Anda di halaman 1dari 44

REFERAT

TATALAKSANA KANKER PANKREAS

Oleh:
dr. Asep Nasrullah

Pembimbing:
dr.

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS-I


PROGRAM STUDI ILMU BEDAH UMUM
UNIVERSITAS AIRLANGGA / RSU Dr. SOETOMO
SURABAYA
2019

i
LEMBAR PENGESAHAN

JUDUL : Tatalaksana Kanker Pankreas


JENIS : Referat
OLEH : dr. Asep Nasrullah

Disetujui Oleh:
Pembimbing

dr.

ii
DAFTAR ISI

Halaman Judul..........................................................................................................i
Halaman Pengesahan...............................................................................................ii
Daftar Isi.................................................................................................................iii
Daftar Tabel..............................................................................................................v
Daftar Gambar........................................................................................................vi
Daftar Singkatan....................................................................................................vii
BAB 1 Pendahuluan ................................................................................................1
BAB 2 Tinjauan Pustaka..........................................................................................3
2.1. Anatomi Pankreas..........................................................................................3
2.1.1 Sistem saluran pankreas...........................................................................3
2.1.2 Vaskularisasi............................................................................................3
2.1.3 Aliran limfe..............................................................................................4
2.1.4 Inervasi....................................................................................................4
2.1.5 Enzim Pankreas.......................................................................................4
2.2 Epidemiologi..................................................................................................5
2.3 Etiologi...........................................................................................................5
2.4 Patofisiologi Kanker Pankreas.......................................................................6
2.5 Manifestasi Klinis.........................................................................................11
2.5.1 Anamnesis..............................................................................................11
2.5.2 Pemeriksaan Fisik..................................................................................12
2.6 Pemeriksaan Penunjang................................................................................13
2.6.1 Laboratorium.........................................................................................13
2.6.2 Histopatologi..........................................................................................13
2.6.3 Penanda Tumor......................................................................................14
2.6.4 Biomarker..............................................................................................17
2.6.5 Ultrasonografi........................................................................................19
2.6.6 Computed Tomografi (CT) Scan...........................................................20
2.6.7 EUS-FNA.............................................................................................22
2.6.8 MRI........................................................................................................23

iii
2.6.9 PET........................................................................................................23
2.7 Diagnosa.......................................................................................................24
2.8 Stadium.........................................................................................................25
2.9 Penatalaksanaan............................................................................................26
2.9.1 Penatalaksanaan Bedah..........................................................................27
2.9.2 Penatalaksanaan Non Bedah..................................................................30
2.9.2.1 Terapi ajuvan......................................................................................30
2.9.2.2 Terapi Neoadjuvan..............................................................................30
2.9.2.3 Terapi kombinasi radioterapi dan imunoterapi...................................31
2.10. Prognosis Kanker Pankreas.......................................................................31
Bab 3 Ringkasan....................................................................................................33
DAFTAR PUSTAKA.............................................................................................34

iv
DAFTAR TABEL

Hal
Tabel 2.1 Karakteristik diagnostic dari biomarker kanker pancreas …... 19
Tabel 2.2 Biomarker pada kanker pankreas dini……………….............. 24
Tabel 2.3 Status resektabilitas kanker pancreas………………………... 27
Tabel 2.4 Indikasi dan kontraindikasi dilakukan prosedur whipple……. 28

v
DAFTAR GAMBAR

Hal
Gambar 2.1 Pankreas beserta organ disekitarnya……………………… 3
Gambar 2.2 Vaskularisasi pankreas…………………………………… 3
Gambar 2.3 Patogenesis kanker pancreas: A. Duktus normal; B. Low
grade pancreatic intraepithelial neoplasia; C. High grade
pancreatic intraepithelial neoplasia………………………. 7
Gambar 2.4 CT Scan yang menunjukkan keganasan pada kaput
pancreas……………………………………………………
20
Gambar 2.5 Potongan koronal CT Scan yang mendemonstrasikan
ductus biliaris (B), ductus pankreatikus (P), dan obstruksi
oleh keganasan pancreas (N)…………………………….. 21
Gambar 2.6 Gambaran pada MDCT yang menunjukkan
issoattenuation yang menyebabkan atrofi parenkim
distal………………… 21

Gambar 2.7 Endoscopic ultrasonografi yang menunjukkan massa


hypoechoic (tanda panah) pada badan pancreas dengan
dilatasi ductus pancreas distal……………………………. 23
Gambar 2.8 Karakteristik biomarker yang dibutuhkan untuk diagnosis
kanker pancreas……………………………………………
24
Gambar 2.9 Algoritma penatalaksanaan pasien dengan kanker 26
pancreas
Gambar 2.10 Whipple procedure sebelum dan sesudah dilakukkannya
operasi. A. Sebelum dilakukkan prosedur whipple. B.
Setelah dilakukan reseksi…………………………………. 29
Gambar 2.11 Distal pancreatectomy…………………………………….. 29

DAFTAR SINGKATAN

vi
ASCO American Society of Clinical Oncology
C4BPA C4b-binding protein α-chain
CEMIP cell migration-inducing hyaluronan binding protein
EUS Endoscopic ultrasonografi
ERCP endoscopy cholangiopancreatography
FDG dengan fluorine 18-fluorodeoxyglucose
FNA Fine Needle Aspiration
IGFBP insulin-like growth factor-binding protein
IPMN Intraductal Papillary Muscular Neoplasia
M2-PK M2-pyruvate kinase
MCN Mucinous Cystic Neoplasms
MDCT multi-detector row computed tomografi
MRCP magnetic resonance cholangiopancreatography
PanIN Pancreas Intraepitelial Neoplasia
PDAC pancreatic ductal carcinoma
THBS2 thrombospondin-2
VOC volatile organic compounds

vii
BAB I

PENDAHULUAN

Kanker pankreas merupakan kanker urutan ke-10 yang paling sering pada
laki-laki dan ke-9 pada perempuan, namun merupakan kanker ke-4 yang tersering
menyebabkan kematian. Kanker pankreas sangat sulit untuk didiagnosis pada
stadium awal. Di saat diagnosis ditegakkan, sebanyak 52% pasien telah memiliki
metastasis dan 26% memiliki penyebaran regional. Di Amerika Serikat, kanker
pankreas adalah tumor ganas paling sering kedua pada traktus gastrointestinal dan
penyebab kematian nomor empat diantara kanker lainnya. Masih sangat sedikit
data yang ada tentang kanker pankreas di Indonesia. Sebuah penelitian di
Semarang melaporkan antara tahun 1997- 200 terdapat 53 kasus kanker pankreas.
Sementara berdasarkan penelitian yang dilakukan Oktarina pada tahun 2009-2013,
terdapat 78 orang penderita kanker di RSUP Dr. Mohammad Hoesin Palembang.
Menurut data statistik di Indonesia pada tahun 2004-2007, kanker pankreas tidak
termasuk dalam 10 besar kanker di Indonesia. 1,2

Berdasarkan perkiraan GLOBOCAN 2018, kanker pankreas telah menduduki


peringkat ke-11 kanker paling umum di dunia dengan menghitung 458.918 kasus
baru dan menyebabkan 432.242 kematian (4,5% dari semua kematian yang
disebabkan oleh kanker) pada tahun 2018. Insidensi dan mortalitas kanker
pankreas di seluruh dunia berkorelasi dengan peningkatan usia. dan sedikit lebih
umum pada pria daripada pada wanita. Meskipun ada kemajuan dalam
pengetahuan tentang faktor-faktor risiko potensial yang menyebabkan kanker
pankreas dan alat yang baru tersedia untuk diagnosis dini, insidensinya
diperkirakan meningkat dan akan mencakup 355.317 kasus baru pada tahun 2040.
3

Angka kejadian dan kematian tertinggi dari kanker pankreas


ditemukan di negara maju. Di seluruh dunia, angka kejadian
kanker pankreas dan mortalitas sangat bervariasi. Penyebab
kanker pankreas yang diketahui adalah merokok. Faktor risiko ini
mungkin menjelaskan beberapa variasi internasional dan
perbedaan gender. Tingkat kelangsungan hidup lima tahun
secara keseluruhan adalah sekitar 6% (berkisar dari 2% hingga
9%), tetapi ini bervariasi sangat kecil antara negara maju dan
berkembang. Sampai saat ini, penyebab kanker pankreas masih
kurang diketahui, meskipun beberapa faktor risiko telah
diidentifikasi, seperti merokok, obesitas, genetika, diabetes, diet,
tidak aktif. Tidak ada rekomendasi skrining saat ini untuk kanker
pankreas, jadi pencegahan utama adalah yang paling penting. 4

Kanker pankreas sulit didiagnosis, terutama pada stadium awal, sehingga


menyulitkan tatalaksana.5 Reseksi pembedahan adalah satu-satunya pengobatan
yang menawarkan penyembuhan potensial kanker pankreas dan penambahan
kemoterapi dalam pengaturan ajuvan telah terbukti meningkatkan tingkat
kelangsungan hidup. Ada beberapa hasil optimis yang menunjukkan peningkatan
lebih lanjut dalam kelangsungan hidup dengan pemberian kemoterapi radioterapi
dalam pengaturan neoadjuvant tetapi pekerjaan lebih lanjut diperlukan untuk
mengidentifikasi kelompok pasien mana yang paling diuntungkan. 6
BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Anatomi Pankreas


Pankreas terletak melintang dibagian atas abdomen dibelakang gaster di
retroperitoneal. Disebelah kiri ekor pankreas mencapai hilus limpa di arah
kraniodorsal. Bagian atas kiri kaput pankreas dihubungkan dengan korpus
pankreas oleh leher pankreas yaitu bagian bagian pankreas yang lebarnya
biasanya tidak lebih dari 4 cm. Arteri dan vena mesenterika superior berada di
dorsal leher pankreas. Duodenum bagian horisotal dan bagian dari penonjolan
posterior bagian kiri bawah kaput pankreas ini disebut prosesus unsinatus
pankreas, melingkari arteri dan vena tersebut. 7,8
Adapun batas-batas dari bagian pankreas adalah sebagai berikut : 7,8
1. Kaput pankreas meluas ke kanan sampai pada lengkungan duodenum,
terletak sebelah anterior dari vena cava inferior dan vena renalis kiri.
2. Processus uncinatus yang merupakan bagian dari kaput pankreas
terletak di bawah vena mesenterika superior.
3. Kolum pankreas yang merupakan hubungan antara korpus dan kaput
pankreas terletak di atas pembuluh darah mesentrika superior dan vena
porta.
4. Korpus pankreas berbentuk segitiga dan meluas hingga ke hilus ginjal
kiri. Terletak di atas aorta, vena renalis kiri, pembuluh darah limpa dan
pangkal vena mesenterika inferior.
5. Kauda pankreas terletak pada ligamentum lienorenal dan berakhir pada
hilus limpa.
Gambar 2.1. Pankreas beserta organ disekitarnya. 9

2.1.1 Sistem saluran pankreas


Saluran pankreas dimulai dari ekor pankreas sampai ke hulu pankreas
bergabung dengan saluran empedu di ampula hepatiko-pankreatika untuk
selanjutnya bermuara pada papila vater. Saluran pankreas minor Santorini atau
duktus pankreatikus asesorius bermuara di papila minor yang terletak 2 cm
9
proksimal dari papila mayor.

2.1.2 Vaskularisasi
Peredaran darah pankreas Hulu pankreas didarahi oleh lengkungan
anterior dan posterior yang berasal dari arteri gastroduodenalis dan arteri
mesenterika superior. 8,9

Gambar 2.2 Vaskularisasi pankreas. 8


2.1.3 Aliran limfe
Aliran limfe dari pankreas bagian kranial masuk ke kelenjar limfe didaerah
hilus limpa, ke kelenjar limfe yang terletak di antara duodenum dan pankreas,
menuju kelenjar subpilorik. Aliran limfe dari bagian anterior masuk ke kelenjar
limfe di sekitar pembuluh pankreatika superior, gastrika superior dan kelenjar
limfe sepanjang arteri hepatika, sedangkan dari bagian posterior aliran limfe
masuk ke kelenjar limfe di sekitar pembuluh pankreatika inferior, mesokolika,
mesenterika superior, dan aorta. 7,9
2.1.4 Inervasi
Saraf simpatis ke pankreas berasal dari n. splanknikus mayor dan minor
melalui pleksus dan ganglion seliakus. Serat saraf ini membawa serat nyeri eferen
dari pankreas. Pembiusan atau pemotongan saraf splanknikus ini membuat nyeri
yang disebabkan tumor pankreas. 8,9
2.1.5 Enzim Pankreas
Sekresi Eksokrin Pankreas mengandung enzim untuk mencernakan 3 jenis
makanan utama: Protein (tripsin, kimotripsin, karboksi polipeptidase), karbohidrat
(amilase pankreas), dan lemak (lipase pankreas). Disintesis oleh sel asinus
pankreas dan kemudian dikeluarkan melalui duktus pankreatikus. Sel eksokrin
pankreas mengeluarkan cairan elektrolit dan enzim sebanyak 1500-2500 ml.
Sehari dengan pH 8 sampai 8,3. Sekresi eksokrin pankreas diatur oleh mekanisme
humoral dan neural dalam tiga fase yaitu fase sefalik melalui asetilkolin yang
dibebaskan ujung n. vagus merangsang sekresi enzim pencernaan pankreas. 8,9
Sekresi hormon endokrin pankreas dihasilkan oleh sel islet dari
Langerhans. Sel-sel islet pankreas mempunyai tiga tipe sel mayor, yang masing-
masing memproduksi endokrin yang berbeda yaitu sel alfa (20%) terletak di
perifer dan memproduksi glukagon, sel beta (75%) terletak di sentral
memproduksi hormon insulin,sel delta (5%) yang mensekresi hormon
somatostatin, dan sisanya yang memproduksi pankreas polipeptida. 8,9
2.2 Epidemiologi
Insiden kanker pancreas berada pada urutan ke-11 namun berada di urutan ke-7
dari seluruh kanker di dunia yang menyebabkan kematian. Kanker pancreas
dengan usia dibawah 45 tahun jarang ditemukan. Setelah usia 50 tahun, frekuensi
dari kanker pancreas meningkat. 10
Karsinoma pankreas di Amerika Serikat merupakan penyebab kematian
keempat akibat keganasan setelah kanker paru, kolon, dan payudara, baik pada
pria maupun wanita. Pada tahun 2018, American Cancer Society memperkirakan
terdapat sekitar 55.440 kasus baru karsinoma pankreas yang terdiagnosis (29.200
pria dan 26.240 wanita) dan 44.330 kasus yang meninggal karena karsinoma
pankreas (23.020 pria dan 21.310 wanita). Data karsinoma pankreas di Indonesia
disebutkan insidens kanker pankreas 5.829 dan kematian karena kanker pankreas
sebanyak 5.642 di RSUP Dr. Kariadi Semarang, pada tahun 1997-2004 terdapat
53 kasus karsinoma pankreas. Di RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo, pada tahun
2012-2015 terdapat 73 kasus karsinoma kaput pankreas. 11

2.3 Etiologi
Kanker pancreas dapat berasal dari bagian eksokrin maupun endokrin dari
pancreas; namun 93% dari keseluruhan berasal dari bagian eksokrin, termasuk
epitel ductus, sel asinus, jaringan ikat, dan jaringan limfatik. Sekitar 75% dari
seluruh karsinoma pankreas timbul pada kaput atau kolum pankreas, 15-20% pada
10
korpus, dan 5-10% pada kaudal.
Merokok merupakan factor resiko paling sering pada kanker pankreas.
Faktor resiko lainnya seperti obesitas, konsumsi alcohol, riwayat pankreatitis dan
diabetes, riwayat keluarga dengan kanker pancreas, dan beberapa factor diet.
Hanya sebanyak 5-10% merupakan herediter. 10,12
Sebanyak kurang dari 5% seluruh kanker pancreas berhubungan dengan
pankreatitis kronik. Konsumsi alcohol kurang berhubungan dengan factor resiko
kanker pancreas kecuali berhubungan dengan pankreatitis kronik. 10
2.4 Patofisiologi Kanker Pankreas
Pada pankreas dapat terjadi beberapa tipe neoplasma
ganas dan jinak. Pada tingkat histologis, neoplasma pankreas
dapat menyerupai sel-sel duktus normal, sel asinar, atau sel
pulau. Selain itu, beberapa neoplasma pankreas tampaknya
muncul dari sel primitif yang memiliki potensi untuk
berdiferensiasi sepanjang beberapa garis, sehingga
menimbulkan tumor kompleks dengan jenis sel campuran.
Adenokarsinoma pankreas dan variannya merupakan 90% dari semua karsinoma
pankreas. Sekitar 60% -70% adenokarsinoma pankreas muncul di caput pankreas
dengan sisanya ditemukan di dalam corpus (15%) dan kauda dari pankreas
(15%). Pada saat diagnosis, sering kali sebagian besar adenokarsinoma pankreas
telah menyebar di luar pankreas dan metastasis. 10
Adenokarsinoma pankreas berkembang mengikuti serangkaian mutasi
yang bertahap dari mukosa normal ke lesi prekursor spesifik dan keganasan. Tiga
prekursor yang paling berkarakter dari keganasan ini adalah neoplasia pankreas
intraepitelial (PanIN), neoplasma muskular papiler intraduktal (IPMN) dan
neoplasma kistik mucinous (MCN). Masing-masing memiliki karakteristik klinis,
patologis dan molekuler yang unik. 10

1. Pancreatic intraepithelial neoplasia (PanIN)

Pancreatic intraepithelial neoplasia adalah lesi mikroskopis non-invasif


yang terjadi pada saluran pankreas yang kecil (biasanya kurang dari 0,5
cm). Penyebab tersering dari pancreatic intraepithelial neoplasia adalah
infeksi dan inflamasi yang kronis. Lesi ini dicirikan dengan perubahan
morfologi neoplastik progresif. Prevalensi pancreatic intraepithelial
neoplasia adalah 1,5% untuk pria dan 1,3% untuk wanita. Diperkirakan
juga bahwa akan dibutuhkan 11,3 tahun untuk pria dan 12,3 tahun bagi
wanita untuk berubah dari PanIN 3 menjadi adenokarsinoma pankreas. Ini
merupakan jendela yang mungkin untuk skrining sebelum perkembangan
keganasan invasif seperti yang akan dibahas nanti. 10

Histopatologi dan Grading Pancreatic intraepithelial neoplasia


(PanIN)

PanIN menunjukkan berbagai tingkat displasia, yang


awalnya dinilai sebagai ringan, sedang, atau berat
(masing-masing disebut PanIN-1, PanIN-2, dan PanIN-3).
Panin yang lebih tinggi sering papiler dalam penampilan
mikroskopis. Nomenklatur ini telah menggantikan istilah
deskriptif yang beragam sebelumnya seperti hiperplasia
musinosa, hiperplasia atipikal, dan karsinoma in situ
(sekarang disebut PanIN-3). Penggunaan sistem penilaian
dua tingkat (tingkat rendah, tingkat tinggi) untuk PanIN.13

Beberapa (tetapi tidak semua) PanIN dianggap berkembang dari


displasia derajat rendah ke derajat tinggi, dan kemudian menjadi
adenokarsinoma duktus. Sebagian besar adenokarsinoma duktus dianggap
timbul dari PanIN, mungkin berkembang sebagai hasil dari serangkaian
peristiwa genetik. Namun, meskipun PanIN dianggap mewakili lesi
prekursor untuk adenokarsinoma duktal invasif, nampaknya hanya
sebagian kecil dari Panin tingkat rendah yang berkembang menjadi kanker
invasif. Peran PanIN sebagai lesi prekursor untuk jenis neoplasma
pankreas lainnya tidak jelas. 14
Gambar 2.3 Patogenesis kanker pancreas: A. Duktus normal; B. Low grade pancreatic
intraepithelial neoplasia; C. High grade pancreatic intraepithelial neoplasia. 6

2. Intraductal papillary mucinous neoplasms (IPMN)

IPMN juga dikenal sebagai lesi lesi premaligna untuk kanker


pankreas. Lesi ini timbul dari saluran pankreas utama. Perbedaan ini
penting karena risiko keganasan berbeda secara signifikan. Karsinoma in
situ, ditemukan pada 70% dari IPMN. 6

Histopatologi dan Grading Intraductal papillary mucinous neoplasms


(IPMN)

IPMN dinilai berdasarkan derajat displasia seluler dan pola


pertumbuhan (arsitektur) epitel lapisan. Mereka diklasifikasikan sebagai
IPMN dengan displasia derajat rendah atau tinggi, dengan atau tanpa
invasi. Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) menekankan bahwa
IPMN tampaknya berkembang dari displasia derajat rendah (secara klinis
jinak) ke displasia derajat tinggi, dan bahwa neoplasma dengan displasia
derajat tinggi terkadang menjadi invasif. Secara keseluruhan, 30 - 35 %
IPMN telah dikaitkan dengan invasi, tetapi laporan yang lebih baru
menunjukkan bahwa derajat ini didasarkan pada IPMN yang lebih besar
dan yang telah direseksi, dan bahwa tingkat yang sebenarnya lebih rendah
ketika IPMN yang lebih kecil dimasukkan. 15, 16

Beberapa subtipe histologis dari IPMN yang memiliki probabilitas


berbeda untuk berkembang menjadi ganas. Subtipe histologis ini
dibedakan berdasarkan perbedaan dalam penampilan sitologi, arsitektur,
dan ekspresi musin dari sel epitenya. Subtipe biasanya ditetapkan sebagai
usus, foveolar lambung, pankreatobiliary, oncocytic dan tubular. Dua jenis
terakhir termasuk dalam kelompok IPMN karena mereka intraductal,
meskipun IPMN onkosit mengandung lebih sedikit musin, dan IPMN
tubular lebih padat daripada papiler. Jenis intestinal dilaporkan sebagai
yang paling umum dalam beberapa seri yang didasarkan pada IPMN yang
direseksi, tetapi jenis lambung dirasakan lebih umum secara keseluruhan.
IPMN tipe lambung biasanya tidak menunjukkan displasia derajat rendah.
IPMN tipe intestinal lebih sering menunjukkan displasia derajat tinggi.
IPMN tipe pankreatobiliary yang kurang umum biasanya menunjukkan
displasia tingkat tinggi dan dianggap memiliki potensi ganas yang tinggi.
Jenis onkosit IPMN biasanya menunjukkan displasia derajat tinggi. Jenis
tubular IPMN jarang dan biasanya kelas rendah. 17, 18, 19

Jenis intestinal terjadi lebih sering di saluran utama daripada di


saluran cabang, sedangkan subtipe umum lainnya, tipe lambung, secara
khas terjadi di saluran cabang. Tidak pasti apakah satu jenis dapat berubah
menjadi yang lain, tetapi lebih dari satu jenis histologis dapat ditemukan
dalam neoplasma tunggal, paling sering keduanya foveolar lambung dan
intestinal. Ketika ada lebih dari invasi lokal minimal (kadang-kadang
ditunjuk sebagai invasi mikro), prognosis ditentukan oleh komponen
invasif dan penunjukannya adalah IPMN yang terkait dengan invasi. Pada
kira-kira setengah dari IPMN invasif, komponen invasif adalah
adenokarsinoma duktus. Dalam sisanya, komponen invasif adalah
karsinoma mucinous (koloid) non-kistik di mana kolam musin interstitial
mengandung sel-sel ganas yang mensekresi musin, dan beberapa kista
yang berisi musin sebagian dilapisi oleh epitel maligna. Pola invasif ini
paling sering dikaitkan dengan IPMN tipe usus (disebut karsinoma koloid
yang terkait dengan karsinoma muskulus papiler intraduktal, tipe usus)
meskipun IPMN tipe intestinal juga dapat berkembang menjadi
adenokarsinoma duktus padat. Perbedaan antara pola invasi koloid dan
duktus padat memiliki signifikansi klinis karena prognosis pasien dengan
karsinoma koloid (ketika pola ini jelas dominan) lebih baik daripada
pasien dengan adenokarsinoma duktal invasif. 20
3. Mucinous cystic neoplasms (MCN)

Neoplasma kista berlendir juga merupakan lesi premaligna pada pankreas.


Mereka menyumbang 25% dari kista pankreas yang menjalani reseksi dan
secara signifikan lebih umum pada wanita.6

Histopatologi dan Grading Mucinous cystic neoplasms (MCN)

Epitel yang melapisi kista secara khas berbentuk kolumnar dengan


musin luminal yang melimpah. Namun, dalam banyak MCN besar epitel
berbentuk kuboid dan sel-selnya mengandung sedikit musin. Pada lesi
tingkat rendah, epitel membentuk lapisan tunggal, kadang-kadang
membentuk lipatan papiler. Ketika lesi menjadi lebih displastik, mereka
biasanya menjadi lebih papiler, dan mitosis dapat diidentifikasi. Berbeda
dengan IPMN, subtipe berdasarkan morfologi epitel belum dilaporkan di
MCN. Ciri histologis untuk membedakan MCN dari IPMN adalah adanya
lapisan stroma yang sangat seluler tepat di bawah epitel. Ini telah disebut
"stroma ovarium" karena terdiri dari sel-sel kecil berbentuk gelendong di
mana ekspresi reseptor estrogen dan / atau progesteron dapat ditunjukkan
oleh imunohistokimia. Disarankan bahwa stroma memainkan peran
patogenetik dalam pengembangan MCN. 21

Beberapa pengamat telah menyarankan bahwa perbedaan antara


IPMN dan MCN harus didasarkan pada ada (dalam IPMN) komunikasi
dengan saluran pankreas dan tidak adanya neoplasma kistik yang
mucinous. Namun, kehadiran stroma ovarium adalah cara yang paling
dapat diandalkan untuk membedakan MCN dari IPMN. 22

Ketebalan dinding kista kadang-kadang meningkat oleh lapisan luar


jaringan fibrosa yang sangat kolagen yang mungkin mengandung fokus
terkalsifikasi. Pada kista yang lebih besar, sebagian besar dinding mungkin
kekurangan epitel dan sangat kolagen tanpa lapisan stroma ovarium.
Mengenai penilaian, baik AFIP dan WHO telah mengklasifikasikan MCN
menjadi derajat rendah, menengah, dan tinggi berdasarkan derajat
displasia epitel (mirip dengan IPMN). Seperti yang disebutkan di atas,
sekarang direkomendasikan untuk menggunakan penilaian dua derajat,
rendah atau tinggi, untuk MCN. MCN tingkat rendah dapat berkembang
menjadi displasia derajat tinggi dan menjadi karsinoma invasif. 23

MCN dengan displasia derajat tinggi dapat berupa non-invasif (in


situ) atau invasif. Dalam seri MCN terbesar yang dilaporkan hingga saat
ini, 17,3 persen bersifat invasif. Ketika ada komponen invasif, paling
sering menyerupai adenokarsinoma duktal. Ada beberapa ketidaksepakatan
tentang apakah MCN pernah menyerang sebagai karsinoma koloid, dan
masalah ini dapat mencerminkan kebingungan masa lalu antara IPMN dan
MCN. Jika invasi sebagai karsinoma koloid terjadi, tampaknya jarang
terjadi.

PanIN adalah lesi premaligna dari adenokarsinoma pankreas yang paling


umum. Lesi PanIN memiliki mutasi pada onkogen KRAS dan menunjukkan
pemendekan telomer, hal ini menunjukkan terjadi perubahan awal pada jalur ke
arah keganasan invasif. Mutasi pada p16, CDNK27, p53 dan SMAD4 muncul
kemudian dan pada tahap lanjut dari mutasi ini adalah terjadinya adenokarsinoma
pankreas. Tingkat mutasi KRAS juga meningkat sehubungan dengan tingkat
PanIN. 6
Analisis genomik mengidentifikasi 32 gen yang bermutasi berulang dalam
adenokarsinoma pankreas dan ini dapat dikelompokkan menjadi empat
subkelompok yaitu squamous, pancreatic progenitor, immunogenic dan
aberrantly differentiated endocrine exocrine, masing-masing memiliki tanda
genom unik yang berhubungan dengan temuan histopatologis dan prognosis. 6
Sub-tipe skuamosa dikaitkan dengan varian histologis adenosquamous dari
adenokarsinoma pankreas dan ditemukan membawa prognosis yang buruk.
Kelompok pancreatic progenitor sangat mengungkapkan faktor transkripsi yang
terlibat dalam menentukan garis keturunan sel pankreas. Infiltrasi imun yang
signifikan ditemukan pada tumor imunogenik dan tumor eksokrin endokrin yang
berdiferensiasi secara menyimpang dikaitkan dengan karsinoma sel asinus. 6
2.5 Manifestasi Klinis
2.5.1 Anamnesis
Tidak ada gejala yang khas pada gejala awal kanker pankreas; oleh karena
itu, sebagian besar kasus yang datang ke rumah sakit sudah stadium lanjut pada
saat kanker didiagnosis. Keluhan awal tidak khas seperti mual, muntah, kembung,
steatorrhea, penurunan berat badan, anoreksia, lemas, mual, dan nyeri ulu hati
atau nyeri punggung. Tiga keluhan utama adalah nyeri perut yang dapat menyebar
ke punggung, penurunan berat badan> 75%, penyakit kuning akibat obstruksi
saluran empedu, dengan 80-90% kasus adalah karsinoma kaput pankreas. 10-13

Nyeri ulu hati adalah gejala umum dari kanker pancreas, dengan
penjalaran nyeri ke bagian punggung tengah atau punggung bawah dapat timbul.
Penjalaran nyeri ke punggung menunjukkan adanya invasi retroperitoneal dari
pleksus splanknikus oleh tumor. Nyeri pada malam hari juga dapat menjadi
keluhan utama. Beberapa pasien memiliki gejala rasa tidak nyaman di perut
setelah makan, dan nyeri perut memberat apabila pasien berbaring. 6,10,11

Penurunan berat badan dapat berkaitan dengan cancer-associated anorexia


dan/atau malabsorpsi subklinis akibat kurangnya enzim pancreas akibat adanya
obstruksi ductus pancreas karena kanker. 6,10,11

Hanya sekitar 1% dari kasus baru diabetes melitus pada orang dewasa
yang berkaitan dengan kanker pancreas. Meski demikian, kanker pancreas
setidaknya harus dipikirkan pada pasien usia 70 tahun keatas dengan riwayat baru
didiagnosa diabetes melitus dan tidak ditemukannya factor resiko diabetes
lainnya. 6,7,10

Gejala khas pada karsinoma kaput pancreas adalah icterus obstruktif tanpa
disertai nyeri. Pasien dengan gejala ini biasanya memiliki urine yang berwarna
lebih gelap dari biasanya dan warna feses yang pucat. Secara klinis icterus dapat
dilihat apabila bilirubin total mencapai kadar 2,5-3 mg%. sedangkan pasien
sendiri maupun keluarga pasien baru memperhatikan icterus apabila bilirubin total
mencapai 6-8 mg%. Urine berwarna pekat, perubahan warna feses, dan pruritus
sering menjadi gejala yang diperhatikan pasien. 6,7,10
2.5.2 Pemeriksaan Fisik
Nyeri pada daerah epigastrium, dan adanya penjalaran ke punggung
menunjukkan adanya invasi retroperitoneal ke pleksus splanknikus oleh tumor. 7,10
Courvoisier sign (kantung empedu teraba) juga dapat ditemukan pada
kasus obstruksi akibat kanker kepala pankreas, intoleransi glukosa, trombosis
vena, tromboflebitis migrasi atau tanda Trousseau, nodul periumbilikalis atau
nodul Suster Mary Joseph, hepatosplenomegali, perdarahan gastrointestinal dan
asites. Metastase subkutan (nodul Sister Mary Joseph) pada daerah paraumbilikal
menunjukkan penyakit sudah berada pada stadium lanjut. Massa metastasis pada
rectal pouch dapat diraba pada pemeriksaan colok dubur (Blumer’s shelf). Nodul
metastasis juga dapat diraba pada ujung medial dari klavikula kiri (nodus
Virchow), namun tidak menutup kemungkinan nodul lain di daerah servikal. 10,13,14

2.6 Pemeriksaan Penunjang


2.6.1 Laboratorium
Pemeriksaan laboratorium pada pasien dengan kanker pancreas biasanya
tidak spesifik. Seperti pada penyakit kronik lainnya, dapat didapatkan tanda-tanda
anemia karena defisiensi nutrisi atau perdarahan per anal, atau akibat penyakit
menahun. 10
Beberapa temuan laboratorium yang dapat ditemukan adalah sebagai
berikut: 10,11,13
 Serum amilase dan lipase meningkat.
 Tes faal hati meningkat, terutama pada kolestasis ekstrahepatik (bilirubin,
ALP, AST, ALT, hasil elektroforesis protein).
 Kadar glukosa darah meningkat (± 20%).
 Urin: ditemukan hasil urinalisis bilirubin positif dalam urin (bilirubinuria).
 Feses: ditemukan tanda-tanda steatorea, yaitu tinja terapung dan kadar
lemak yang tinggi.

2.6.2 Pemeriksaan Histopatologi


Kanker pankreas dapat berasal dari eksokrin dan endokrin. Menurut WHO,
secara histologis kanker eksokrin pankreas terdiri atas ductal adenocarcinoma,
serous cystadenocarcinoma, mucinous cystadenocarcinoma, intraductal
papillary-mucinous carcinoma, acinar cell carcinoma, pancreoblastoma, dan
solid pseudopapillary carcinoma. Sedangkan kanker endokrin pankreas terbagi
menjadi dua, yaitu fungsional dan non-fungsional. Kanker endokrin fungsional,
terdiri atas gastrinoma, somatostatinoma, insulinoma, glukagonoma, VIPoma, dan
GRFoma. Kanker eksokrin pankreas lebih banyak daripada endokrin pankreas,
yaitu sekitar 95%. 10,12
Kanker jaringan ikat pancreas yang bersifat primer jarang ditemukan. Kanker
jaringan ikat yang tersering adalah limfoma pancreas primer. 10,12

2.6.3 Penanda Tumor


CA19-9
Antigen kanker serum 19-9 (CA 19-9) adalah satu-satunya penanda yang
disetujui oleh United States Food and Drug Administration untuk digunakan
dalam manajemen rutin kanker pankreas. Nilai prediktif positif yang rendah
CA19-9 tidak memiliki peran dalam skrining massal pasien tanpa gejala dan
hanya tepat untuk memantau respons terhadap pengobatan dan sebagai penanda
penyakit berulang. 6
Penanda tumor CA 19-9 mempunyai sensitivitas dan spesivitas tinggi (80%
dan 60-70%). CA 19-9 adalah antibodi monoklonal yang awalnya dibuat untuk
mendeteksi sel kanker kolorektal. CA 19-9 tidak dibuat dari sel darah merah
namun diabsorbsi di permukaan sel darah merah setelah diproduksi. Angka
normal kadar CA 19-9 adalah kurang dari 33-37 U/ml. Evaluasi serum level CA
19-9 digunakan sebagai tambahan disamping radiologi untuk mengetahui apakah
suatu tumor dapat direseksi atau tidak. Konsentrasi yang tinggi biasanya terdapat
pada pasien dengan besar tumor ≥3 dan merupakan batas limit reseksi tumor. CA
19-9 juga meningkat pada pankreatitis, hepatitis, dan sirosis. Berdasarkan
American Society of Clinical Oncology (ASCO) menyatakan bahwa CA 19-9
harusnya tidak digunakan untuk skrining kanker pankreas dikarenakan
peningkatan yang salah (false-positive) atau false normal (false-negative). CA 19-
9 mempunyai peranan penting untuk mengetahui prognosis dan respon terapi pada
pasien setelah mendapat terapi reseksi dan kemoterapi. 6
Alternatif lain untuk darah telah diselidiki sebagai media untuk penelitian
deteksi dini biomarker, yaitu peningkatan konsentrasi volatile organic compounds
(VOC) dalam udara spesifik yang dihembuskan. Sebuah studi kasus-kontrol baru-
baru ini menemukan peningkatan kadar VOC pada pasien dengan kanker pankreas
dibandingkan dengan kontrol sehat dengan sensitivitas dan spesifisitas masing-
masing 100% dan 84%. Ini adalah jalan lain studi potensial lebih lanjut dalam
pengembangan biomarker non-invasif untuk kanker pankreas. 6

CA 50
Antibodi ini dikembangkan terhadap garis sel kanker kolorektal COLO205
oleh Lindholm dan rekannya pada tahun 1983. Seperti CA19-9, epitopnya telah
diidentifikasi pada kedua monosialoganglioside dan sialylated glycoprotein dalam
jaringan tumor kolorektal dan pankreas. Pengikatan CA50 dalam serum memiliki
sensitivitas dan spesifisitas yang sebanding dengan CA19-9. Gangguan kolestasis
dengan tes CA50 hanya dilaporkan dalam beberapa penelitian. Namun, ketika
menafsirkan nilai serum CA50, efek penyakit kuning dan kolestasis harus
dipertimbangkan, karena mereka dapat mengurangi spesifisitas diagnostik untuk
kanker. 24

CA242
Antigen CA242 merupakan antibodi monoklonal C-242, yang diperoleh
dengan mengimunisasi tikus dengan human colorectal carcinoma cell line
COLO205. Struktur kimia penentu antigenik tidak dijelaskan secara tepat, tetapi
sepertinya merupakan struktur sialylated carbohydratre. CA242 berhubungan,
tetapi tidak identik, dengan epitop CA19-9 dan CA50. Peningkatan kadar serum
CA242 terjadi paling sering pada pasien dengan karsinoma pankreas dan
kolorektal. Keseluruhan sensitivitas dan spesifisitas uji untuk kanker pankreas
yang dilaporkan lebih rendah daripada CA19-9 atau CA50 (sensitivitas 57-82%;
spesifisitas 76-93%). Gangguan kolestasis dan penyakit kuning dengan tes CA242
dikomentari dalam beberapa penelitian. Karena keadaan ini, CA242 tidak pernah
mengalami aplikasi luas dalam penggunaan klinis dan eksperimental. 24

CA195
Penanda tumor CA195 diperoleh dengan mengimunisasi tikus
dengan sediaan membran dari sel metastasis hati dari kanker
kolon manusia. Analisis epitop menunjukkan bahwa antibodi
monoklonal berikatan dengan sialylated Lewis antigen, sebagai
antibodi monoklonal C19-9, tetapi juga dengan antigen glikolipid
Lewis itu sendiri. Tingkat sensitivitas dan spesifisitas CA195
keseluruhan yang dilaporkan untuk diagnosis kanker pankreas
lebih rendah daripada CA19-9. CA195 baru-baru ini belum
digunakan dalam penelitian eksperimental pada kanker
pankreas. 24

CA125
CA125 yang diekspresikan dalam jaringan kanker ovarium epitel dan juga
diekspresikan pada kanker pankreas manusia. Analisis serum CA125 dalam
diagnosis kanker pankreas menunjukkan sensitivitas dan spesifisitas yang buruk.
Kegunaan klinis CA125 dalam diagnosis kanker pankreas semakin terbatas,
karena 64% pasien dengan sirosis hati, 23% pasien dengan hepatitis, 25% -38%
pasien dengan pankreatitis, dan 35% pasien dengan penyakit kuning juga
mengalami peningkatan tingkat CA125. 24

CEA
Antigen Carcinoembryonic (CEA) pertama kali dijelaskan pada tahun 1965
oleh Gold dan Freedman setelah imunisasi kelinci dengan ekstrak karsinoma usus
manusia. CEA adalah glikoprotein dengan berat molekul 180 kDa, dengan rantai
oligosakarida bercabang yang dihubungkan dengan rantai polipeptida. Epitop
antigenik utama terlokalisasi pada bagian protein, dan setidaknya enam epitop
berbeda diidentifikasi. CEA biasanya hadir selama kehidupan janin di hati,
pankreas, dan saluran pencernaan dan pada remaja dalam jumlah kecil di usus
besar dan jaringan endodermal. Namanya keliru, karena konsentrasi CEA yang
rendah ditemukan di banyak jaringan dewasa normal dan juga jaringan janin. CEA
selama lebih dari satu dekade merupakan satu-satunya penanda tumor serum yang
digunakan secara klinis dalam diagnosis kanker pankreas. Selama 25 tahun
terakhir, CEA telah digantikan oleh spidol lain, yang telah menunjukkan
sensitivitas yang lebih tinggi. Ada banyak laporan analisisnya dalam serum kanker
pankreas dengan berbagai sensitivitas yang dilaporkan (25-54%) dan spesifisitas
(75-91%), dengan sensitivitas yang sangat rendah untuk penggunaan klinis. 24

TPA
Tissue polypeptide antigen (TPA) pertama kali dijelaskan pada tahun 1957
oleh Björklund. TPA adalah tes spektrum luas yang mengukur sitokeratin 8, 18,
dan 19. Pelepasan antigen ini adalah fungsi pembelahan sel; oleh karena itu
berbeda dari banyak tes penanda tumor lainnya dan mungkin menunjukkan
tingkat proliferasi tumor daripada beban tumor. Nilai diagnostiknya telah
dilaporkan sedikit lebih rendah dari CA50 dan CA19-9, dengan sensitivitas 48-
96%. TPA tidak pernah melihat terobosan dalam aplikasi klinis, meskipun
diusulkan bahwa TPA mungkin memiliki peran pelengkap bersama dengan
penanda tumor serum lainnya karena sifatnya yang berbeda. 24

2.6.4 Biomarker
Lee et al menemukan bahwa kombinasi CA 19-9 dengan cell migration-
inducing hyaluronan binding protein (CEMIP) memiliki potensi untuk menjadi
indicator laboratorium yang baru untuk diagnose klinis pancreatic ductal
carcinoma (PDAC). CEMIP diekspresikan oleh pasien dengan PDAC
dibandingkan dengan individu sehat. Sehingga disimpulkan kombinasi CA 19-9
dan CEMIP dapat meningkatkan sensitivitas dan spesifitas dalam membedakan
pasien kanker pancreas stadium berapapun dengan orang sehat. 25
Sogawa et al menemukan bahwa kadar serum C4b-binding protein α-
chain (C4BPA) dapat menjadi biomarker serum yang potensial yang dapat
membedakan PDAC dengan pankreatitis kronik dan kanker gastrointestinal
lainnya, termasuk kanker saluran empedu. Yoneyama et al melaporkan bahwa
insulin-like growth factor-binding protein (IGFBP) 2 dan IGFBP 3 memiliki
kemampuan untuk membedakan pasien dengan PDAC stadium awal dengan
pasien normal. 25
Pada tahun 2008 Novotny et al meneliti M2-pyruvate kinase (M2-PK)
sebagai tumor marker yang dapat membedakan kanker pancreas, pankreatitis
kronik, dan control. Dalam grup 132 pasien, didapatkan kadar serum M2-PK lebih
tinggi pada pasien dengan PDAC stadium lanjut. Namun dibandingkan dengan
CA 19-9, M2-PK masih memiliki sensitifitas dan spesifitas yang lebih rendah. 25
Beberapa marker metabolic telah diteliti sebagai marker diagnostic yang
menjanjikan untuk deteksi awal PDAC, seperti asam palmitat, glucitol, xylitol,
inositol, dan histidine. Marker-marker ini dapat dikombinasikan dengan CA 19-9
untuk deteksi awal PDAC. 25
Peningkatan kadar immunoglobulin G4 (IgG4) pada serum darah dikaitkan
dengan suatu penyakit autoimun yang disebut IgG4-related diseases. Salah satu
manifestasi tersering dari IgG4-related diseases ini adalah pankreatitis autoimun.
Peningkatan kadar IgG4 juga dapat ditemukan pada PDAC meskipun tidak terlalu
tinggi. Kadar IgG4 sebanyak dua kali lipat jarang terjadi pada PDAC, namun
apabila digabungkan dengan hasil CA 19-9 yang negative maka diagnosis
pankreatitis autoimun sangat mungkin. 25
Yako et al meneliti systemic review dari 61 penelitian yang menganalisa 41
sitokin yang berhubungan dengan PDAC. Enam sitokin (interleukin-1β,
interleukin-6, interleukin-8, interleukin-10, vascular endothelial growth factor,
dan transforming growth factor) dilaporkan meningkat pada PDAC dalam lebih
dari empat penelitian. 25
Identifikasi preoperative pada pasien dengan prognosis yang buruk dapat
digunakan untuk membantu penentuan terapi. Suatu analisis univariate
menunjukkan bahwa factor patologis seperti T factor (T3 vs T1/T2), invasi
limfatik, dan metastasis kelenjar limfe dapat memprediksi outcome dan lebih
jauhnya bahwa p16 dan immunolabeling Smad4/Dpc4 berkolerasi signifikan
terhadap prognosis kanker pancreas. Kemudian suatu analisis multivariate yang
lain mengindikasikan bahwa tidak adanya immunolabeling Smad4/Dpc4
merupakan predictor bebas yang menentukan diseases-free survival dan shorter
overall survival. 26
Penelitian oleh Kim et al (2017) menemukan bahwa pada konsentrasi
THBS2 sebesar 42 ng/ml, THBS2 dapat membedakan pasien PDAC dari control
dengan spesifitas 99% dan sensitifitas 52%. Selain itu, menbkombinasikan
pemeriksaan CA 19-9 (>55 U/ml) dengan THBS2 (>42 ng/ml) menunjukkan
spesifitas 98% dan sensitifitas 87%. 27
Penelitian yang dialkukan oleh Umashankar pada tahun 2013
mendapatkan sekelompok biomarker yang menjanjikan dalam pemeriksaan
kanker pancreas, seperti yang tercantum pada Tabel 2.1 28

Tabel 2.1 Karakteristik diagnostic dari biomarker kanker pankreas

2.6.5 Ultrasonografi
Ultrasonografi sering dijadikan sebagai alat diagnostik lini pertama untuk
pasien dengan penyakit kuning atau nyeri perut, karena merupakan modalitas
noninvasif dan hemat biaya. Massa hypoechoic, dilatasi duktus pankreas, dan
dilatasi duktus empedu adalah gambaran gambaran khas tumor kepala pankreas
pada populasi di Amerika Serikat. Namun, dalam kasus kanker badan dan ekor
pankreas, deteksi tumor cukup sulit karena kurangnya dilatasi bilier dan adanya
gelembung gas di lambung dan kolon transversal, yang menyebabkan bayangan
posterior. Dalam situasi ini, pemberian air secara oral atau agen kontras lainnya
dapat membantu menggambarkan seluruh organ. 29
Sensitivitas dan akurasi ultrasonografi pankreas juga sangat tergantung pada
pengalaman operator, tingkat perkembangan penyakit, dan kebiasaan tubuh
pasien. Untuk alasan ini, sensitivitas ultrasonografi untuk mendeteksi kanker
pankreas masih kontroversial dan telah dilaporkan antara 50%-90%.
Menggunakan ultrasonografi tanpa media kontras, sulit untuk membedakan
kanker pankreas dari lesi fokus lainnya, seperti tumor neuroendokrin atau
pankreatitis kronis, karena mereka menunjukkan fitur pencitraan yang sama pada
ultrasonografi konvensional. Secara keseluruhan, ultrasonografi transabdominal
adalah metode pencitraan pertama yang dapat diterima, meskipun bukan metode
yang dapat diandalkan untuk diagnosis percaya diri atau pengecualian tumor
pankreas kecil, yang merupakan satu-satunya yang bahkan memiliki sedikit
peluang untuk sembuh. 29

2.6.6 Computed Tomografi (CT) Scan


Di banyak fasilitas kesehatan, multi-detector row computed tomografi
(MDCT) secara rutin digunakan sebagai pemeriksaan pra-operasi paling sering
pada pasien yang diduga kanker pankreas, karena memiliki resolusi spasial dan
temporal yang baik dengan cakupan anatomi yang luas, dan dengan demikian
memungkinkan penilaian penyakit lokal dan jauh yang komprehensif selama satu
sesi. Secara khusus, di antara modalitas pencitraan cross-sectional, MDCT telah
menunjukkan kinerja terbaik untuk mengevaluasi keterlibatan vaskular, yang
merupakan faktor paling penting untuk memprediksi resektabilitas tumor. 29

Gambar 2.4 CT Scan yang menunjukkan keganasan pada kaput pancreas (N) 14
Gambar 2.5 Potongan koronal CT Scan yang mendemonstrasikan ductus biliaris
(B), ductus pankreatikus (P), dan obstruksi oleh keganasan pancreas (N) 14

Nilai prediktif positif, sensitivitas, dan spesifisitas positif yang dilaporkan


untuk memprediksi resectability kanker pankreas masing-masing adalah 89%,
100%, dan 72%. Dalam hal pemantauan pengobatan setelah kemoterapi atau
pembedahan, MDCT adalah modalitas pencitraan utama, dan digunakan
bersamaan dengan PET / CT. Namun, MDCT mungkin tidak menggambarkan
metastasis kecil ke hati atau peritoneum, atau bahkan tumor pankreas primer yang
menunjukkan isoattenuation. 29

Gambar 2.6 Gambaran pada MDCT yang menunjukkan issoattenuation yang


menyebabkan atrofi parenkim distal. 29
2.6.7 EUS-FNA
Endoscopic ultrasonografi (EUS) menawarkan visualisasi pankreas dari
duodenum atau lambung yang sangat baik dan dapat menghasilkan gambar
dengan resolusi tinggi dari pankreas, telah dianggap sebagai salah satu yang
paling akurat. metode untuk mendeteksi lesi fokal pankreas, terutama pada pasien
dengan tumor kecil 3 cm atau kurang. EUS juga memiliki kemampuan unik untuk
mendapatkan spesimen untuk diagnosis histopatologis menggunakan Fine Needle
Aspiration (FNA) yang dipandu EUS. Sejak awal diperkenalkan pada awal 1990-
an, EUS-FNA telah muncul sebagai teknik pencitraan yang aman dan akurat untuk
diagnosis jaringan pada pasien dengan gangguan pankreas, terutama mereka yang
didiagnosis kanker pankreas. Selain itu, EUS-FNA telah menggantikan retrograde
endoscopy cholangiopancreatography (ERCP) dengan brush cytology sebagai tes
endoskopi pilihan untuk akuisisi jaringan karena tingkat keberhasilan yang lebih
tinggi dan penurunan risiko komplikasi pasca-prosedural, terutama pada pasien
tanpa ikterus obstruktif. 29
Meskipun EUS sendiri telah menunjukkan akurasi yang sedikit
mengecewakan untuk membedakan kanker pankreas dari pankreatitis kronis
(yaitu, 76% untuk keganasan dan 46% untuk peradangan fokus), sensitivitas dan
akurasi yang dilaporkan dari EUS-FNA bersama untuk mendeteksi keganasan
pankreas biasanya melebihi 90 %. Menurut meta-analisis baru-baru ini yang
mencakup tahun-tahun antara 1995 dan 2008, sensitivitas dan spesifisitas
EUSFNA yang dikumpulkan masing-masing adalah 86,8% dan 95,8%, masing-
masing, untuk mendiagnosis massa pankreas yang solid. 29
Untuk meningkatkan akurasi diagnostik EUS, contrast-enhanced EUS dan
EUS elastography adalah teknik baru yang berharga untuk dipertimbangkan.
Dengan pemberian agen gelembung mikro, akurasi diagnostik EUS dapat
mencapai 82% untuk adenokarsinoma pankreas. EUS elastography, salah satu
kemajuan terbaru dalam endoskopi gastrointestinal, adalah teknik non-invasif
yang mengukur elastisitas jaringan secara real time menggunakan probe dan
sistem khusus. Sejumlah penelitian baru-baru ini menunjukkan hasil yang
menjanjikan dari EUS elastography untuk mendiagnosis lesi fokus pankreas
dalam hubungannya dengan PET / CT. Namun, MDCT mungkin tidak
menggambarkan metastasis kecil ke hati atau peritoneum, atau bahkan tumor
pankreas primer yang menunjukkan isoattenuation. 29
Gambar 2.7. Endoscopic ultrasonografi yang menunjukkan massa hypoechoic (tanda
panah) pada badan pancreas dengan dilatasi ductus pancreas distal. 29

2.6.7 MRI
Selama beberapa tahun terakhir, pemindai MRI dan teknik pencitraan telah
menjadi lebih canggih, menghasilkan kualitas pencitraan dan akurasi diagnostik
yang lebih baik. Oleh karena itu, MRI dengan magnetic resonance
cholangiopancreatography (MRCP) saat ini digunakan sebagai alat problem-
solving untuk pasien dengan penyakit pankreas. Terdapat beberapa situasi spesifik
di mana MRI lebih unggul dari CT: tumor kecil, kepala pankreas yang hipertrofi,
isoattenuating kanker pankreas, dan infiltrasi lemak fokal parenkim. Oleh karena
itu, MRI telah terbukti luar biasa untuk mengkarakterisasi massa pankreas. MRCP
juga merupakan teknik MR yang sangat sukses dan klasik untuk menggambarkan
sistem duktus pankreas secara non-invasif, serta alternatif yang baik untuk ERCP.
MRCP juga sangat berguna untuk mendeteksi penyempitan duktus halus yang
mungkin menunjukkan adanya massa kecil. Selain itu, MRCP sangat berguna
untuk menggambarkan keberadaan batu sebagai penyebab alternatif dilatasi
duktus empedu atau pankreas. Meskipun MDCT saat ini memiliki peran utama
dalam evaluasi PC, MRI dengan MRCP memungkinkan deteksi tumor yang lebih
sukses pada tahap awal dengan memungkinkan analisis komprehensif dari
perubahan morfologis parenkim pankreas, serta yang terjadi pada saluran
pankreas. 29

2.6.8 PET
PET / CT adalah modalitas pencitraan molekuler yang mapan, dengan
fluorine 18-fluorodeoxyglucose (FDG), analog glukosa, menjadi radiotracer yang
paling banyak digunakan. Sensitivitas dan spesifisitas FDG-PET yang dilaporkan
untuk penggambaran kanker pankreas masing-masing adalah 46% -71% dan 63%
-100%. Namun, FDG-PET lebih sensitif untuk pemantauan pengobatan setelah
kemoradioterapi dan untuk menggambarkan kekambuhan tumor setelah reseksi
daripada MDCT. Cakupan anatomisnya yang luas, yang memungkinkan
penggambaran semua kemungkinan bukti metastasis di seluruh tubuh, adalah
salah satu keunggulan PET / CT, sementara keterbatasannya adalah resolusi
spasialnya yang rendah dan hasil positif palsu yang disebabkan oleh serapan FDG
fisiologis normal. 29

2.7 Diagnosa
Diagnosa awal dari kanker pancreas tidak mudah. Awal gejala klinis yang
tampak sering tidak spesifik, sehingga seringkali para klinisi mengira adanya
proses selain kanker pancreas kecuali klinisi tersebut memiliki kecurigaan yang
tinggi akan adanya karsinoma pancreas.10
Hampir seluruh penelitian dan studi klinis telah dilakukan untuk mencari
biomarker yang tidak mahal, tidak invasive, atau minimal invasive dengan
sensitivitas dan spesifitas yang tinggi untuk meningkatkan diagnosis dini dan
penentuan terapi selanjutnya (gambar 2.8). Ringkasan dari biomarker yang dapat
dipakai untuk membantu deteksi dini kanker pancreas dapat dilihat di Tabel 2.1. 10

Gambar 2.8 Karakteristik biomarker yang dibutuhkan untuk diagnosis kanker pankreas.
10

Tabel 2.2 Biomarker pada kanker pankreas dini. 10


Biomarker lama CA 19-9, CEA
Proteomik CEMIP,C4BPA,IGFBP2,IGFBP3
Metabolit M2-pyruvatekinase(M2-PK), palmiticacid, glucitol, xylitol, inositol,
histidine, proline, sphingomyelin, phosphatidylcholine, isocitrate,
ceramide
Antibodi immunoglobulinG4(IgG4)
Sitokin interleukin-1�, interleukin-6, interleukin-8, interleukin-10, vascular
endothelial growth factor dan transforming growth factor (macrophage
inhibitory cytokine-1 [MIC-1])
Noncoding RNAs microRNAs (miRNAs), small ncRNAs (sncRNAs), long ncRNAs
(ncRNAs) (lncRNAs)
Biopsy cair Circulating tumor cells (CTCs), circulation tumor DNA (ctDNA) dan
eksosom
Cairan tubuh Mendeteksi biomarker dari air liur, urin, feses, atau cairan pankreas

2.8 Stadium
Penentuan stadium kanker pancreas berdasarkan AJCC adalah sebagai
berikut: 10
Tumor (T)
 Tx : tumor primer tidak dapat dinilai
 T0 : tidak didapatkan tumor primer
 Tis : carcinoma in situ
 T1 : tumor terbatas pada pancreas, 2 cm atau lebih kecil
 T2 : tumor terbatas pada pancreas, lebih dari 2 cm
 T3 : tumor meluas keluar dari pancreas (misalnya duodenum, ductus bilier,
vena mesenterika superior atau vena porta) tapi belum mengenai celiac
axis atau arteri mesenterika superior
 T4 : tumor mengenai celiac axis atau arteri mesenterika superior
Kelenjar limfe regional (N)
 Nx: kelenjar limfe regional tidak dapat dinilai
 N0 : tidak ditemukan metastasis kelenjar limfe regional
 N1: ditemukan metastasis kelenjar limfe regional
Metastasis jauh (M)
 Mx : metastasis jauh tidak dapat dinilai
 M0 : tidak ada metastasis jauh
 M1 : ada metastasis jauh
Penentuan stadium
 Stadium 0 - Tis, N0, M0
 Stadium IA - T1, N0, M0
 Stadium IB - T2, N0, M0
 Stadium IIA - T3, N0, M0
 Stadium IIB - T1-3, N1, M0
 Stadium III - T4, Any N, M0
 Stadium IV - Any T, Any N, M1

2.9 Penatalaksanaan

Gambar 2.9. Algoritma penatalaksanaan pasien dengan kanker pancreas. 14

Tatalaksana karsinoma kaput pankreas bersifat kuratif dan paliatif.


Pengobatan kuratif dilakukan dengan pembedahan disertai kemoterapi adjuvant
dan radioterapi pada karsinoma kaput pankreas stadium dini. Pembedahan standar
kasus karsinoma pankreas adalah prosedur Whipple, berupa reseksi kaput
pankreas, duodenum, bagian lambung, dan kandung empedu. Pemilihan terapi
untuk pasien dengan kanker pancreas perlu dilakukan pada tingkat multidisiplin
sesuai dengan guideline. 14

2.9.1 Penatalaksanaan Bedah


Pada penanganan kanker pancreas secara bedah, harus dilihat terlebih dahulu
resektabiltas dari kanker tersebut, menurut NCCN versi 2.2019, ada kanker pada
pancreas menurut resektabilitasnya dibagi menjadi 3 bagian : 10,
1. Resectable
2. Borderline resektable
3. Unresektable
Dengan kriteria dapat dilihat pada table berikut: 10,25

Tabel 2.3. Status resektabilitas kanker pancreas 25

Penanganan bedah pada pasien dengan kanker pancreas bertujuan untuk


mereseksi tumor dan penyebaran lymph node regionalnya. Selain itu pada saat
dilakukan operasi harus diperhatikan adanya kemungkinan metastasis organ
lainnya seperi ke liver, peritoneal dan lymph node yang jauh. Reseksi pada tumor
primer hanya dilakukan pada keadaan dimana tidak ada ditemukan gejala gejala
penyebaran ke tempat lain yang jauh. 25

Reseksi dilakukan dengan tetap memperhatikan kualitas hidup dari


penderita setelah dilakukannya reseksi. Prosedur operasi dilakukan berdasarkan
letak dari kanker di pancreas dan hubungannya dengn pembuluh darah. Pada
kanker yang terletak pada caput atau pada uncinatus pancreas, dilakukan prosedur
whipple (pancreaticodudenektomi). Sedangkan pada kanker yang terletak pada
corpus atau cauda pancreas dilakukkan distal panceatektomy dengan en bloc
splenektomi. 25

Prosedur Whipple (Pancreticoduodenektomy)

Prosedur ini dilakukan pada kanker yang masih dapat direseksi. Pada
prosedur ini dilakukan reseksi pada common bile duct, kandung empedu,
duodenum, dan pancreas pada pertengahan corpus pankreas. Bila dapat
diusahakann dapat dilakukan preservasi pada antrum dan pylorus gaster. 26

Tabel 2.4 Indikasi dan kontraindikasi dilakukan prosedur Whipple 26

Penemuan saat eksplorasi


Penemuan yang mengkontraindikasikan reseksi
 Metastasis hepar
 Implan pada peritoneal
 Penyebaran ke lymph node hilus hepatic
 Penyebaran ke lymph node celiaca
Penemuan yang tidak mengontraindikasikan reseksi
 Penyebaran ke gaster distal dan duodenum
 Penyebaran ke lymph node peripancreatic
 Penyebaran ke lymph node pada vena porta yang dapat diambil bersamaan dengan
specimen

Prinsip utama dari pembedahan ini tetaplah dilakukan reseksi hingga


mencapai R0. Pada prosedur dilakukan reseksi yang seluas mungkin agar semua
bagian kanker dapat terangkat. Untuk mendapatkan margin yang negative,
dibutuhkan kehati- hatian dalam penanganan pembuluh darah di sekitar daerah
yang akan direseksi. Dibutuhkan penilaian yang tepat kapan saat pembuluh darah
tersebut harus direseksi, dan saatharus dilakukan rekonstruksi. 25
Operasi ini bila dilakukkan oleh ahli bedah yang berpengalaman membuat
angka mortalitasnya dibawah 5 persen. Sedang pada ahli bedah yang kurang
dalam pengalaman, anngka mortalitasnya dapat mencapai 20 hingga 30%. 26

Gambar 2.10 Whipple procedure sebelum dan sesudah dilakukkannya operasi. A.


Sebelum dilakukkan prosedur whipple. B. Setelah dilakukan reseksi. 26
Distal Pancreatectomy dengan en bloc splenectomy

Pada tumor di bagian corpus dan cauda dari pancreas dapat dilakukan
reseksi dengan distal pancreatectomy dengan en bloc splenectomy. Prinsip reseksi
jenis ini sama dengan pada prosedur Whipple yaitu untuk mendapatkan keadaan
R0. Prosedur ini seringkali diikuti dengan pengangkatan dari lien untuk mencapai
R0. Pada adenocarcinoma sangat disarankan untuk tidak dilakukan preservasi dari
lien. 25
Gambar 2.11 Distal pancreatectomy 26

2.9.2 Penatalaksanaan Non Bedah


Tujuan terapi non bedah ada tiga poin: 27

a. Terapi adjuvant dan neo adjuvant, yaitu terapi yang diberikan sebelum,
selama dan sesudah operasi
b. Managemen penyakit lokal yang lanjut yang tidak layak untuk dioperasi
c. Penyakit metastasis dimana tujuannya adalah paliatif dan perpanjangan
kehidupan, apabila memungkinkan tidak ada gejala

2.9.2.1 Terapi ajuvan


Terapi ajuvan adalah terapi tambahan diluar terapi utama tumor
pancreas (pembedahan) yang diberikan setelah terapi utama. Di antara
pasien yang menjalani reseksi lengkap kanker pankreas, ajuvan kemoterapi
dengan rejimen FOLFIRINOX yang dimodifikasi menyebabkan
kelangsungan hidup bebas penyakit secara signifikan lebih lama dan
kelangsungan hidup keseluruhan dari kemoterapi ajuvan dengan
gemcitabine. 27

2.9.2.2 Terapi Neoadjuvan


Terapi neoajuvan adalah terapi yang diberikan sebelum terapi
utama (pembedahan), tujuannya adalah mengecilkan ukuran daripada
kanker sebelum dilakukan pembedahan. 29
Direkomendasikan mempertimbangkan neoadjuvant kemoterapi
pada kanker dengan batas yang dapat direseksi dan pasien dengan status
kesehatan yang stabil dan baik. 18
Saat ini, terapi neoadjuvant terutama digunakan untuk kanker
pankreas batas dan tidak dapat diatasi, ketika operasi dianggap tidak
efisien atau tidak mungkin.
Karena neoadjuvant umumnya ditoleransi lebih baik daripada
terapi ajuvan, pasien kemungkinan besar untuk menerima dosis
pengobatan yang memadai dan memiliki probabilitas tertinggi untuk
menerima multimodal uji coba fase II dan analisis database besar
menunjukkan efek menguntungkan dari terapi neoadjuvant termasuk
tingkat komplikasi bedah yang rendah, paparan pengobatan yang tinggi
dan efek pengobatan lokal dengan meyakinkan kelangsungan hidup secara
keseluruhan. Meskipun orang mungkin berpendapat bahwa pasien dengan
kanker pankreas yang dapat direseksi seharusnya tidak ditempatkan pada
risiko komplikasi terkait pengobatan atau kelanjutan penyakit karena
pengobatan yang tidak efektif, efek ini sangat langka. 30
Pasien dengan kanker pankreas yang dapat direseksi terutama juga
bisa menjadi kandidat untuk terapi neoadjuvant, karena mereka akan
mendapat manfaat dalam beberapa aspek: selain pengobatan
mikrometastasis dan potensi peningkatan tingkat reseksi R0, terapi
neoadjuvant dapat menurunkan tingkat komplikasi bedah dan berpotensi
meningkatkan status gizi pasien. 30
2.9.2.3 Terapi kombinasi radioterapi dan imunoterapi
Terapi masa depan dengan menggunakan radioterapi dan
imunoterapi. Penelitian klinis baru yang menarik menunjukkan bahwa
hasilnya di kanker pankreas dapat ditingkatkan dengan pendekatan multi-
cabang. Stratifikasi pasien dengan hati-hati ke dalam beberapa kategori,
adopsi terapi neoajuvan untuk kanker yang dapat direseksi dan batas
bawah yang bisa direseksi, peningkatan dosis Radioterapi terfokus yang
bijaksana dengan panduan gambar dan manajemen gerak, menghindari
iradiasi limpa ke mengurangi limfopenia, dan berpotensi kombinasi
Radioterapi dengan agen imunoterapi semuanya dapat berperan optimal. 31

2.10. Prognosis Kanker Pankreas


Kanker pankreas sangat terkait dengan prognosis buruk karena beberapa
alasan. Biasanya didiagnosis pada tahap lanjut, yang sering disebabkan oleh tidak
spesifik dan - dalam beberapa kasus - tanpa gejala, kekurangan penanda dan
kesulitan tumor yang sensitif dan spesifik dalam pencitraan tumor tahap awal.
Kanker pankreas bersifat agresif, dengan pertumbuhan lokal perineural dan
vascular dan metastasis jauh dengan cepat yang menghalangi pembedahan kuratif
reseksi pada sebagian besar pasien. Kanker pankreas adalah ditandai oleh
perlawanan yang luar biasa (atau toleransi) untuk sebagian besar opsi perawatan
konvensional, termasuk kemoterapi, radioterapi dan ditargetkan secara molekuler
terapi. Akhirnya, kanker pankreas memiliki banyak tempat perubahan genetik dan
epigenetik dan memiliki kompleks dan lingkungan mikro tumor yang padat.
Semua faktor ini menghasilkan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun secara
keseluruhan <7%, dengan hampir semua korban pada saat ini menjadi 10-20%
pasien yang menjalani reseksi bedah; untuk ini pasien, tingkat kelangsungan
hidup 5 tahun adalah ~ 15-25%. 6

Kemoterapi dalam kasus metastasis luas telah memberikan hasil yang kurang
memuaskan. Dua agen kemoterapi utama yang telah sering digunakan adalah 5-
fluorouracil (5-FU) dan gemcitabine. 5-FU adalah analog pirimidin yang dapat
menghambat sintesis asam deoksiribonukleat (DNA) dan asam ribonukleat
(RNA). Gemcitabine adalah deoxycytidine analog antimetabolit. Saat ini,
gemcitabine adalah kemoterapi standar pilihan untuk kanker pankreas. Hal ini
didukung oleh studi klinis fase III yang membandingkan 5-FU dengan
gemcitabine. Studi ini menunjukkan peningkatan respons klinis (tingkat nyeri,
berat badan, kinerja Karnofsky) 4,8% pada 5-FU dan 23,8% pada gemcitabine (p
= 0,0022); tingkat kelangsungan hidup adalah 4,41 bulan dan 5,65 bulan dalam 5-
FU dan gemcitabine, masing-masing. Penggunaan kombinasi agen kemoterapi
telah dipelajari secara luas saat ini untuk meningkatkan respon terapi. Kombinasi
empat agen kemoterapi, yaitu cisplatin, epirubicin, gemcitabin, dan 5-FU,
menunjukkan angka harapan hidup rata-rata 10 bulan dalam studi fase II pada
pasien dengan adenokarsinoma pankreas. 4,7,10
BAB III

RINGKASAN

PanIN, IPMN dan MCN dikenal sebagai prekursor adenokarsinoma pankreas.


Mengidentifikasi pasien dengan lesi ini lebih awal, dan mengembangkan program tindak
lanjut yang sesuai akan memungkinkan perawatan dini pada pasien berisiko tinggi tetapi
juga mencegah operasi yang tidak perlu pada lesi risiko rendah.

Pengenalan terapi neo-adjuvant telah meningkatkan kelangsungan hidup pada


beberapa pasien sedangkan yang lain dengan penyakit yang sebelumnya dapat direseksi
telah mengembangkan penyakit yang tidak dapat diobati selama pengobatan mereka. Studi
acak lebih lanjut sangat penting untuk mengidentifikasi pasien mana yang akan mendapat
manfaat paling banyak dari pendekatan ini. Penemuan biomarker baru dapat berkontribusi
pada proses pengambilan keputusan dan memungkinkan pengobatan dan terapi presisi
yang disesuaikan untuk masing-masing pasien.

Reseksi bedah tetap menjadi andalan pengobatan kuratif kanker pankreas. Reseksi
vena memungkinkan margin yang jelas untuk dicapai tetapi manfaat bertahan hidup dari
ini tidak jelas. Studi retrospektif lebih lanjut mengidentifikasi pasien yang telah menjalani
perawatan ini dan hasil yang terkait dengannya akan menambah kumpulan bukti dan
membantu merumuskan pedoman masa depan.
DAFTAR PUSTAKA

1. Darmawan G, Simadibrata M. Pancreatic Cancer : Review of Etiology , Clinical


Features , Diagnostic Procedures , Treatment and Mesothelin Role. Indones J
Gastroenterol Hepatol Dig Endosc [Internet]. 2011;12(1):44–9.
2. Oktarina AB, Rasyad SB, Studi P, Dokter P, Kedokteran F, Sriwijaya U, et al.
Karakteristik Penderita Kanker Pankreas di Instalasi Rawat Inap RSUP Dr .
Mohammad Hoesin Palembang Tahun 2009 - 2013. Mks. 2015;47(1):22–30.
3. Rawla P, Sunkara T, Gaduputi V. Epidemiology of Pancreatic Cancer: Global
Trends, Etiology and Risk Factors. World J Oncol. 2019;10(1):10–27.
4. Ilic M, Ilic I. Epidemiology of pancreatic cancer. World J Gastroenterol.
2016;22(44):9694–705.
5. Edge, Stephen B., et al. AJCC Cancer Staging Manual 7th Edition. New York:
Springer. 2010. hal. 241-249.
6. Mcguigan A, Kelly P, Turkington RC, Jones C, Coleman HG, Mccain RS, et al.
Pancreatic cancer : A review of clinical diagnosis , epidemiology , treatment and
outcomes. 2018;24(43):4846–61.
7. Jarnagin WR, Allen PJ, Chapman WC et al. Blumgart’s Surgery of the Liver,
Biliary Tract, and Pancreas 6th Edition. Elsevier. 2016.
8. Moore KL, Dalley AF, Agur AMR. Moore’s Clinically Oriented Anatomy Seventh
Edition. Wolters Kluwer. 2014.
9. Stendring S. Gray’s Anatomy 41st Edition. Elsevier. 2016.
10. Dragovich T. (2019). Pancreatic Cancer. Available from:
https://emedicine.medscape.com/article/280605-overview
11. Irmayanti, Bahrun U, Parewangi AML, Samad IA. Penanda Tumor untuk
Diagnosis Karsinoma Kaput Pankreas. 2018;45(3):207–10.
12. C. J. Hawkey, et al. Textbook of Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2nd
Edition. Oxford: Blackwell Publishing Ltd. 2012. 844-857 p.
13. Basturk O, Hong SM, Wood LD, et al. A Revised Classification System and
Recommendations From the Baltimore Consensus Meeting for Neoplastic
Precursor Lesions in the Pancreas. Am J Surg Pathol 2015; 39:1730.
14. Terhune PG, Phifer DM, Tosteson TD, Longnecker DS. K-ras mutation in focal
proliferative lesions of human pancreas. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
1998;7:515.

15. Hruban RH, Pitman MB, Klimstra DS. Tumors of the pancreas. In: Atlas of tumor
pathology, Fascicle 6, Armed Forces Institute of Pathology, Washington, DC 2007.
Vol 4th series.
16. Klibansky DA, Reid-Lombardo KM, Gordon SR, Gardner TB. The clinical
relevance of the increasing incidence of intraductal papillary mucinous neoplasm.
Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10:555.

17. Furukawa T, Klöppel G, Volkan Adsay N, et al. Classification of types of


intraductal papillary-mucinous neoplasm of the pancreas: a consensus study.
Virchows Arch 2005; 447:794.

18. Takasu N, Kimura W, Moriya T, et al. Intraductal papillary-mucinous neoplasms of


the gastric and intestinal types may have less malignant potential than the
pancreatobiliary type. Pancreas 2010; 39:604.

19. Grützmann R, Niedergethmann M, Pilarsky C, et al. Intraductal papillary mucinous


tumors of the pancreas: biology, diagnosis, and treatment. Oncologist 2010;
15:1294.

20. Adsay NV, Pierson C, Sarkar F, et al. Colloid (mucinous noncystic) carcinoma of
the pancreas. Am J Surg Pathol 2001; 25:26.

21. Masia R, Mino-Kenudson M, Warshaw AL, et al. Pancreatic mucinous cystic


neoplasm of the main pancreatic duct. Arch Pathol Lab Med 2011; 135:264.

22. Goh BK, Tan YM, Chung YF, et al. A review of mucinous cystic neoplasms of the
pancreas defined by ovarian-type stroma: clinicopathological features of 344
patients. World J Surg 2006; 30:2236

23. Baker ML, Seeley ES, Pai R, et al. Invasive mucinous cystic neoplasms of the
pancreas. Exp Mol Pathol 2012; 93:345.

24. Rückert F, Pilarsky C, Grützmann R. Serum tumor markers in pancreatic cancer-


recent discoveries. Cancers (Basel). 2010;2(2):1107–24.

25. Kunovsky, L., Tesarikova, P., Kala, Z., Kroupa, R., Kysela, P., Dolina, J., & Trna, J.
(2018). The Use of Biomarkers in Early Diagnostics of Pancreatic Cancer.
Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2018, 1–10.

26. Oshima, M., Okano, K., Muraki, S., Haba, R., Maeba, T., Suzuki, Y., & Yachida, S.
(2013). Immunohistochemically Detected Expression of 3 Major Genes
(CDKN2A/p16, TP53, and SMAD4/DPC4) Strongly Predicts Survival in Patients
With Resectable Pancreatic Cancer. Annals of Surgery, 258(2), 336–346.
27. Kim, J., Bamlet, W. R., Oberg, A. L., Chaffee, K. G., Donahue, G., Cao, X.-J.,
Zaret, K. S. (2017). Detection of early pancreatic ductal adenocarcinoma with
thrombospondin-2 and CA19-9 blood markers. Science Translational Medicine,
9(398), eaah5583.

28. Ballehaninna UK, Chamberlain RS. Biomarkers for pancreatic cancer: Promising
new markers and options beyond CA 19-9. Tumor Biol. 2013;34(6):3279–92.

29. Lee ES, Lee JM. Imaging diagnosis of pancreatic cancer : A state-of-the-art review.
2014;20(24):7864–77.
30. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines): Pancreatic
Adenocarcinoma. 2019.
31. Cameron, John L; Cameron AM. Current Surgical Therapy. 12th ed. Canada:
Elsevier; 2017. 539–598 p.
32. Conroy T, Hammel P, Hebbar M, Abdelghani M Ben, Wei AC, Raoul J, et al.
Folfirinox or Gemcitabine as Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer. N Engl J
Med 2018;379:2395-406.
33. Heinrich S, Lang H. Neoadjuvant Therapy of Pancreatic Cancer : Definitions and
Benefits. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 1622.
34. Venkatesulu BP, Hsieh CE, Sanders KL and Krishnan S. How to cite this article:
Recent advances in radiation therapy of pancreatic cancer F1000Research 2018,
(F1000 Faculty Rev):1931.