UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL

FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS

CARRERA DE MEDICINA

PRESENTACION DE FARMACODINAMICA

CÁTEDRA
FARMACOLOGIA PRECLINICA

DOCENTE
DR. PEÑAFIEL AVILES JAIME

GRUPO 11

ESTUDIANTES:
 SIXTO ALVARADO
 ALIAN VERDUGA
CICLO I
2019-2020
 Interacciones fármaco-receptor y farmacodinamia
GENERALIDADES
La farmacodinamia describe las acciones de un fármaco en el organismo y la influencia de las
concentraciones plasmáticas en la magnitud de la respuesta. La mayoría de los fármacos
ejercen sus efectos, tanto benéficos como perjudiciales, debido a su interacción con
receptores, es decir, macromoléculas blanco especializadas, presentes en la superficie o en el
interior de las células. Los fármacos se unen a los receptores, iniciándose una serie de
modificaciones en la actividad bioquímica o biofísica de una célula mediante un proceso
llamado transducción de señales.
TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
Los fármacos actúan como señales, y sus receptores actúan como detectores de señales.
Muchos receptores señalizan su reconocimiento de un ligando unido iniciando una serie de
reacciones que culminan en una respuesta intracelular específica. [Nota: el término «ligando»
se refiere a una pequeña molécula que se une a un sitio en una proteína receptora. El ligando
puede ser una molécula natural o un fármaco.] Las moléculas «segundo mensajero» (también
llamadas moléculas efectoras) son parte de la cascada de sucesos que traducen la unión a
ligando en una respuesta celular.
A. El complejo fármaco-receptor
Las células pueden poseer diferentes tipos de receptores, cada uno de ellos específico para un
determinado ligando. En el corazón, por ejemplo, existen receptores β para la adrenalina o la
noradrenalina, y receptores muscarínicos para la acetilcolina. Estos receptores interactúan
dinámicamente para controlar funciones cardíacas vitales. La magnitud de la respuesta es
proporcional al número de complejos fármaco-receptor:
Fármaco + receptor Complejo fármaco-receptor → efecto biológico
Este concepto se halla íntimamente relacionado con la formación de complejos entre una
enzima y un sustrato, o entre un antígeno y un anticuerpo; estas interacciones tienen muchas
características en común, y quizás la más notable de ellas es la especificidad del receptor por
un determinado ligando. Sin embargo, el receptor no sólo tiene la capacidad de reconocer a
un ligando, sino que también puede acoplar o transducir esta unión en una respuesta mediante
un cambio estructural o un efecto bioquímico. La mayoría de los
receptores reciben un nombre que indica el tipo de sustancia que interactúa mejor con él. Por
ejemplo, el receptor para histamina se llama así, receptor de histamina. Aunque gran parte de
este capítulo se concentrará en la interacción de fármacos con receptores específicos, es
importante tener presente que no todos los fármacos ejercen su efecto interactuando con un
receptor. Por ejemplo, los antiácidos neutralizan químicamente el exceso de ácido gástrico,
con lo que reducen los síntomas de las «agruras».
Estados del receptor
De manera tradicional, se ha considerado que la unión de un ligando hace que los receptores
cambien de un estado inactivo (R) a otro activado (R*). El receptor activado interactúa
entonces con moléculas efectoras intermediarias para producir un efecto biológico. Este
modelo de ajuste inducido es un esquema intuitivo simple y se usa en las ilustraciones de este
capítulo. Datos más recientes sugieren que los receptores existen al menos en dos estados,
inactivo (R) y activo (R*), que se encuentran en equilibrio reversible entre sí. En ausencia de
un agonista, R* suele representar una pequeña fracción de la población total de receptores
(esto es, el equilibrio favorece el estado inactivo). Los fármacos que ocupan el receptor
pueden estabilizarlo en un estado conformacional dado. Algunos fármacos pueden causar
desplazamientos similares del equilibrio entre R y R* como un ligando endógeno. Por
ejemplo, los medicamentos que actúan como agonistas se unen al estado activo de los
receptores y, de este modo, desplazan el equilibrio con rapidez de R a R*. Otros pueden
inducir un cambio que puede diferir del ligando endógeno. Estos cambios hacen al receptor
menos funcional o del todo afuncional.
C. Principales familias de receptores
La farmacología define un receptor como toda molécula biológica a la que se une un fármaco
y provoca una respuesta medible. Las enzimas y las proteínas estructurales pueden
considerarse como receptores farmacológicos. Sin embargo, las fuentes más abundantes de
estos receptores que pueden explotarse terapéuticamente son proteínas responsables de
transducir las señales extracelulares en respuestas intracelulares. Estos receptores pueden
dividirse en cuatro familias: 1) canales iónicos activados por ligandos; 2) receptores
acoplados a la proteína G, 3) receptores ligados a las enzimas, y 4) receptores intracelulares.
El tipo de receptor que interactúa con un ligando depende de la naturaleza de éste. Los
ligandos hidrófilos interactúan con receptores que se hallan sobre la
superficie celular. En cambio, los ligandos hidrófobos pueden penetrar en las células a través
de la bicapa lipídica de la membrana celular para interactuar con los receptores intracelulares.

Algunas características de la transducción de señales

La transducción de señales tiene dos importantes características: 1) la capacidad de amplificar
las señales pequeñas, y 2) mecanismos para proteger a la célula de la estimulación excesiva.

1. Amplificación de la señal: Una característica de muchos receptores, especialmente de los

que responden a hormonas, neurotransmisores y péptidos, es su capacidad para amplificar la
duración e intensidad de la señal. La familia de receptores ligados a la proteína G ejemplifica
muchas de las posibles respuestas iniciadas por la unión del ligando con el receptor.
Específicamente, dos fenómenos son responsables de la amplificación de la señal ligando-
receptor. Primero, un único complejo ligando-receptor puede interactuar con muchas
proteínas G, de modo que se multiplica muchas veces la señal original. Segundo, las
proteínas G activadas persisten durante más tiempo que el complejo ligando-receptor
original. La unión del salbutamol, por ejemplo, puede persistir sólo
durante unos milisegundos, pero las proteínas G activadas subsiguientes pueden persistir
durante cientos de milisegundos. La prolongación y amplificación ulterior de la señal inicial
viene mediada por la interacción de las proteínas G con sus respectivos blancos
intracelulares. Debido a esta amplificación, es posible que sólo sea necesaria la ocupación de
una fracción de los receptores totales para un determinado ligando y que se obtenga aun así
una respuesta máxima de la célula. Los sistemas que presentan esta
conducta se califican de receptores ahorradores. El 99% de los receptores de insulina
pertenecen a esa clase. Esto constituye una inmensa reserva funcional que garantiza la
entrada de cantidades suficientes de glucosa en la célula. En el otro extremo de la escala se
halla el corazón humano, donde cerca del 5-10% del total de los adrenorreceptores β son
ahorradores. Una importante consecuencia es que en caso de insuficiencia el corazón posee
una escasa reserva funcional; la mayoría de los receptores deben estar ocupados
para obtener la máxima contractilidad.
2. Desensibilización de los receptores: La administración repetida o continuada de un
agonista (o de un antagonista) puede producir cambios en la capacidad de respuesta del
receptor. Para evitar un posible daño a la célula (p. ej., concentraciones elevadas de calcio
que inician el proceso de muerte celular), diversos mecanismos han evolucionado para
proteger a la célula frente a estimulación excesiva. Cuando la administración reiterada de un
fármaco da lugar a una disminución de sus efectos, el fenómeno se denomina taquifilaxia. El
receptor se desensibiliza frente a la acción del fármaco (fig. 2.6). En este fenómeno, los
receptores siguen presentes en la superficie celular, pero no responden al ligando. Otros tipos
de desensibilización se producen cuando los receptores se regulan a la baja. La unión del
agonista da lugar a cambios moleculares en los receptores unidos a la membrana, de modo
que el receptor sufre una endocitosis y queda apartado de una ulterior interacción con el
agonista. Estos receptores pueden reciclarse en la superficie
celular, con recuperación de su sensibilidad, o procesarse y degradarse, lo que disminuye el
número total de receptores disponibles.
Algunos receptores, particularmente los canales activados por voltaje, requieren un tiempo
finito (período refractario) después de la estimulación, antes de que puedan activarse de
nuevo. Durante esta fase de recuperación, se hallan en estado «refractario» o «sin
respuesta».
Relaciones dosis-respuesta graduales
Potencia: La primera propiedad es la potencia, una medida de la cantidad del fármaco
necesaria para producir un efecto de una
determinada magnitud. Por diversos motivos, para determinar la potencia se utiliza la
concentración que produce un efecto
equivalente al 50% del efecto máximo; habitualmente se designa como concentración
efectiva 50 o CE50
Eficacia: La segunda propiedad de los fármacos que puede determinarse a partir de la gráfica
gradual de dosis-respuesta es la eficacia
del fármaco, es decir, su capacidad para producir una respuesta fisiológica cuando interactúa
con un receptor.

Efecto de la concentración de fármacos en la unión con el receptor

En la relación cuantitativa entre la concentración del fármaco y la ocupación del receptor, la ley de
acción de masas se aplica a la cinética de unión de las moléculas del fármaco y del receptor. Fármaco
+ receptor complejo fármaco-receptor → efecto biológico Asumiendo que la unión de una molécula
del fármaco no altera la unión de las moléculas siguientes, se puede expresar matemáticamente la
relación entre el porcentaje (o fracción) de los receptores unidos y la concentración del fármaco:

donde [D] = concentración del fármaco libre; [DR] = concentración del fármaco unido; [Rt] =
concentración del total de receptores, que es igual a la suma de las concentraciones de los receptores
no unidos (libres) y de los receptores unidos; y Kd = [D][R]/[DR] es la constante de disociación del
fármaco del receptor. El valor de Kd puede utilizarse también para determinar la afinidad de un
fármaco con su receptor. La afinidad describe la intensidad de interacción (unión) entre un ligando y
su receptor. Cuanto mayor es el valor de Kd , más débil es la interacción, y menor la afinidad. Ocurre
lo contrario cuando un fármaco tiene un valor bajo de Kd . La unión del ligando al receptor es fuerte,
y la afinidad, alta. La ecuación (1) define una curva en forma de hipérbole cuadrangular (fig. 2.9A). Al
ir aumentando la concentración del fármaco libre, el cociente entre las concentraciones de los
receptores unidos y el total de receptores se acerca a la unidad. La unión del fármaco a su receptor
inicia sucesos que en última instancia conducen a una respuesta biológica medible. Así, no es
sorprendente que la curva de la figura 2.9 y las curvas que representan la relación entre dosis y efecto
(fig. 2.7) sean similares.
 Curva típica de dosis-respuesta para los fármacos que
presentan diferencias en su potencia y eficacia. CE50 ,
dosis del fármaco que produce el 50% de la respuesta
máxima.

Relación entre la unión y el efecto

El modelo matemático que describe la concentración del fármaco y la unión al receptor puede
aplicarse a la dosis (concentración del fármaco) y a la respuesta (o efecto) si se cumplen los siguientes
supuestos: 1) la magnitud de la respuesta es proporcional a la cantidad de receptores unidos u
ocupados; 2) se alcanza Emáx cuando todos los receptores están unidos, y 3) en la unión del fármaco
al receptor no existe cooperación. En este caso
donde [E] = efecto del fármaco a la concentración [D], y [Emáx ] = efecto máximo del fármaco.

AGONISTAS

Si un fármaco se une a un receptor y produce una respuesta biológica, un agonista puede imitar la
respuesta de un ligando endógeno en el receptor, o puede inducir una respuesta distinta a partir del
receptor y su mecanismo de transducción.

A. Agonistas completos

Si un fármaco se une a un receptor y produce una respuesta biológica máxima que imita la respuesta
al ligando endógeno, se le conoce como agonista completo (fig. 2.10). Existen receptores en estados
conformacionales activo o inactivo que están en equilibrio reversible entre sí. Los fármacos que
ocupan el receptor pueden estabilizarlo en un estado conformacional dado. Por tanto, otra definición
de agonista es la de fármaco que se une a un receptor, estabilizándolo en su estado conformacional
activo. Por ejemplo, la fenilefrina es agonista en los adrenorreceptores α1 , dado que sus efectos se
asemejan a los del ligando endógeno, la noradrenalina. Al unirse la fenilefrina con los
adrenorreceptores α1 en las membranas celulares del músculo liso vascular, moviliza el Ca 2+
intracelular, lo que origina la contracción de los filamentos de actina y miosina. El acortamiento de las
células musculares reduce el diámetro de las arteriolas, con aumento de la resistencia al flujo
sanguíneo. A consecuencia de ello, aumenta la presión arterial para mantener el flujo sanguíneo.
Como se pone de manifiesto en esta breve descripción, un agonista puede tener muchos efectos
mesurables, como las acciones sobre moléculas intracelulares, células, tejidos y organismos intactos.
Todos estos efectos son atribuibles a la interacción de la molécula del fármaco con la molécula del
receptor. En general, un agonista total posee una fuerte afinidad por su receptor y una buena eficacia.

B. Agonistas parciales

Los agonistas parciales tienen eficacia (actividad intrínseca) mayor de cero pero menor que la de un
agonista completo (fig. 2.10). Incluso si todos los receptores están ocupados, los agonistas parciales
no pueden producir una Emáx de la misma magnitud que la de un agonista completo. Sin embargo,
un agonista parcial puede tener afinidad mayor, menor o equivalente a la de un agonista completo.
Una característica única de estos fármacos es que, en condiciones apropiadas, un agonista parcial
puede actuar como antagonista de un agonista completo. Considérese lo que ocurriría a la Emáx de
un receptor saturado con un agonista en presencia de concentraciones crecientes de un agonista
parcial (fig. 2.11). A medida que aumenta el número de receptores ocupados por el agonista parcial,
la Emáx disminuiría hasta igualar la Emáx del agonista parcial. Este potencial de agonistas parciales
para actuar como agonista y como antagonista puede aprovecharse con fines terapéuticos. Por
ejemplo, el aripiprazol, un agente neuroléptico atípico, es un agonista parcial de receptores
dopamínicos selectos. Las vías dopaminérgicas que eran hiperactivas tienden a ser inhibidas por el
agonista parcial, mientras que las vías que eran hipoactivas pueden ser estimuladas. Esto podría
explicar la capacidad del aripiprazol de mejorar muchos de los síntomas de la esquizofrenia, con un
pequeño riesgo de causar efectos adversos extrapiramidales (v. págs. 152 a 157).

C. Agonistas inversos

Los receptores no unidos suelen ser inactivos y requieren de interacción con un agonista para asumir
una conformación activa. Sin embargo, algunos receptores muestran conversión espontánea de R a
R* en ausencia de agonista (es decir, pueden ser activos sin necesidad de que esté presente un
agonista. Por tanto, estos receptores poseen actividad constitutiva que es parte de la respuesta basal
medida en ausencia de fármaco. Los agonistas inversos, a diferencia de los agonistas completos,
estabilizan la forma R inactiva. Todos los receptores constitutivamente activos son forzados al estado
inactivo por el agonista inverso. Esto reduce el número de receptores activados por debajo del que se
observa en ausencia de fármaco (v. fig. 2.10). Por tanto, los agonistas inversos revierten la actividad
constitutiva de los receptores y tienen el efecto farmacológico opuesto al de los agonistas receptores.

. ANTAGONISTAS

Los antagonistas son fármacos que disminuyen las acciones de otro fármaco o de un ligando
endógeno. El antagonismo puede ocurrir de diversos modos. Muchos antagonistas actúan sobre la
misma macromolécula del receptor donde actúa también el agonista. Sin embargo, los antagonistas
carecen de actividad intrínseca y, por lo tanto, no producen efectos por sí mismos. A pesar de ello,
son capaces de unirse ávidamente a los receptores blanco como consecuencia de una fuerte afinidad.

A. Antagonistas competitivos

Si el antagonista y el agonista se unen en el mismo lugar del receptor

se dice que son «competitivos». El antagonista competitivo impedirá
que un agonista se una a su receptor, y mantendrá al receptor en su
estado conformacional inactivo. Por ejemplo, un antihipertensivo, la
prazosina, compite con el ligando endógeno noradrenalina en los
adrenorreceptores α1 , con reducción del tono del músculo liso
vascular y disminución de la presión arterial. De manera
característica, graficar el efecto del antagonista competitivo causa
un desplazamiento de la curva dosis-respuesta del agonista a la
derecha

B. Antagonistas irreversibles

Un antagonista irreversible causa un desplazamiento a la baja

respecto al máximo, sin desplazamiento de la curva en el eje de la
dosis a menos que estén presentes receptores de repuesto. Los
efectos de los antagonistas competitivos pueden superarse
agregando más agonistas, lo cual no se observa con los antagonistas
irreversibles. Los antagonistas competitivos aumentarán la DE50 ,
mientras que los antagonistas irreversibles no lo hacen (a menos que
haya receptores de repuesto). Existen dos mecanismos por los cuales
un agente puede actuar como antagonista no competitivo. El
antagonista puede unirse de modo covalente o con muy alta afinidad
al sitio activo del receptor (antagonista irreversible). Esta
irreversibilidad de la unión al sitio activo reduce la cantidad de
receptores disponibles para el agonista. Éste no puede «sacar de la
competencia» al antagonista aunque la dosis aumente. El segundo
tipo de antagonista se une a un sitio («sitio alostérico») distinto del
sitio de unión al agonista. Este antagonista alostérico impide que el
receptor sea activado aunque el agonista se una al sitio activo. Si el
antagonista se une a un sitio distinto de aquel al que se une el
agonista, la interacción es «alostérica». Existe una diferencia en la
curva de dosis-respuesta de un agonista en presencia de un
antagonista competitivo o no competitivo. En el primer caso, la
respuesta máxima del agonista puede obtenerse incrementando la cantidad de agonista que se
administra. Esto da por resultado un aumento en el valor de DE50 pero manteniendo de la eficacia del
agonista (v. fig. 2.12). En presencia del antagonista no competitivo, no se observa una respuesta
máxima aunque se aumente la dosis del agonista. Así, una diferencia fundamental entre un
antagonista competitivo y uno no competitivo es que los primeros reducen la potencia del agonista,
mientras que los antagonistas no competitivos reducen la eficacia del agonista.

C. Antagonismo funcional y químico

Un antagonista puede actuar sobre un receptor completamente diferente al del agonista e iniciar unos
efectos que son funcionalmente opuestos a los de éste. Un ejemplo clásico es el antagonismo de la
epinefrina frente a la broncoconstricción inducida por la histamina. La histamina se une a los
receptores histamínicos H1 situados sobre el músculo liso bronquial, con contracción y
estrechamiento del árbol bronquial. La epinefrinaes un agonista en los adrenorreceptores β2 sobre el
músculo liso bronquial, con relajación muscular activa. Este antagonismo funcional se conoce también
como «antagonismo fisiológico». Un antagonista químico impide las acciones de un agonista
modificándolo o secuestrándolo, de modo que sea incapaz de unirse a su receptor y activarlo. Por
ejemplo, el sulfato de protamina es un antagonista químico de la heparina (v. pág. 251). Es una
proteína básica (con carga positiva) que se une a la heparina (básica, con carga negativa), de modo
que impide con rapidez tanto los efectos terapéuticos como los tóxicos. [Nota: el antagonismo
farmacocinético describe una situación en la cual el antagonismo reduce de manera eficaz la
concentración de fármaco activo. Esto no puede ocurrir cuando la absorción del fármaco está
disminuida o si el metabolismo y la excreción renal del fármaco están aumentadas.]

RELACIONES DOSIS-RESPUESTA CUANTALES

Otra importante relación dosis-respuesta es la influencia de la magnitud de la dosis sobre la

proporción de la población que responde. Estas respuestas se califican de cuantales porque, para cada
individuo determinado, el efecto aparece o no. Incluso las respuestas graduales pueden considerarse
cuan-tales si un nivel predeterminado de la respuesta gradual se designa como el punto en el que la
respuesta ocurre o no. Por ejemplo, se puede determinar una relación cuantal dosis-respuesta para
el fármaco antihipertensivo atenolol en una población determinada. Una respuesta positiva se define
por la disminución como mínimo de 5 mmHg en la presión arterial diastólica. Las curvas cuantales de
dosis-respuesta son útiles para determinar las dosis a las que responde la mayoría de la población

El índice terapéutico de un fármaco es el cociente entre la dosis que causa toxicidad y la dosis que
produce un efecto clínicamente deseado o una respuesta efectiva en una población de individuos:

donde DT50 = dosis del fármaco que causa un efecto tóxico en la mitad de la población, y DE50 = dosis
del fármaco que produce una respuesta terapéutica o deseada en la mitad de la población. El índice
terapéutico es una medida de la seguridad del fármaco. Un valor elevado indica que existe un amplio
margen entre las dosis efectivas y las tóxicas.

Determinación del índice terapéutico

Para determinar el índice terapéutico, se mide la frecuencia de la respuesta deseada y de la respuesta

tóxica con diferentes dosis del fármaco. Por convenio, se emplean las dosis que producen el efecto
terapéutico y el efecto tóxico en el 50% de la población, que se conocen como DE50 y DT50 ,
respectivamente. En el ser humano, el índice terapéutico de un fármaco se determina mediante
ensayos con el mismo y con la experiencia clínica acumulada. Habitualmente se observa un intervalo
de dosis efectivas y un intervalo diferente (aunque a veces se superponen) de dosis tóxicas. Aunque
algunos fármacos poseen un estrecho índice terapéutico, se utilizan sistemáticamente para tratar
ciertos procesos. Diversas enfermedades letales, como el linfoma de Hodgkin, se tratan con fármacos
que tienen un índice terapéutico estrecho; sin embargo, sería inadecuado tratar una simple cefalea
con un fármaco de este tipo. En la figura 2.13 se muestran las respuestas a la warfarina, un
anticoagulante oral con un índice terapéutico estrecho, y a la penicilina, un fármaco antimicrobiano
cuyo índice terapéutico es amplio.

1. Warfarina (ejemplo de un fármaco con un índice terapéutico estrecho):

Al aumentar las dosis de warfarina responde una mayor fracción de pacientes (para este fármaco, la
respuesta deseada es un aumento del doble o el triple en la relación normalizada internacional [INR,
su siglas en inglés]) hasta que, al final, todos los pacientes reaccionan (v. fig. 2.13 A). Sin embargo, a
las dosis más elevadas de warfarina se produce una respuesta tóxica, es decir, un mayor grado de
anticoagulación que da lugar a hemorragias. [Nota: cuando el índice terapéutico es bajo, es posible
obtener un intervalo de concentraciones en las que se sobrepongan las respuestas efectiva y tóxica.
Es decir, algunos pacientes presentan hemorragias, mientras que otros alcanzan la prolongación
deseada del tiempo de INR]. Por lo tanto, es más fácil que la variación en la respuesta del paciente
ocurra con un fármaco cuyo índice terapéutico es estrecho, debido a que las concentraciones efectiva
y tóxica son similares. Los fármacos con un bajo índice terapéutico, es decir, aquellos en los que la
dosis tiene una importancia crítica, son aquellos cuya biodisponibilidad modifica de un modo
importante los efectos terapéuticos (v. pág. 8).
2. Penicilina (ejemplo de un fármaco con un amplio
índice terapéutico): Para fármacos como la penicilina (v.
fig. 2.13B), es seguro y habitual administrar dosis
superiores (a menudo en cerca de 10 veces) a las mínimas
necesarias para obtener una respuesta deseada. En este
caso, la biodisponibilidad no modifica de forma crítica los
efectos terapéuticos.