelasi yang lemah antara waktu paruh, potensi, dan
durasi aksi yang beredar. Potensi glukokortikoid dan durasi aksi
ditunjukkan pada Tabel II.

Konsep-konsep ini dalam farmakologi membantu

menjelaskan efek terapi dan efek samping dari glukokortikoid
sistemik. Sebagai contoh, pasien dengan status protein rendah
mengalami peningkatan risiko efek samping dari terapi prednison
karena jumlah obat yang tidak terikat meningkat. Ketersediaan
tergantung dosis dan pemberian prednison dan prednisolon yang
menyebabkan penurunan efek samping. (dan berkurangnya
kemanjuran) dosis alternatif. Sementara itu, tidak semua individu
memetabolisme obat pada tingkat yang sama; mereka yang
metabolisme lambat mungkin menderita peningkatan efek samping.

Penyakit tertentu dan interaksi obat-obatan mengubah

farmakokinetik glukokortikoid. Perubahan farmakokinetik dilaporkan
pada pasien dengan penyakit hati, gagal ginjal, sindrom nefrotik,
obesitas berat, dan penyakit radang usus, tetapi arah efeknya tidak
selalu sama untuk setiap glukokortikoid. Misalnya, pada pasien
dengan penyakit hati yang parah, konversi prednison menjadi
prednisolon terganggu. Efek ini mungkin sebagian diimbangi dengan
penurunan tingkat eliminasi prednisolon, tetapi mungkin lebih
bijaksana untuk menggunakan prednisolon metabolit aktif yang lebih
disukai daripada prednison pada pasien ini. Pada pasien dengan

3
penyakit sistemik yang parah, lebih baik untuk berunding dengan
penyedia lain sebelum meresepkan glukokortikoid kepada pasien.

Dokter juga harus mewaspadai pengobatan lain yang diambil

oleh pasien. Pemberian bersama enzim CYP450 meningkatkan dan
mengurangi waktu paruh glukokortikoid, sementara inhibitor enzim
mengurangi dan meningkatkan waktu paruh. Daftar lengkap
penginduksi dan inhibitor CYP450 sudah tersedia, dan dokter
diharapkan untuk meninjau semua interaksi obat yang diberikan
sebelum meresepkan obat baru.

Efek samping glukokortikoid tidak terbatas pada terapi oral

atau intravena sistemik. Glukokortikoid yang disuntikkan bervariasi
dalam penyerapannya, injeksi potensi tinggi atau beberapa injeksi
dapat menghasilkan akumulasi glukokortikoid yang dapat
menyebabkan efek samping sistemik. Ini berlaku untuk injeksi
intramuskular, yang dapat meningkatkan risiko penekanan adrenal.

Tabel I. Side skrining effectespecific pretreatment, pemantauan, dan konseling

rekomendasi

Konseling

 Pilih dosis terendah dan durasi terapi

 Jelaskan efek samping dari glukokortikoid

 Mendokumentasikan pemahaman pasien dari efek samping dalam catatan

kesehatan; meminta pasien untuk menandatangani persetujuan untuk pengobatan
dengan steroid

 Pertimbangkan resep identifikasi glukokortikoid

 penilaian laboratorium dan pemeriksaan sebelum

memulai terapi / pemantauan kesehatan tulang

 Ambil 1200 mg kalsium dan 800 IU vitamin D setiap hari

 Dasar tinggi dan kepadatan mineral tulang penilaian (menggunakan DEXA)

 Terapi farmakologis seperti ditunjukkan (lihat grafik)

 DEXA Scan dilakukan untuk memantau kepadatan mineral

4
  Isi penuh vitamin D dan kalsium sebelum meresepkan bisphosphonate jika
diindikasikan gastrointestinal

 Kaji riwayat faktor risiko PUD, termasuk penggunaan nonsteroidal

antiinflammatory, merokok, riwayat infeksi Helicobacter pylori, penggunaan
alkohol, usia < 65 tahun, PUD saat ini atau sebelumnya, bifosfonat, dan obat lain
yang meningkatan risiko PUD

 Resep proton pump inhibitor, jika diindikasikan

Kelenjar endokrin

 Skrining untuk diabetes dengan kadar hemoglobin A1c dasar, tongkat jari, atau
panel metabolisme dasar. Bangun elektrolit dasar dan fungsi ginjal dengan panel
metabolisme dasar.

 Dalam hubungannya dengan penyedia perawatan primer, ulangi dengan

pemantauan laboratorium rutin

 Pertimbangkan resep glucometer untuk pemantauan glukosa di rumah untuk

mereka yang memakai steroid moderat atau dosis tinggi kronis

mata

 Tanyakan tentang sejarah katarak dan glaukoma

 Pertimbangkan pemeriksaan oftalmologi dasar

 Ulangi pemeriksaan seperti yang ditunjukkan

Kesehatan jantung

 Periksa tekanan darah pada setiap kunjungan

 Periksa lipid sebagai bagian

dari Vaksinasi pemantauan
laboratorium rutin (lihat bagian
tentang vaksinasi)

 Tanyakan riwayat imunisasi

sebelum memulai terapi

 Jika memungkinkan, berikan vaksin sebelum terapi; memberikan vaksin hidup

setidaknya 2-4 minggu sebelum terapi Infectious

 Virus hepatitis B, skrining virus hepatitis C

 skrining HIV

 tes TBC atau interferon-gamma release assay (misalnya,

Quantiferon-TB Emas) sebagai pengujian Strongyloides yang
sesuai

5
Mood dan kognitif

 Menilai masa lalu atau gangguan neuropsikiatri saat ini

 Menanyakan untuk riwayat depresi dan bunuh diri

 Merujuk temuan positif untuk

penyedia perawatan primer atau
psikiatri Jika terdapat kepedulian
bunuh diri, rujukan mendesak untuk
layanan darurat

Dan efek samping sistemik lainnya dengan cara yang

Tergantung pada dosis dan frekuensi. Tidak jelas apakah injeksi
individu akan menyebabkan efek samping sistemik, tetapi satu
suntikan dapat mengurangi kadar kortisol, sehingga dokter didorong
untuk tetap menyadari kemungkinan ini dan memperlakukan
pemberian steroid intramuskular secara teratur yang setara dengan
formulasi oral, dengan semua pertimbangan efek samping yang sama.
Bahkan triamcinolone acetonide intralesi digunakan untuk keloid atau
bekas luka hipertrofik telah dikaitkan dengan perkembangan sindrom
Cushing, terutama ketika dosis berulang atau pada dosis tinggi pada
pasien anak.

Terapi topikal dapat menyebabkan penipisan kulit, terapi

topikal dan inhalasi juga dapat menyebabkan efek samping sistemik,
seperti sindrom Cushing atau penekanan aksis hipotalamus epituitarial
hipertensi. Potensi kortikosteroid topikal tergantung pada molekul
tertentu dan penyerapannya melalui kulit, suatu fitur penetrasi,
konsentrasi saturasi dan eliminasi, serta lokasi aplikasi.

Pernyataan konsensus dan tinjauan pustaka baru-baru ini

menunjukkan bahwa glukokortikoid topikal jarang dikaitkan dengan
striae, penyakit opthalmologis, dan supresi hipertensi-mikepituitarial
jangka pendek pada pasien anak dengan eksim. Efek samping sistemik
juga dapat dilihat dengan glukokortikoid intraartikular, walaupun hal
ini lebih jarang dijumpai dibandingkan dengan formulasi sistemik dan

6
kemungkinan besar dengan paparan yang berulang dari steroid
berpotensi tinggi.

Tabel II. potensi glukokortikoid dan durasi tindakan

Anti-

setara inflamasi Durasi

Nama Dosis (mg) potensi tindakan (jam)*

Kortisol 20 1 8-12

(Hidrokortison)

Cortisone 25 0,8 8-12

Prednison 5 4 12-36

Prednisolon 5 4 12-36

Methylprednisolo
ne 4 5 12-36

Triamsinolon 4 5 12-36

Betametason 0,75 25 36-72

deksametason 0,75 25 36-72

fludrocortisoney d 10 12-36

3 52
Data dari Axelrod dan Nierman.

* Akting pendek, 8-12 jam; akting menengah, 12-36 jam; dan akting panjang, 36-72 jam.

y
Tidak digunakan untuk efek glukokortikoid

Dosis dan lamanya

7
Efek samping spesifik dapat terjadi pada dosis dan durasi terapi
glukokortikoid yang berbeda. Secara umum, Liga Eropa Melawan
Rematik (EULAR) mendefinisikan dosis sebagai: rendah jika setara
7,5 mg prednison per hari; sedang jika 7,5 mg setara dengan 30 mg
prednison per hari; tinggi jika 30 mg 100 mg setara prednison per hari;
sangat tinggi jika 100 mg setara prednison per hari; dan takaran nadi
jika 250 mg prednisone setara per hari selama 1 atau beberapa hari.
Demikian pula, definisi terapi 'kronis,' jangka panjang atau 'jangka
pendek' juga bervariasi. Satu studi mendefinisikan dosis sebagai
jangka pendek jika 3 bulan, jangka menengah jika 3 sampai 6 bulan,
dan jangka panjang jika 6 bulan.
Informasi mengenai dosis dan durasi yang berkaitan dengan efek
samping spesifik dibahas dalam setiap bagian.

OSTEOPOROSIS di INDUKSI GLUCOCORTICOID

Poin-poin penting

a. Hilangnya kepadatan mineral tulang terjadi pada awal terapi

glukokortikoid

b. Semua pasien tanpa memandang usia, jenis kelamin, dosis, dan

durasi terapi glukokortikoid memerlukan konseling, skrining,
dan profilaksis untuk osteoporosis yang diinduksi oleh
glukokortikoid.

Latar Belakang

Terapi glukokortikoid adalah penyebab iatrogenik utama

osteoporosis sekunder. Kehilangan kepadatant tulang mineral (BMD)
pada pasien yang menggunakan glukokortikoid terjadi terutama dalam
6 bulan pertama terapi dan melambat setelah 1 tahun. Dalam 3 bulan
pertama terapi, risiko fraktur meningkat sebanyak 75%, sebelum
penurunan yang signifikan dalam BMD.

Epidemiologi dan faktor risiko

Osteoporosis yang diinduksi oleh glukokortikoid (GIOP)

dapat terjadi pada 30% hingga 50% pasien yang menjalani terapi
glukokortikoid. Fraktur terjadi terutama di daerah tulang kanselus
dengan jumlah yang tinggi, terutama tulang belakang lumbar dan
tulang paha proksimal dan mungkin tidak menunjukkan gejala. pada

8
sejumlah besar pasie, insidensi fraktur sangat terkait dengan dosis
harian dan durasi glukokortikoid. Dalam 1 penelitian, pasien yang
menggunakan dosis prednison 7,5 mg / hari memiliki risiko patah
tulang pinggul dan nonvertebral dua kali lipat dari pasien yang
menggunakan prednison 2,5 mg / hari.

Dalam studi yang sama, bagaimanapun, tidak ada dosis

ambang batas di mana glukokortikoid dapat dianggap aman. Fraktur
dapat terjadi pada dosis serendah 2,5 sampai 7,5 mg prednison (atau
setara) per hari. Dosis alternatif dan intermiten dilakukan setiap hari
tetapi tidak mengurangi risiko patah tulang. Sebaliknya, saat ini tidak
ada bukti bahwa obat osteoporosis diperlukan untuk mencegah patah
tulang bagi pasien yang menggunakan glukokortikoid dosis tunggal,
terapi penggantian untuk hipopituarisme atau kekurangan adrenal,
jangka pendek atau tinggi. dosis terapi intravena atau oral dengan 1 g
pemberian selama 1 tahun. Untuk dosis prednisolon kumulatif 1 g
yang diresepkan dalam waktu singkat bahkan selama 1 tahun,
kehilangan tulang yang signifikan telah terlihat. Kortikosteroid
kumulatif terlihat. dosis sangat berkorelasi dengan hilangnya
kepadatan mineral tulang.

Evaluasi

Semua dokter yang meresepkan glukokortikoid harus pada

permulaan terapi, memberi tahu pasien tentang osteoporosis dan
menyaring faktor-faktor risiko GIOP yang tercantum dalam Tabel III.
Orang-orang dengan terapi yang bertahan selama 3 bulan harus
diskrining osteoporosis (T-score 22.5) dan osteopenia (T-score antara
21 dan 22.5) pada awal dengan dual-energy x-ray absorptiometry
(DEXA) scan, yang memperkirakan BMD. Dengan menggunakan
informasi ini, risiko patah tulang dapat diminimalisir. Dalam banyak
kasus, riwayat klinis dan temuan DEXA cukup untuk memandu
manajemen tanpa menggunakan persamaan risiko tertentu. Namun,
bila perlu, ada beberapa alat untuk memprediksi risiko GIOP.
Algoritma pencegahan fraktur Organisasi Kesehatan Dunia (FRAX)
adalah alat prediksi fraktur yang banyak digunakan (tersedia di:
http://www.shef.ac.uk / FRAX /). FRAX menghitung risiko patah
tulang 10 tahun dengan atau tanpa BMD. Yang penting, FRAX
meremehkan risiko fraktur terkait dengan penggunaan glukokortikoid,
sehingga dokter yang menggunakan FRAX harus memodifikasi hasil
berdasarkan dosis dan durasi paparan glukokortikoid dan faktor risiko

9
tambahan yang tercantum dalam Tabel III. Perhatikan bahwa
kurangnya data, tidak ada temuan saat ini yang secara akurat
memprediksi risiko fraktur pada wanita pramenopause atau pria
berusia 50 tahun.Penilaian klinis diperlukan untuk memperkirakan
risiko pada pasien ini.

Pencegahan dan perawatan

Dokter harus memilih dosis steroid harian efektif terendah

untuk durasi sesingkat mungkin dan menawarkan konseling gaya
hidup yang berfokus pada pengurangan faktor risiko GIOP. Penting
untuk menekankan bahwa karena perubahan signifikan terjadi dalam 3
bulan pertama terapi, dokter tidak bisa menunggu 3 bulan untuk
memulai terapi yang bertujuan mencegah pengeroposan tulang dan
patah tulang. Langkah-langkah ini harus dilaksanakan pada awal
terapi glukokortikoid.

Pengobatan

Semua pasien yang mengonsumsi glukokortikoid dosis apa

pun dengan durasi yang diperkirakan 3 bulan harus mempertahankan
kalsium dan vit D, melalui diet atau suplementasi, total asupan
kalsium harian 800 hingga 1200 mg setiap hari dan vitamin D 800
hingga 2000 unit setiap hari dengan pengecualian (misalnya, pasien
dengan sarkoidosis mungkin memiliki kadar vitamin D teraktivasi
yang tinggi pada awal dan mungkin memerlukan penyesuaian spesifik
penyakit; pasien dengan riwayat hiperkalsemia, hiperkalsuria, atau
hipervitaminosis D mungkin memerlukan penyesuaian juga; pada
pasien dengan penyakit ginjal kronis, kalsium suplementasi harus
didiskusikan dengan ahli nefrologi).

Bifosfonat. Bifosfonat adalah terapi lini pertama untuk mengobati

GIOP. Ada bukti efektivitas dalam mencegah dan mengobati keropos
pada tulang. Yang paling mungkin mendapat manfaat dari bifosfonat
adalah mereka yang berisiko patah tulang tertinggi. Yaitu termasuk
wanita dan pria pascamenopause yang berusia 50 tahun.

Tabel III. Faktor yang terkait dengan osteoporosis diinduksi glukokortikoid

10
usia lanjut

indeks massa tubuh rendah

penyakit penyerta

fraktur sebelumnya

Merokok

penggunaan alkohol berlebihan

jatuh

Riwayat fraktur dalam keluarga

Penggunaan glukokortikoid dosis tinggi

Durasi terapi

Rendah kepadatan mineral tulang (yang diukur dengan absorptimetri)

hypovitaminosis D

osteoporosis (skor-T 22,5 atau riwayat fraktur), osteopenia

(skor-T mulai dari 1- 2,5) memakai prednison 7,5 mg / hari selama 3
bulan, dan osteopenia mengambil prednison 7,5 mg / hari yang
dianggap risiko tinggi menggunakan persamaan FRAX. Terapi
bifosfonat pada wanita premenopause dan pria yang lebih muda
kurang terdefinisi dengan baik dan harus seimbang terhadap potensi
risiko jangka panjang dan teratogenisitas. Namun demikian, harus
dipertimbangkan pada pasien yang menggunakan glukokortikoid
secara kronis yang mempercepat kehilangan BMD atau memiliki
riwayat patah tulang.

Alendronate atau risedronate adalah agen lini pertama yang

disukai. Untuk pasien yang tidak dapat mentolerir obat oral, asam
zoledronic IV dapat dipertimbangkan. Bifosfonat harus dihindari pada
pasien dengan kreatinin rendah 30 mL / menit; pasien tersebut harus
dirujuk ke ahli metabolisme tulang untuk penatalaksanaan tambahan.
Rekomendasi dosis, administrasi, dan konseling spesifik bisfosfonat
dapat ditemukan pada Tabel IV. Dari catatan, bifosfonat larut dalam
lemak dan dapat disimpan dalam lemak tubuh selama berbulan-bulan
hingga bertahun-tahun; penelitian pada hewan menunjukkan potensi
kerusakan janin dengan perkembangan tulang abnormal, dan oleh

11
karena itu dokter harus berhati-hati ketika mempertimbangkan ini
untuk wanita premenopause yang masih hamil.

Osteonekrosis rahang (ONJ) dan patah tulang femur atipikal

adalah 2 efek samping yang jarang dari terapi bifosfonat yang harus
diwaspadai oleh dokter. ONJ didefinisikan sebagai keberadaan tulang
yang terpapar di daerah maksilofasial yang tidak sembuh dalam 8
minggu. Perkiraan kejadian menggunakan bifosfonat adalah antara 1
dalam 10.000 dan 1 dalam 100.000 pasien, tetapi lebih tinggi untuk
pasien kanker.

Gambar 1. Pendekatan untuk mengobati osteoporosis menggunakan bifosfonat

diinduksi glukokortikoid. Rekomendasi ini paling berlaku untuk wanita
menopause dan laki-laki 50 tahun. terapi bifosfonat pada wanita premenopause
dan laki-laki yang lebih muda didefinisikan kurang baik. DEXA, Dual-energi x-
ray absorptiometry. Diadaptasi dari Grossman et al.

Tabel IV. terapi bifosfonat

12
Pilihan untuk terapi bifosfonat

Alendronate: 5 mg sehari, 70 mg /minggu, atau 150 mg /bulana(umumnya dosis

mingguan 70-mg untuk pengobatan)

Risedronate: 5 mg sehari atau 35 mg /minggu

Ibandronate: 150 mg / bulan (hanya rekomendasi lemah untuk obat dalam

osteoporosis diinduksi glukokortikoid)

asam zoledronic: 5 mg sekali tahunan sebagai infus intravena untuk pasien

yang tidak dapat mentolerir bifosfonat oral (Monitor untuk gejala flu 2-3
hari setelah injeksi pertama; dapat mengobati dengan acetaminophen atau
obat antiinflamasi nonsteroid; gunakan dengan hati-hati pada pasien dengan
riwayat fibrilasi atrium)

Sebelum memulai terapi

Pertimbangkan merujuk semua pasien untuk pemeriksaan gigi; menghindari

terapi bifosfonat ketika pekerjaan gigi diperlukan hipokalsemia yang benar
dan D kekurangan vitamin

Kaji komorbiditas yang mungkin menghalangi penggunaan bifosfonat

Ukur serum kreatinin: hindari penggunaan bifosfonat jika kreatinin adalah \

30-35 mL / menit, dan mempertimbangkan rujukan ke endokrinologi atau
nefrologi untuk manajemen tambahan

Pastikan pasien tidak memiliki kesulitan menelan dan dapat tetap tegak
selama 30 menit setelah mengambil Hindari penggunaan bifosfonat pada
pasien dengan penyakit gastrointestinal aktif atas

Administrasi

Ambil saja pada hal perut kosong pertama di pagi hari dengan 8 oz air*

Hindari makanan dan minuman dan obat lain atau suplemen selama 30 menit
setelah mengambil alendronate atau risedronate dan 1 jam setelah mengambil
ibandronate

13
 Tetap tegak selama 30 menit setelah mengambil

Hentikan jika pasien mengembangkan esofagitis

Tidak meresepkan untuk pasien dengan kesulitan menelan atau dengan penyakit
gastrointestinal aktif atas

Dosis bifosfonat IV. Sebagian besar kasus telah dilaporkan

pada pasien dengan kanker payudara osteolitik atau mieloma multipel.
Namun, menghentikan bifosfonat saat menggunakan glukokortikoid
sangat meningkatkan hilangnya BMD, dan ONJ jarang terjadi. Untuk
memberikan perspektif, dokter dapat mempertimbangkan data berikut:
untuk mencegah 1 patah tulang belakang, jumlah yang diperlukan
untuk perawatan selama 8 tahun adalah 3; untuk mencegah 1 fraktur
nonvertebral, jumlah yang diperlukan untuk mengobati selama 8 tahun
adalah 7; jumlah yang diperlukan untuk membahayakan lebih dari 8
tahun untuk ONJ adalah 1000 hingga 100.000. American Dental
Association Council on Scientific Affairs mengeluarkan ringkasan
eksekutif di mana mereka menyatakan bahwa manfaat terapi
antiresorptif melebihi risiko rendah dari ONJ.

Fraktur subtrochanteric dan femoral yang tidak lazim juga

berhubungan dengan penggunaan bifosfonat. Fraktur femur atipikal
terjadi dipangkal paha atau nyeri paha yang tidak terkait dengan
trauma. Menurut sebuah laporan dari American Society for Bone
Mineral Research, fraktur atipikal tampaknya lebih umum pada pasien
yang telah menggunakan bifosfonat selama 3 tahun. Mereka juga
mencatat beberapa macam kasus di mana pasien yang tidak
menggunakan bifosfonat mengalami patah tulang paha atipikal.
Setiap pasien yang menggunakan glukokortikoid dan
mengalami nyeri baru, tumpul, atau pegal di pangkal paha atau
pinggul harus dilakukan ronsen polos dari sisi yang terkena, dan
dokter yang meresepkan harus berkomunikasi dengan radiologi
mengenai fraktur femur atipikal. Untungnya, komplikasi ini jarang
terjadi; jumlah yang dibutuhkan yang membahayakan bagi femoral
yang tidak lazim fraktur adalah 1282 jika menerima bifosfonat selama
8 tahun.

14
 obat bifosfonat tidak dianjurkan untuk pasien yang berisiko
mengalami GIOP. Studi yang memandu rekomendasi tersebut tidak
termasuk GIOP, dan oleh karena itu hasilnya tidak dapat
digeneralisasi. Sebuah studi observasional retrospektif pasien pada
bifosfonat diperpanjang untuk GIOP menemukan bahwa pasien yang
menghentikan alendronate setelah 1 tahun sementara tetap pada 6 mg /
hari prednison secara signifikan menurunkan BMD dibandingkan
dengan mereka yang tetap menggunakan alendronate. Kami
merekomendasikan bifosfonat berkelanjutan untuk GIOP sambil
menggunakan glukokortikoid, dengan pemindaian DEXA untuk
memantau BMD.

Terapi lain. Teriperatide, hormon paratiroid rekombinan;

denosumab, antibodi monoklonal untuk RANKL; dan kalsitonin,
suatu antagonis hormon paratiroid, dapat dipertimbangkan untuk
pasien yang tidak dapat mentolerir bifosfonat atau yang membutuhkan
terapi jangka panjang. Pengobatan ini harus diresepkan oleh dokter
yang berpengalaman dalam menangani penyakit tulang. Data tentang
terapi penggantian hormon tidak cukup untuk membuat rekomendasi
spesifik.
Pemantauan Selain pemindaian DEXA tahunan untuk
memantau BMD, kepatuhan dengan terapi bifosfonat dan asupan
kalsium dan vitamin D harus ditinjau secara teratur. Pentingnya
berhenti merokok, penurunan konsumsi alkohol, dan latihan menahan
beban harus didiskusikan. Tingkat serum 25-hidroksi vitamin D harus
diukur setiap tahun.

OSTEONECROSIS
Poin-poin penting

Risiko perkembangan osteonekrosis meningkat dengan dosis

glukokortikoid kumulatif dan harian; Namun, pasien yang
menggunakan terapi glukokortikoid dosis berapa pun dapat
mengalami efek samping ini. Pada pasien yang menggunakan
glukokortikoid, dokter harus memperhatikan keluhan nyeri, terutama
di pinggul, lutut, atau bahu.

Latar Belakang

15
Osteonekrosis di leher, femoralis, distal femur, dan tibia proksimal
dapat terjadi pada sebanyak 40% pasien yang menggunakan terapi
glukokortikoid dosis tinggi atau jangka panjang.Total dosis kumulatif
dan dosis harian glukokortikoid dan kemungkinan kondisi yang
mendasarinya, mempengaruhi risiko pengembangan osteonecrosis.
Dosis jangka pendek sangat jarang dikaitkan dengan osteonekrosis.
Dalam 1 penelitian, rata-rata dosis harian prednison melebihi 40 mg /
hari untuk 1 bulan pada 93% pasien dan 20 mg / hari pada 100%
pasien yang mengalami osteonekrosis. Selain itu, hubungan antara
osteonekrosis dan gambaran Cushingoid sangat signifikan.

Patogenesis osteonekrosis (juga disebut nekrosis aseptik,

avaskular, atau iskemik atau infark tulang) tidak diketahui. Namun,
emboli lemak, trombosis vaskular, fraktur kelelahan (stres), dan
apoptosis osteosit yang dipicu oleh glukokortikoid telah terbukti
sebagai mekanisme yang mendasari. Osteonekrosis paling sering
terjadi pada daerah femoral dan humerus. Nyeri biasanya merupakan
gejala pertama, tetapi presentasi klinis bervariasi dan tergantung pada
lokasi dan ukuran infark. Nyeri yang semakin memburuk terjadi
dengan pergerakan sendi yang terkena, dan ketika gejalanya
berkembang, pasien dapat mengalami nyeri nokturnal. Gejala dapat
muncul dalam beberapa minggu hingga beberapa bulan pada oral
dosis tinggi, intravena, atau steroid intraartikular atau dengan
penggunaan kronis seiring waktu.

Pengobatan

Pasien yang menggunakan glukocorticoids dosis apa pun harus

dimonitor untuk osteonekrosis, karena kerusakan mungkin tidak dapat
dipulihkan pada tahap penyakit selanjutnya. Dokter harus
memperhatikan nyeri pinggul, lutut, atau bahu dengan atau tanpa
mengurangi rentang gerak. Keluhan nyeri sendi harus segera
dipertimbangkan jika terkait dengan osteonekrosis, rujukan untuk
pencitraan resonansi magnetik dari sendi yang terkena dan evaluasi
oleh penyedia perawatan primer, ortopedi, atau reumatologi pasien.

16
17