TUGAS INDIVIDU

BIOFARMASI DAN FARMAKOKINETIKA KLINIK

“ANTIBIOTIK AMINOGLIKOSIDA”

OLEH :

NAMA : PRADANASTI DESMA AYUNDARI

NIM : 3351181561
KELAS : PSPA XXVII C
DOSEN : Prof. Dr. Ahmad Muhtadi, MS., Apt.

PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS JENDERAL ACHMAD YANI
CIMAHI
2018/2019
 ANTIBIOTIK AMINOGLIKOSIDA

Aminoglikosida adalah antibiotik bakterisida yang digunakan untuk mengobati

infeksi Gram-negatif yang serius. Karena absorpsi dari saluran gastrointestinal buruk,
aminoglikosida harus diberikan secara parenteral untuk memperoleh konsentrasi
terapeutik di dalam sirkulasi sistemik. Aminoglikosida umumnya diberikan melalui
infus intravena (IV) yang intermiten. Pemilihan dosis aminoglikosida bergantung pada
obat yang digunakan (misalnya gentamisin versus amikasin), infeksi (misalnya letak
infeksi dan organisme penyebab), fungsi ginjal, dan berat badan atau komposisi tubuh
pasien. Tiga antibiotik aminoglikosida yang paling sering dipantau adalah gentamisin,
tobramisin, dan amikasin. Dosis lazim untuk gentamisin dan tobramisin adalah 5-7
mg/kg/hari, yang diberikan selama 30-60 menit sebagai dosis tunggal harian atau dosis
terbagi setiap 8-12 jam; dosis amikasin adalah 15-20 mg/kg/hari, yang diberikan
selama 30-60 menit sebagai dosis tunggal harian atau dosis terbagi setiap 8-12 jam.
Semua senyawa aminoglikosida memiliki klirens, volume distribusi, dan waktu paruh
yang mirip.

Farmakodinamik Aminoglikosida
Aminoglikosida dulu diberikan dalam dosis beberapa kali sehari
(konvensional) selama dekade terakhir ini, berbagai investigasi terhadap sifat
farmakodinamik aminoglikosida telah menghasilkan data yang mendukung pemberian
obat dalam interval yang diperpanjang. Aktivitas bakterisida aminoglikosida telah
dibuktikan bergantung pada konsentrasi [yaitu konsentrasi plasma sepuluh kali lebih
tinggi dari konsentrasi hambatan minimum (KHM) atau Minimum Inhibitory
Concentration (MIC) untuk bakteri tertentu lebih efektif dari pada konsentrasi sedikit
di atas KHM]. Selain daya bunuh yang bergantung pada konsentrasi, aminoglikosida
juga memiliki efek pasca-penggunaan antibiotik yang menyebabkan pertumbuhan
bakteri ditekan setelah konsentrasi plasma berada dibawah KHM. Secara keseluruhan,
sifat farmakodinamik aminoglikosida menunjukan bahwa pemberian dosis besar
dengan frekuensi lebih kecil dapat menghasilkan aktivitas bakterisida aminoglikosida.
Selain itu, mekanisme ambilan yang dapat menjadi jenuh di dalam korteks ginjal dan
telinga bagian dalam mengindikasikan bahwa pendosisan dengan interval yang
diperpanjang dapat pula meminimalkan kecenderungan terjadi nefrotoksisitas dan
ototoksisitas. Pengalaman dari percobaan terkontrol acak (randomize controlled trial)
menyatakan bahwa pemberuian aminoglikosida sekali sehari menghasilkan efikasi
yang sama dan mungkin resiko toksisitas yang lebih kecil dibandingkan dengan metode
pendosisan konvensional.

Konsentrasi Terapeutik dan Toksik dalam Plasma

Konsentrasi plasma puncak untuk gentamisin dan tobramisin yang dihasilkan
dari pedosisan dengan interval yang diperpanjang (yaitu 5-7 mg/kg setiap 24 jam)
berada dalam kisaran 20-30 mg/L. Target konsentrasi puncak ini didasarkan pada
tujuan farmakodinamik, yaitu mncapai rasio puncak terhadap KHM yang bernilai lebih
besar dari 10 dan nilai ambang kerentanan 2 mg/L. Konsentrasi terendah (palung)
diatur di bawah batas deteksi dengan tujuan menyediakan interval bebas obat, yang
dapat mengurangi resiko nefrotoksisitas. Konsentrasi plasma puncak setelah pemberian
regimen dosis ganda harian konvensional berada dalam kisaran 5-8 mg/L. Konsentrasi
plasma puncak <2-4 mg/L kemungkinan tidak efektif. Pneumonia kemungkinan akan
berhasil diobati bila konsentrasi puncak 8 mg/L atau lebih. Konsentrasi puncak yang
dibutuhkan untuk amikasin biasanya 20-30 mg/L. Konsentrasi palung biasanya <10
mg/L.
PARAMETER UTAMA : Antibiotik Aminoglikosida
Konsentrasi Terapeutik
dalam Serum
Gentamisin, tobramisin Pendosisan Pendosisan “sekali
konvensional sehari”
Puncak 5-8 mg/L 20 mg/L
Amikasin Palung <2 mg/L Tidak terdeteksi
Puncak 20-30 mg/L 60 mg/L
Palung < 10 mg/L Tidak terdeteksi
 Vb 0,25 L/kg
Cl
Fungsi ginjal normal Sama dengan Clcr
Pasien anefrik konvensional 0,0043 L/kg/jam
Pasien anefrik operasi 0,0021 L/kg/jam
Hemodialisis 1,8 L/jam
AUC24 70-100 mg x jam/L Gentamisin dan
Tobramisin (amikasin
kurang lebih tiga kali
lebih tinggi)
t½
Fungsi Ginjal Normal 2-3 jam
Pasien Anefrik Fungsional 30-60 jam
fU (Fraksi Bebas Tak Terikat > 0,95
Dalam Palsama)

Bioavailabilitas (F)
Antibiotik aminoglikosida merupakan senyawa yang sangat larut dalam air dan
sukar larut dalam lipid. Akibatnya, obat-obat ini sukar diabsorbsi bila diberikan secara
oral dan harus diberikan secara parenteral untuk mengobati infeksi sistemik.

Volume Distribusi (V)

Volume distribusi aminoglikosida ≈ 0,25 L/kg walaupun telah dilaporkan
kisaran yang relative luas, yaitu 0,1-0,5 L/kg. Karena aminoglikosida terdistribusi
sangat buruk ke dalam jaringan adiposa, penggunaan berat badan tanpa lemak akan
menghasilkan nilai perkiraan V yang lebih akurat pada pasien obes dibandingkan berat
badan total (BBT). Volume distribusi aminoglikosida pada subjek obes dapat pula
disesuaikan berdasarkan berat badan ideal (BBI) pasien ditambah 10% dari kelebihan
berat badan pasien tersebut. Penyesuaian dalam mengestimasi volume distribusi
aminoglikosida pada pasien obes ini kelihatannya beralasan karena antibiotik
aminoglikosida tampak terdistribusi ke dalam ruang ekstraseluler dan volume cairan
ekstraseluler pada jaringan adiposa sekitar 10% berat adiposa versus 25% yang
merupakan rata-rata untuk semua jaringan lain.
 Vaminoglikosida (Pasien Obes) = (0,25 L/kg) (BBI) + 0,1 (BBT-BBI)
Pasien yang tidak obes atau BBI dapat diperkirakan dengan menggunakan:
Berat badan ideal untuk pria (kg) = 50 + (2,3) (Tinggi dalam inchi > 60)
Berat badat ideal untuk wanita (kg) = 45 + (2,3) (Tinggi dalam inchi > 60)

Klirens (Cl)
Antibiotik aminoglikosida dieliminasi hamprr semuanya melalui rute renal.
Karena klirens aminoglikosida dan klirens kreatinin memiliki nilai yang mirip pada
berbagai kondisi fungsi ginjal, klirens aminoglikosida dapat diestimasi dengan
persamaan yang digunakan untuk mengestimasi klirens kreatinin apabila konsentrasi
aminoglikosida berada dalam rentang terapeutik.

140−𝑈𝑠𝑖𝑎)(𝐵𝑒𝑟𝑎𝑡 𝐵𝑎𝑑𝑎𝑛)
ClCr untuk pria (mL/menit) = (72) (𝑆𝐶𝑟𝑠𝑠)

140−𝑈𝑠𝑖𝑎)(𝐵𝑒𝑟𝑎𝑡 𝐵𝑎𝑑𝑎𝑛)
ClCr untuk wanita (mL/menit) = (0,85) (72) (𝑆𝐶𝑟𝑠𝑠)

Klirens Non-Renal
Faktor lain yang harus dipertimbangkan ketika mengestimasi klirens
aminoglikosida adalah klirens non-renal, yaitu ≈ 0,0021 L/kg/jam (atau ≈ 2,5
mL/menit/70 kg). Klirens non-renal aminoglikosida umumnya diabaikan pada
kebanyakan pasien, namun nilai klirens ini signifikan pada pasien dengan gangguan
fungsi ginjal yang signifikan. Pada pasien anefrik fungsional yang menjalani
hemodialisis secara intermiten, nilai klirens ≈ 0,0043 L/kg/jam (5 mL/menit/70 kg)
menunjukkan klirens renal yang tersisa dan klirens non-renal.

Waktu Paruh Eliminasi

Waktu paruh eliminasi antibiotik aminoglikosida dari tubuh ditentukan oleh
volume distribusi dan klirens. Karena kondisi fungsi renal setiap orang berbeda, waktu
paruh pun bervariasi.
Waktu Pengambilan Sampel
Waktu pengambilan sampel yang tepat sangat penting karena antibiotik
aminoglikosida memiliki waktu paruh yang relatif pendek dan fase distribusinya yang
kecil, tetapi signifikan. Pedoman yang paling banyak diterima merekomendasikan
bahwa sampel untuk menentukan konsentrasi serum puncak harus diperoleh 1 jam
setelah dosis pemeliharaan diberikan. Rekomendasi ini mengasumsikan bahwa obat
diinfuskan selama kurang lebih 30 menit, kisaran waktu infusi yang dapat diterima
adalah 20 hingga 40 menit. Jika lebih dari 40 menit, sampel untuk konsentrasi puncak
harus diperoleh ≈ 30 menit setelah akhir infusi untuk memastikan bahwa distribusi
telah sempurna.

Studi Kasus
1) Seorang pasien IM adalah seorang pria berusia 57 tahun dengan tinggi badan 170
cm yang mengalami obesitas dengan berat badan 107 kg dan memiliki serum
kreatinin 1 mg/dl. Dosis gentamisin awal sebesar 100 mg diberikan selama kurang
lebih 30 menit dalam bentuk infus intravena. Hitunglah konsentrasi plasma
gentamisin 1½ jam setelah infus dimulai (setengah jam setelah infus selesai).
Jawab:
Diketahui :
Usia : 57 tahun
Tinggi : 170 cm
BB : 107 kg
Serum Kreatinin : 1 mg/dL
Dosis Awal : 100 mg (diinfuskan 30 menit)
Konsentrasi plasma : 1½ jam
Ditanya :
Hitunglah konsentrasi plasma gentamisin 1½ jam setelah infus dimulai (setengah
jam setelah infus selesai)?
Penyelesaian :
1. Berat Badan Ideal
50 + 2,3 . (Tinggi dalam inch > 60)]
170 𝑐𝑚
= 50 + 2,3 . 2,54 𝑖𝑛𝑐ℎ

= 50 + 2,3 . (66,93 – 60)

= 50 + 2,3 . (6,93)
= 65,94 kg
2. Volume Distribusi (Pasien Obesitas)
(0,25 L/kg) . (BBI) + 0,1 . (BBT-BBI)
= (0,25) . (65,94) + 0,1 . (107 – 65,94)
= 16,485 + 4,106
= 20,591 L
3. Klirens (Cl)
(140−𝑢𝑠𝑖𝑎) . (𝑏𝑒𝑟𝑎𝑡 𝑏𝑎𝑑𝑎𝑛)
Cl= (72) .(𝑆𝐶𝑅𝑠𝑠)
(140 − 57) . (107)
=
(72) . (1)
60
= 123,347 mL/menit  123,347 x 1000 (L/jam)

= 7,4 L/jam
4. Konstanta Laju (K)
𝐶𝑙
K=
𝑉
7,4 𝐿/𝑗𝑎𝑚
= 20,591 𝐿

= 0,359/jam
5. C1
(𝑠)(𝑓)(𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑀𝑢𝑎𝑡𝑎𝑛) (1) . (1) . (100 𝑚𝑔) −0,359 . 1,5
C1= (𝑣)
𝑒 −𝑘.𝑡 = 𝑒 = 2,831 𝑚𝑔/𝐿
20,591 𝐿

6. Waktu Paruh (t½)

0,693 0,693
t½ = = 0,359/𝑗𝑎𝑚= 1,930 jam
𝐾
2) Seorang wanita RR berusia 45 tahun yang tidak obesitas dengan berat badan 63 kg
dan memiliki kreatinin serum 0,8 mg/dL. Kemudian pasien tersebut diberikan
gentamisin awal sebesar 120 mg diberikan selama kurang lebih 30 menit dalam
bentuk intravena. Hitunglah konsentrasi plasma gentamisin 2 jam setelah infus
dimulai (setengah jam setelah infus selesai).
Jawab:
Diketahui :
Usia : 45 tahun
BB : 63 kg (tidak obesitas)
Kreatinin serum : 0,8 mg/dL
Dosis : 120 mg
Konsentrasi plasma : 2 jam
Ditanya :
Hitunglah konsentrasi plasma gentamisin 2 jam setelah infus dimulai (setengah jam
setelah infus selesai)?
Penyelesaian :
1. Klirens (Cl) (wanita)
(140−𝑢𝑠𝑖𝑎)(𝐵𝐵)
Cl= 0,85 (72)(𝑆𝑐𝑟𝑠𝑠)
(140−45)(63)
= 0,85 (72)(0,8)
5.985
= 0,85 57,6
60
= 88,32 ml/menit  88,321000 (L/jam)

= 5,3 L/jam
2. Konstanta Laju (K)
𝐶𝑙 5,3 𝐿/𝑗𝑎𝑚
K= 𝑉 = = 0,312/jam
17 𝐿
 3. C1
(𝑆)(𝑓)(𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑚𝑢𝑎𝑡𝑎𝑛) (1)(1)(120 𝑚𝑔)
C1= 𝑒 −𝑘𝑡 = 𝑒 −0,312/𝑗𝑎𝑚 . 2
= 3,77 mg/L
𝑣 17

4. Waktu Paruh (t½)

0,693 0,693
t½= = 0,312/𝑗𝑎𝑚= 2,22 jam
𝐾

3) Dengan mengunakan klirens 7,4 L/jam, volume distribusi 20,5 L, konstanta laju
eliminasi 0,359/jam, dan model infusi singkat. Hitunglah konsentrasi gentamisin
yang diharapkan pada 1 jam setelah infusi setengah jam dengan dosis 100 mg
diberikan.
Jawab:
Diketahui:
Cl : 7,4 L/jam
V : 20,5 L
K : 0,359/jam
Ditanya:
Hitunglah konsentrasi gentamisin yang diharapkan pada 1 jam setelah infusi
setengah jam dengan dosis 100 mg diberikan?
Penyelesaian:
(𝑆)(𝐹)(𝐷/𝑡𝑖𝑛 )
C= (1 − 𝑒 −𝑘𝑡𝑖𝑛 )(𝑒 −𝑘𝑡2 ).
𝐶𝑙
(1)(1)(100𝑚𝑔/0,5 𝑗𝑎𝑚)
= (1 − 𝑒 −(0,359/𝑗𝑎𝑚)(0,5 𝑗𝑎𝑚) )(𝑒 −(0,359/𝑗𝑎𝑚)(0,5 𝑗𝑎𝑚) )
7,4 𝐿/𝑗𝑎𝑚

= (27,03 mg/L) (0,16) (0,83)

= 3,6 mg/L

4) DK adalah seorang pasien berusia 55 tahun dengan berat badan 73 kg. Pasien
tersebut memiliki kadar kreatinin serum sebesar 1,2 mg/dL dan telah mendapatkan
tobramisin sebanyak 100 mg dalam bentuk intravena setengah jam setiap 8 jam
selama beberapa hari. Konsentrasi plasma puncak yang diperoleh 1 jam setelah
infusi diberikan adalah 14 mg/L, konsentrasi palung yang diperoleh sesaat sebelum
suatu dosis diberikan adalah 7 mg/L. Estimasikan nilai konstanta laju eliminasi
nyata (K), klirens (Cl), dan volume distribusi (V) untuk tobramisin pada pasien DK.
Jawab:
Diketahui:
Usia : 55 tahun
BB : 73 kg
C1 : 14 mg/L
C2 : 7 mg/L
Kadar Kreatinin : 1,2 mg/dL
t : 7 jam
Dosis : 100 mg
Ditanya:
Estimasikan nilai konstanta laju eliminasi nyata (K), klirens (Cl), dan volume
distribusi (V) untuk tobramisin pada pasien DK?
Penyelesaian:
1. Konstanta Laju Eliminasi Nyata (K)
𝑐1
ln( )
𝑐2
K= 𝑡
14
ln( )
7
= 7 𝑗𝑎𝑚
0,693
= 7

= 0,1/jam
2. Volume Distribusi (V)
(𝑆)(𝐹)(𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠)

V= 𝐶𝑠𝑠1
(1−𝑒 −𝑘𝜏 )
𝑒 −𝑘𝑡1
(1)(1)(100 𝑚𝑔)
𝑚𝑔
14
= 𝐿
(1−𝑒 −0,1 . 8 )
𝑒 −0,1 . 1

7,14𝐿
= 0,9 = 14,28 L
0,45
3. Klirens (Cl)
Cl = (K) . (V)
= (0,1/jam) . (14,28 L)
= 1,4 L/jam

Daftar Pustaka
Winter, Michael, 2012. Farmakokinetika Klinik Dasar. Penerbit Buku Kedokteran
EGC.