ANALISIS KORELASI KADAR ENZIM INDOLEAMINE 2,3 DIOXYGENASE TERHADAP

INTERFERON γ DARI KULTUR SEL DARAH PERIFER PADA PENDERITA DIABETES MELITUS TIPE
2

Pada tahun 2013, prevalensi penyakit diabetes mellitus (DM) di Indonesia sebesar 9,1 juta jiwa dan
merupakan urutan ke-7 terbanyak di dunia.1 Seperti kondisi di dunia, diabetes kini menjadi salah satu penyebab
kematian terbesar di Indonesia..Data Sample Registration Survey tahun 2014 menunjukkan bahwa Diabetes
merupakan penyebab kematian terbesar nomor 3 di Indonesia dengan persentase sebesar 6,7%, setelah Stroke
(21,1%) dan penyakit Jantung Koroner (12,9%).2
DM adalah suatu sindrom yang ditandai dengan gangguan metabolisme dan hiperglikemia karena
defisiensi insulin atau kombinasi dari resistensi insulin dan ketidakcukupan sekresi insulin dalam memenuhi
kebutuhan tubuh.3 Resistensi insulin adalah suatu kondisi yang ditandai dengan tiga jaringan peka insulin, otot
rangka, hati, dan jaringan lemak, menjadi tidak peka terhadap insulin.4 Penelitian yang dilakukan oleh Pickup5
mengungkapkan bahwa inflamasi ringan yang kronis dan aktivasi sistem imun innate berhubungan dengan
resistensi insulin pada penderita diabetes melitus. Hiperglikemia menyebabkan inflamasi ringan kronis melalui
berbagai mekanisme yaitu stress oksidatif, jalur poliol, peningkatan produk akhir glikosilasi lanjut, dan
peningkatan aktivitas protein kinase C (PKC).6 Abnormalitas dari mekanisme di atas mengakibatkan perubahan
pada tingkat selular dan molekul yang berdampak pada gangguan patologis. Salah satu gangguan ini yaitu
disregulasi sistem imun karena peningkatan produksi sitokin7. Selain komplikasi vaskuler dan neurologis,
pasien DM juga sangat rentan terhadap infeksi akibat dari defek system imun.8 Defek yang paling parah
berhubungan dengan abnormalitas fungsi sel T.8
IFN γ berperan penting pada aktivasi sistem imun adaptif yang melibatkan sel T melalui aktivasi
makrofag yang terinfeksi bakteri. Walaupun sel T, sel NK dan makrofag dapat memproduksi IFN γ, sel Th1 CD
4+ dan sel T CD 8+ yang dipercaya sebagai produsen utama sitokin ini selama infeksi.9 Percobaan yang
dilakukan Driver JP et al10 pada model mencit NOD diketahui perkembangan penyakit DM tipe 1 berhubungan
dengan IFN γ dari sel T CD 8+ dan sel Th1 CD 4+ yang autoreaktif. Ekspresi IFN γ berhubungan dengan
progesi penyakit pada DM dan penghambatan pada sitokin ini dapat menghambat perkembangan DM.10
Triptofan (Trp) adalah salah satu asam amino esensial yang dibutuhkan untuk kehidupan sel, sintesis
protein, dan melalui jalur kinurenin diubah menjadi koenzim NAD dan NAPD. Soliman et al11 menyebutkan
metabolit triptofan melalui jalur kinurenin ini berperan dalam mekanisme imunosupresif. Enzim utama yang
mengontrol jalur kinurenin ini adalah indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO).11 Enzim IDO ditemukan di berbagai
tipe sel dan jaringan seperti makrofag, sel dendritik, sel epithelial, sel tropoblast, dan sel endotelial.12 IDO
diaktivasi oleh mediator pro inflamasi yaitu interferon gamma (IFN γ), TNF α, IL-1β, dan lipopolisakarida.12-14
Pada sel dendritik, IFN γ dan IL-1β mengaktikan jalur JAK/STAT dan interferon regulatory factor-3
(IRF3) yang menyebabkan aktivasi IDO.15 Selanjutnya, IDO menekan aktivitas Vav116,17 yang menyebabkan
Sel T efektor tidak bisa berproliferasi dan menuju penghentian siklus sel dan berlanjut pada apoptosis.17 Selain
itu, IDO menyebabkan sel T naïve berdiferensiasi menjadi sel T regulator yang memicu respon anergi terhadap
antigen.18

Dengan adanya efek tolerogenik dari IFN γ melalui aktivasi IDO, saat ini banyak penelitian mengenai
imunoterapi dengan IFN γ pada diabetes. Namun, Grohmann et al 19 mengungkapkan terjadi gangguan pada
aktivitas tolerogenik sel dendritik CD8+ yang dimediasi ekspresi IDO pada tikus strain non obese diabetes
(NOD) prediabetik. Pada penelitian ini diketahui bahwa IFN γ secara selektif gagal menginduksi katabolisme
triptofan melalui ekspresi IDO pada sel dendtritik CD8+. Hal serupa juga diungkapkan oleh Hosseini-
Tabatabaei et al20, yang mengungkapkan IFN γ gagal menginduksi fibroblast pada kulit tikus NOD.

Berdasarkan informasi tersebut, akan dilakukan penelitian yang menganalisis korelasi antara kadar IDO
dengan kadar IFN gamma dari kultur darah perifer pada penderita DM dibandingkan dengan kontrol normal.
Penelitian ini juga akan menganalisis ada tidaknya perbedaaan kadar IFN gamma dan IDO pada penderita DM
dan kontrol normal.

1. Pusat Data dan Informasi Kementerian Kesehatan RI.Waspada Diabetes: Situasi dan Analisis Diabetes.
Infodatin. 2014. [Indonesia] Available on
http://www.depkes.go.id/resources/download/pusdatin/infodatin/infodatin-diabetes.pdf

2. Kementerian Kesehatan Republik Indonesia. Menkes: mari kita cegah diabetes dengan cerdik. Jakarta;
2016. [Indonesia] Available on http://www.depkes.go.id/article/view/16040700002/menkes-mari-kita-
cegah-diabetes-dengan-cerdik.html

3. Mohiuddin SS. Low grade chronic inflammatory response in pathogenicity of diabetes mellitus. Curre
Res Diabetes&Obes J. 2018:5(4):1-6. Available on
https://juniperpublishers.com/crdoj/pdf/CRDOJ.MS.ID.555666.pdf.

4. Chen L, Chen R, Wang , Liang F. Mechanisms linking inflammation to insulin resistance. Int J
Endocrino 2015:1-9. Available on https://www.hindawi.com/journals/ije/2015/508409

5. Pickup JC. Inflammation and activated innate immunity in the pathogenesis of type 2 diabetes.Diabetes
Care. 2004;27(3):813-23. Available on http://care.diabetesjournals.org/content/27/3/813.long

6. Graves DT, Kayal RA. Diabetic complications and dysregulated innate immunity. Front Biosci.
2011;13:1227-39. Available on https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3130196/

7. Shanmugam N, Reddy MA, Guha M, Natarajan R. High glucose–induced expression of

proinflammatory cytokine and chemokine genes in monocytic cells. Diabetes. 2003;52:1256-64.
Available on http://diabetes.diabetesjournals.org/content/52/5/1256.long

8. Foss-Freitas MC, Foss NT, Donadi EA. Effect of metabolic control on interferon-g and interleukin-10
production by peripheral blood mononuclear cells from type 1 and type 2 diabetic patients. Braz J Med
Biol Res, May 2007, Volume 40(5) 671-677.

9. Ngai P, McCormick S, Small C, Zhang X, Zganiacz A, Aoki N, Xing Z. Gamma Interferon Responses
of CD4 and CD8 T-Cell Subsets Are Quantitatively Different and Independent of Each Other during
Pulmonary Mycobacterium bovis BCG Infection. Infection and Immunity. 2007;75(5):2244-2252.
Available on https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1865770/pdf/0024-07.pdf

10. Driver JP, Racine JJ, Ye C, Lamont DJ, Newby BN, Leeth Cm, et al. Interferon g Limits Diabetogenic
CD8+T-Cell Effector Responses in Type 1 Diabetes. Diabetes 2017;66:711–721.

11. Soliman H, Mediavilla-Varella M, Antonia S. Indoleamine 2,3-dioxygenase: is it an immune

suppressor? Cancer J. 2010;16(4):1-12. Available on
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3850167/

12. Oxenkrug G. Insulin resistance and dysregulation of tryptophan – kynurenineand kynurenine –

nicotinamide adenine dinucleotide metabolic pathways. Mol Neurobiol. 2013;48(2):294-301. Available
on https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3779535/
13. Baban B, Penberthy WT, Mozanfarri MS. The potential role of indoleamine 2,3 dioxygenase (IDO) as a
predictive and therapeutic target for diabetes treatment: a mythical truth. EPMA Journal. 2010(1):46-55.
Available on https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3405305/

14. Jurgens B, Hainz U, Fuchs D, Felzmann T, Heitger A. Interferon γ triggered indoleamine 2,3-
dioxygenase competence in human monocyte-derived dendritic cells induces regulatory activity in
allogeneic T cells. Blood. 2009;114(15):3235-43. Available on
http://www.bloodjournal.org/content/114/15/3235.long?sso-checked=true

15. Bilir C, Sarisozen C. Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO): Only an enzyme or a checkpoint controller?.
J Oncol Sci. 2017;3:52-6. Available on
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452336417300201

16. Li R, Wei F, Yu J. IDO inhibits T-cell function through suppressing Vav1 expression and activation.
Cancer Biol Ther. 2009;8:1402–1408. Available on https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19597340

17. Yan Y, Zhang GX, Gran B, Fallarino F, Yu S, Li H, et al. IDO upregulates regulatory T cells via
tryptophan catabolite and suppresses encephalitogenic T cell responses in experimental autoimmune
encephalomyelitis. J Immunol. 2010;185(10):5953-61. Available on
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2998795/

18. Curti A, Trabanelli S, Salvestrini V, Baccarani M, Lemoli RM. The role of indoleamine 2,3-dioxygenase
in the induction of immune tolerance: focus on hematology. Blood. 2009;113:2394-401. Available on
http://www.bloodjournal.org/content/113/11/2394.long

19. Grohmann U, Fallarino F, Bianchi R, Orabona C, Vacc C, Fioretti MC et al. A Defect in Tryptophan
Catabolism Impairs Tolerance in Nonobese Diabetic Mice. J. Exp. Med. 2003;198(1):153-160.
Available on https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2196078/pdf/20030633.pdf

20. Hosseini-Tabatabaei A, Jalili RB, Li Y, Kilani RT, Rezakhankou AM, Ghahari A. Mechanism
Underlying Defective Interferon Gamma-Induced IDO Expression in Non-obese Diabetic Mouse
Fibroblasts. Plos One. 2012;7(5):1-11. Available on
http://journals.plos.org/plosone/article/file?id=10.1371/journal.pone.0037747&type=printable

21.
 Hiperglikemia

↑ Jalur poliol
↑ Stres oksidatif
↑ produk AGEs
↑ Aktivitas protein kinase C

Resistensi insulin Inflamasi Ringan Kronis

↑ sitokin pro inflamasi

↑ Aktivitas sel Th 1

↑Interferon (IFN γ)

Maturasi sel dendritik terganggu

↓Apoptosis sel T efektor ↓ Sekresi IDO

Differensiasi sel T naif ↓ Sel T regulator

↓ Sekresi IL-10

Keterangan:

: Menghambat

: Menginduksi
 Responden di LITBANGKES kota Bogor

HbA1C < 6,5 % HbA1C > 6,5%

Subjek Non DM Subjek DM

Sampel Darah

Kultur PBMC

Stimulasi PHA

Uji kadar IFN γ Uji kadar IL-10 Uji kadar IDO

Analisis Statistik
 Diabetes Melitus

Inflamasi ringan kronis

↑ produksi sitokin pro inflamasi

↑ produksi IFN γ

↓ sekresi IDO

↓ sekresi IL-10