Perbandingan Regimen Cisplatin Mingguan dan Tiga Mingguan Selama

Kemoradioterapi Serentak Karsinoma Nasofaring

Kailin Wang1†, Jun Dong2†, Shasha He3, Xia Wang1, Chang Jiang2, Pili Hu2, Jiangui Guo4, Xiuyu Cai2*
and Xicheng Wang1*

Abstrak
Latar belakang: Penulis membandingkan angka kelangsungan hidup dan toksisitas akut
regimen cisplatin mingguan dan tiga mingguan selama kemoradioterapi serentak/concurrent
chemoradiotherapy (CCRT) pada pasien karsinoma nasofaring
Metode: Pasien ditatalaksana dengan CCRT saja. CCRT dimulai pada hari pertama RT.
Cisplatin 30–40 mg/m2 diberikan melalui jalur intravena pada hari 1, 8, 15, 22, 29, 36 dan 43
kepada Kelompok Mingguan, sementara Cisplatin 80–100 mg/m2 diberikan pada hari 1, 22
dan 43 di Kelompok Tiga Mingguan. Angka kelangsungan hidup ditunjukkan dengan metode
Kaplan-Meier dan regresi Cox untuk mengukur kelangsungan hidup 5 tahun kelangsungan
hidup keseluruhan/overall survival (OS), kelangsungan hidup dengan bebas penyakit/disease
free survival(DFS), kelangsungan hidup dengan bebas kambuh locoregional/ locoregional
relapse-free survival (LRFS) dan kelangsungan hidup bebas metastasis jauh/ distant metastasis-
free survival (DMFS).
Hasil: Sembilan puluh tiga (28,9%) pasien menerima tiga hingga tujuh siklus Cisplatin setiap
minggu (Kelompok Mingguan) dan 229 (71,1%) pasien menerima dua hingga tiga siklus
Cisplatin setiap tiga minggu (Kelompok Tiga Mingguan). OS untuk lima tahun (mingguan vs.
tiga mingguan, 96,7% vs 88,3%, P = 0,036) dan DFS (mingguan vs tiga mingguan, 90,7% vs
80,5%, P = 0,028) lebih baik di Kelompok Mingguan daripada di Kelompok Tiga Mingguan.
Tingkat DMFS dan LRFS 5-tahun untuk kelompok mingguan dan tiga mingguan adalah:
DMFS, 96,7% vs 91,4%, =2 = 2. 694, P = 0,101; LRFS, 96,3% vs 93,5%, χ2 = 1,317, P =
0,251. Rejgmen pemberian cisplatin bukan merupakan faktor prognostik independen. Tingkat
kejadian toksisitas akut serupa antar kedua kelompok.
Kesimpulan: Dibandingkan dengan regimen Cisplatin tiga mingguan, regimen mingguan
mungkin merupakan pilihan yang lebih baik selama CCRT.
Kata kunci: Karsinoma Nasofaring, Cisplatin, Kemoradioterapi Serentak, Angka
Kelangsungan Hidup
Latar Belakang
Karsinoma nasofaring/nasopharyngeal carcinoma (NPC) adalah bentuk kanker yang
langka, dan dikenal luas karena mortalitas dan morbiditasnya yang tinggi pada populasi etnis
dan regional tertentu, khususnya pada individu Asia Tenggara. Insiden dan angka kematian
NPC sekitar 2 sampai 3 kali lebih tinggi pada pria dibanding wanita [1], dan sebagian besar
pasien menunjukkan metastasis lokoregional ataupun jauh pada saat diagnosis. Kemajuan
teknologi pengobatan telah mengarah kepada peningkatan dalam kontrol lokal dan tingkat
kelangsungan hidup (OS) keseluruhan NPC. Karena radio-dan-kemo-sensitivitas setiap pasien,
pasien menerima terapi sistemik berdasarkan kemoradioterapi serentak (CCRT). Bahkan untuk
NPC dengan komplikasi lokoregional, kontrol lokal yang baik terhadap penyakit dapat dicapai
dengan menggunakan terapi ini [2, 3]. Secara bertahap, terapi radiasi intensitas-
termodulasi/intensity-modulated radiation therapy (IMRT) telah menjadi pilihan radioterapi
(RT) karena rendahnya insiden komplikasi yang parah.
Beberapa penelitian sebelumnya telah menunjukkan manfaat kelangsungan hidup
CCRT dibandingkan terapi dengan RT saja [4-9]. Cisplatin tiga mingguan (intravena 100
mg/m2 pada hari 1, 22, dan 43) digunakan dalam penelitian ini. Namun, kepatuhan dengan
regimen intensif ini buruk karena tingginya insiden toksisitas akut [7, 9, 10]. Untuk mengurangi
toksisitas akut, regimen cisplatin mingguan (infus 40 mg/m2 pada Hari 1, 8, 15, 22, 29, 36, dan
43) dikembangkan untuk digunakan selama CCRT [8, 11]. Sebuah laporan baru-baru ini
menunjukkan bahwa dosis cisplatin yang lebih kecil yang diberikan lebih sering selama CCRT
untuk kanker kepala dan leher dapat menghasilkan toleransi yang lebih baik terhadap toksisitas
akut , anpa mengurangi efikasi [12].
Meskipun beberapa penelitian telah membandingkan keefektifan regimen cisplatin mingguan
dan tiga mingguan selama CCRT, kemoterapi adjuvant/adjuvant chemotherapy (AC)
dilakukan setelah CCRT dalam penelitian ini [13-15]. Tidak ada perbandingan head-to-head
antara regimen cisplatin mingguan dan tiga mingguan pada pasien yang menerima CCRT saja.
Selain itu, tidak ada pedoman yang secara pasti menunjukkan regimen mana yang lebih unggul.
Oleh karena itu, tujuan dari penelitian retrospektif ini adalah untuk membandingkan hasil
kelangsungan hidup jangka panjang dan toksisitas akut regimen cisplatin mingguan dan tiga
mingguan pada pasien karsinoma nasofaring yang menerima CCRT saja.
Metode
Penelitian ini merupakan penelitian analitik retrospektif pada 322 pasien NPC yang
baru didiagnosis dan non-metastatik, yang ditatalaksana dengan CCRT saja di Pusat Kanker
Universitas Sun Yat-sen, Guangzhou, Guangdong, Cina, dari Januari 2010 hingga November
2013. Semua pasien diklasifikasikan ulang berdasarkan dari sistem staging American Joint
Committee on Cancer (AJCC) edisi ke delapan [16]. Subtipe histologis karsinoma nasofaring
diklasifikasikan sesuai dengan aturan klasifikasi tumor WHO, yaitu: karsinoma sel skuamosa
keratinisasi (tipe I), karsinoma non-keratin yang terdiferensiasi (tipe II), karsinoma non-keratin
yang berdiferensiasi (tipe III).
Prosedur dalam berbagai penelitian yang melibatkan peserta manusia konsisten dengan
standar etika yang ditetapkan oleh komisi atau lembaga penelitian nasional, seperti halnya
dengan deklarasi Helsinki dan revisi selanjutnya. Keaslian makalah ini diverifikasi dengan
mengunggah data asli ke Research Data Deposit (www.researchdata.org) dan mendapatkan
nomor persetujuan RDD (RDDA2018000818).

Kriteria Keiikutsertaan dalam Penelitian

Kriteria kelayakan utama yaitu:
● Merupakan tatalaksana inisial dan tidak ada metastasis saat diagnosis;
● Tatalaksana dengan hanya IMRT dan cisplatin sebagai obat kemoterapi tunggal;
● Funngsi hematologis, hati, dan ginjal adekuat;
● Stadium I-IVA didefinisikan oleh edisi kedelapan sistem staging AJCC [16].

Kriteria eksklusi yaitu:

● Riwayat keganasan sebelumnya atau pengobatan sebelumnya untuk NPC;
● Adanya penyakit yang mengancam nyawa yang tidak terkendali;
● Pengobatan dengan kemoterapi neoadjuvant atau adjuvant;
● Teknik radioterapi selain IMRT.

Tatalaksana
Semua pasien menerima terapi CCRT saja. CCRT dimulai pada hari pertama dilakukan
RT. Pilihan regimen Cisplatin mingguan atau tiga mingguan didasarkan pada evaluasi kondisi
setiap pasien oleh ahli onkologi. Sebelum termoterapi dengan Cisplatin, hidrasi diperlukan
untuk kelompok tiga mingguan; antagonis tipe 3 dexamethason ditambah 5-hydroxytryptamine
secara rutin digunakan sebagai profilaksis antiemetik untuk semua kelompok.
 Di kelompok mingguan, 30–40 mg/m2 cisplatin diadministrasikan secara intravena
pada hari 1, 8, 15, 22, 29, 36, dan 43. Dalam kelompok tuga mingguan, 80-100 mg/m2 cisplatin
diberikan pada hari 1, 22, dan 43.
IMRT dilakukan selama terapi CCRT. Dosis radiasi kumulatif yang telah ditentukan
adalah fraksi 66-72 Gy/30-33 untuk volume tumor nasofaring, dosis untuk kelenjar getah
bening positif adalah 64–70 Gy, 60-63 Gy dan 54–56 Gy untuk volume target klinis risiko
tinggi dan rendah, secara berturut-turut. RT memakan waktu 6-7 minggu. Karena keterbatasan
toleransi dosis yang disebutkan dalam protokol Radiasi Terapi Onkologi Grup 0225,
diperlukan pengurangan pengukuran sedapat mungkin untuk menghindari mengorbankan
cakupan target tumor [17].

Follow up/tindak lanjut

Selama dua tahun pertama setelah pengobatan, penilaian tindak lanjut dilakukan
setidaknya setiap tiga bulan, setiap enam bulan untuk tiga hingga lima tahun ke depan, dan
setiap tahun setelahnya sampai pasien meninggal dunia. Setiap kunjungan tindak lanjut
meliputi pemeriksaan fisik, pencitraan resonansi magnetik nasofaring dan leher,
nasofaringoskopi, CT Scan toraks, CT Scan atau ultrasonografi abdomen, rontgen tulang, dan
beberapa parameter hematologi, khususnya DNA Epstein-Barr (EBV) load.

Evaluasi hasil kelangsungan hidup

Tindak lanjut dihitung dari tanggal diagnosis hingga tanggal tindak lanjut terakhir atau tanggal
pasien meninggal dunia. Kelangsungan hidup secara keseluruhan (OS) dianggap sebagai waktu
dari diagnosis pertama hingga kematian, atau tindak lanjut terakhir. Kelangsungan hidup bebas
penyakit (DFS) dianggap sebagai waktu dari diagnosis hingga kematian, perkembangan
penyakit di lokasi lokoregional dan/atau jauh, atau tindak lanjut terakhir. DMFS dianggap
sebagai waktu dari diagnosis hingga metastasis jauh pertama kali ditemukan. Kelangsungan
hidup bebas kambuh lokoregional (LRFS) dianggap sebagai waktu dari diagnosis hingga
kambuhnya penyakit.

Evaluasi toksisitas
Penilaian toksisitas dilakukan sebelum dan sesudah setiap siklus kemoterapi.
Dilakukan perhitungan setiap peristiwa toksik serius yang terjadi selama CCRT. Toksisitas
akut dinilai berdasarkan Terminology Criteria for Adverse Events versi 4.03. [18] Dilakukan
penghitungan efek samping derajat 3-4 (sebagai peristiwa toksisitas akut yang parah) yang
terjadi selama CCRT.

Analisis statistik
Peneliti menggunakan uji Chi-square atau uji Fisher untuk membandingkan karakteristik
klinis dan tingkat toksisitas akut dari kedua kelompok perlakuan. Peneliti juga menggunakan
Student’s t-test untuk membandingkan dosis kumulatif Cisplatin di setiap kelompok. Model
regresi hazard proporsional Cox digunakan untuk menganalisis variabel klinis, dan variabel
dengan nilai P<0,05 digunakan dalam analisis multivariat. Kelangsungan hidup diukur oleh
Kaplan-Meier, dan perbedaan antara kurva dianalisis dengan uji log-rank. Analisis statistik
dilakukan dengan menggunakan SPSS versi 19.0 (IBM Corp, Armonk, NY, USA). Setiap uji
statistik dua sisi; P <0,05 dianggap memiliki signifikansi secara statistik [19].

Hasil
Karakteristik dasar
Terdaftar total 322 pasien yang memenuhi syarat, di antaranya 93 (28,9%) pasien menerima
terapi Cisplatin mingguan (kelompok mingguan) dan 229 (71,1%) pasien menerima Cisplatin
setiap tiga minggu (kelompok tiga mingguan) selama CCRT. Usia rata-rata pada seluruh
kelompok adalah 44 tahun. Nilai cut-off DNA EBV load pada plasma pra-perawatan 4000 kali
lipat didasarkan pada penelitian sebelumnya, di mana penggunaan nilai ini menyebabkan
stratifikasi risiko yang signifikan [20]. Enam puluh dua (66,7%) pasien di kelompok mingguan
dan 146 (63,8%) pasien di kelompok tiga mingguan memiliki viral load EBV plasma ≤4000
copies/ml, dan 31 (33,3%) pasien dalam kelompok mingguan serta 83 (36,2%) pasien di
kelompok tiga mingguan memiliki viral load DNA EBV plasma lebih tinggi dari nilai cutoff.
Rata-rata kelopok mingguan dan kelompok tiga mingguan untuk kumulatif Cisplatin masing-
masing adalah 190.54 mg dan 202.97 mg (P=0,062). Sebagian besar pasien merupakan bukan
perokok, bukan peminum, menderita karsinoma tidak berdiferensiasi non-keratin (tipe III), dan
didiagnosis dengan penyakit Stadium III-IVA. Tidak ada perbedaan yang signifikan pada
demografi dasar dan karakteristik penyakit di antara kedua kelompok. Rinciannya ditunjukkan
pada Tabel 1.

Hasil kelangsungan hidup

Waktu tindak lanjut rata-rata untuk seluruh kelompok adalah 60.2 bulan (rentang 7–96.4
bulan). Tingkat OS 5-tahun, DFS, DMFS, dan LRFS secara keseluruhan masing-masing adalah
90, 83.8, 92.9, dan 94.3%. Tingkat OS 5 tahun pada kelompok mingguan lebih baik daripada
kelompok tiga mingguan (Gambar. 1a). Tes log-rank menunjukkan bahwa ada perbedaan yang
signifikan dalam OS 5 tahun antara kelompok mingguan vs tiga mingguan, yaitu 96.7% vs
88.3% (χ2=4.382, P=0.036). Tingkat DFS 5 tahun dari kelompok mingguan dan tiga mingguan
masing-masing adalah 90.7% dan 80.5%, dan menunjukkan perbedaan yang signifikan kedua
kelompok (χ2 = 4.831, P = 0.028; Gambar. 1b). Mengenai tingkat DMFS dan LRFS 5 pada
kelompok mingguan dan tiga mingguan, tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua
kelompok (DMFS, 96.7% vs 91.4%, χ2= 2.694, P=0.101; LRFS, 96.3% vs 93.5%, χ2=1.317,
P=0,251; Gambar. 1c dan d).

Toksisitas akut
Ada kesamaan dalam kejadian efek samping derajat 3–4 terkait pengobatan, seperti peristiwa
toksisitas hematologis dan non-hematologis antara kelompok mingguan dan tiga mingguan.
Peristiwa toksik hematologis lebih sering terjadi di kelompok mingguan daripada di kelompok
tiga mingguan. Tujuh (7.5 %) pasien di kelompok mingguan dan delapan (3.5%) di kelompok
tiga mingguan menunjukkan trombositopenia derajat 3-4. Namun, tidak ada perbedaan yang
signifikan dalam kejadian trombositopenia derajat 3 antar kedua kelompok (P=0,12). Dua
(2.2%) pasien di kelompok mingguan dan satu (0.4%) pasien di kelompok tiga mingguan
mengalami anemia derajat 3-4, kemudian 21 (22.6%) pasien di kelompok mingguan dan 38
(16.6%) pasien di kelompok tiga mingguan mengalami leukopenia grade 3–4. Tidak ada
perbedaan yang signifikan dalam insiden anemia grade 3-4 (P=0,147) dan leukopenia grade 3-
4 (P=0,208) antar kedua kelompok. Insiden toksisitas non-hematologi derajat 3–4, yaitu
termasuk dipada mukosa, kulit, mual muntah, peningkatan kreatinin, dan ototoksisitas
ditemukan serupa pada kedua kelompok. Tidak ada kematian karena terapi. Toksisitas setelah
CCRT selesai pada masing-masing kelompok tercantum pada Tabel 2.
Tabel 1. Karakteristik Dasar 322 Pasien yang Menerima Kemoradioterapi Serentak
Karakteristik Kelompok Mingguan Kelompok Tiga Mingguan Total P
No. % No. % No. %
Usia 0.985b
≤44 47 50.5 116 50.7 163 50.6
>44 46 49.5 113 49.3 159 49.4
Jenis kelamin 0.076b
Pria 83 89.2 217 94.8 300 93.2
Waita 10 10.8 12 5.2 22 6.8
Merokok 0.915b
Tidak 74 79.6 181 79.0 255 79.2
Ya 19 20.4 48 21.0 67 20.8
Minum 0.201b
Tidak 91 97.8 228 99.6 319 99.1
Ya 2 2.2 1 0.4 3 0.9
a
Histologi 0.560b
Non-keratinizing Undifferentiated (tipe III) 93 100 226 98.7 319 99.1
Lainnya (tipe I dan II) 0 0 3 1.3 3 0.9
T stage (AJCC edisi 8) 0.941b
T1–2 39 41.9 95 41.5 134 41.6
T3–4 54 58.1 134 58.5 188 58.4
N stage (AJCC edisi 8) 0.172b
N0–1 80 86.0 182 79.5 262 81.4
N2–3 13 14.0 47 20.5 60 18.6
Stage (AJCC edisi 8) 0.475b
I–II 36 38.7 79 34.5 115 35.7
III–IVA 57 61.3 150 65.5 207 64.3
EBV 0.621b
≤4000 copy/ml 62 66.7 146 63.8 208 64.6
>4000 copy/ml 31 33.3 83 36.2 114 35.4
Cisplatin kumulatif 190.54 53.27d 202.97 54.39d 0.062c
Singkatan: T = staging tumor NPC, N = staging nodal, CCRT concurrent chemoradiotherapy, AJCC American Joint Committee on Cancer, EBV Epstein–Barr
virus
a
Histologi dikategorikan berdasarkan klasifikasi tumor oleh WHO
b
Chi-square test atau Fisher’s exact test
c
Student’s t-test
d
Standard deviation