Anda di halaman 1dari 4

FIXED DRUG ERUPTION (FDE)

Fixed drug eruption (FDE) adalah reaksi alergi pada kulit atau daerah mukokutan yang terjadi
akibat pemberian atau pemakaian jenis obat-obat tertentu yang biasanya dikarakteristik dengan
timbulnya lesi berulang pada tempat yang sama dan tiap pemakaian obat akan menambah jumlah
dari lokasi lesi.
Gambaran klinik dari FDE berupa timbulnya satu atau beberapa lesi kulit yang eritematous
berbentuk bulat atau oval. Pada mulanya terbentuk efloresensi berupa macula berbatas tegas
berwarna ungu atau coklat.
Diagnosis FDE ditegakkan berdasarkan anamnesa adanya riwayat penggunaan obat sebelum
timbulnya lesi dan gambaran klinik yang ditemukan. Namun jika diperlukan dapat dilakukan
pemeriksaan penunjang berupa pemeriksaan jaringan kulit secara patologi anatomi dimana akan
didapatkan gambaran mikroskopis berupa terdapatnya makrofag-makrofag dan adanya
penumpukan pigmen melanin.

ETIOPATOGENESIS
Reaksi kulit terhadap obat dapat terjadi melalui mekanisme imunologik atau non imunologik.
Yang dimaksud dengan erupsi obat adalah alergi terhadap obat yang terjadi melalui mekanisme
imunologik. Hal ini terjadi pada pemberian obat kepada pasien yang sudah mempunyai
hipersensitivitas terhadap obat tersebut, disebabkan oleh berat molekulnya yang rendah, biasanya
obat itu berperan pada mulanya sebagai antigen yang tidak lengkap atau hapten. Obat atau
metaboliknya yang berupa hapten, harus berkombinasi terlebih dahulu dengan protein, misalnya
jaringan, serum atau protein dari membran sel untuk membentuk kompleks antigen yaitu
kompleks hapten protein. Kekecualiannya ialah obat-obat dengan berat molekul yang tinggi yang
dapat berfungsi langsung sebagai antigen yang lengkap.
Ada beberapa faktor yang berperan dalam menentukan sejauh mana kapasitas dari sebuah obat
dalam menimbulkan respon imun:
1. Karakteristik molekular dan sinsitisasi.
Sebuah molekul yang imunogenik biasanya mempunyai berat molekul lebih dari 100
dalton. Kebanyakan molekul obat tidak sebesar itu dan untuk memberikan respon imun harus
berikatan dengan makromolekul jaringan yang berperan sebagai hapten. Hapten adalah
sebuah substansi yang tidak imunologik tetapi menjadi imunogenik ketika berikatan dengan
karier makromolekul. Ikatan yang terjadi haruslah sangat kuat dan biasanya bersifat kovalen.
Untuk sebuah ikatan obat dan makromolekul jaringan kompleks menjadi imunogenik
harus diproses oleh antigen dan sel yang bersangkutan (seperti sel Langerhans dari kulit).
Bersama-sama dengan antigen histokompatibiliti ke sebuah limfosit T sebagai hasil dari
presentasi terjadi aktivasi dari populasi sel T yang berbeda dan setiap populasi sel T dapat
menimbulkan reaksi klinik yang berbeda pada aktivasi TH1 tipe sel T menyebabkan produksi
dari interferon γ dan interleukin 2 yang akan diikuti dengan terjadinya reaksi obat
morbiliform pada kontak dermatitis atau mungkin nekrolisis epidermal toksis. Aktivasi tipe
sel TH2 menyebabkan terjadinya produksi interleukin -4, -5, atau -13, yang akan
menyebabkan terjadinya produksi dari antibodi IgE dan reaksi klinik seperti urtikaria atau
anaflaktik. Mekanisme yang menentukan tipe terakhir dari aktivasi sel T belum diketahui.(3)
2. Variasi metabolik individu
Variasi metabolik individu merupakan jalur yang dilewati oleh obat dimana dapat
memberi reaksi intermediet atau diekskresi. Reaksi intermediet berlaku sebagai hapten yang
dapat melakukan ikatan kovalen pada makromolekul sel yang dapat menyebabkan kematian
sel atau merangsang respon imun sekunder.
3. Kemampuan imunogenetik
Respon imun dari antigen-antigen yang bervariasi biasanya dikontrol secara genetik dan
berbeda-beda pada tiap individu. Beberapa observasi klinik mengatakan bahwa kontrol
genetik mempunyai suatu peranan yang besar dalam reaktivasi obat. Mereka percaya bahwa
reaksi anafilaktik lebih sering terjadi pada individu atopik dibanding dengan non-atopik.
Wanita memiliki angka kejadian 35% lebih tinggi daripada pria. Demonstrasi yang paling
jelas tentang pentingnya sistem imun terhadap resiko obat adalah pada kasus infeksi HIV.
Reaksi obat pada pasien HIV 10x lebih tinggi daripada mereka yang tidak terinfeksi dan
resiko ini meningkat seiring dengan perjalanan penyakitnya.
4. Usia
Usia dapat menentukan kemampuan respon imun dari pemberian suatu obat, dimana
dikatakan alergi lebih sering ditemukan pada anak-anak dan pada manula, mungkin karena
ketidakmatangan atau involusi dari sistem imun.
Faktor-faktor yang mempengaruhi terjadinya FDE:
1. Paparan obat
Pemberian obat dapat mengakibatkan terjadinya reaksi komplit antigen antibodi dengan
terbentuknya hapten. Yang penting juga adalah pola morfologik yang spesifik yang dapat
meningkat atau menurun pada pemberian obat yang menyebabkan terjadinya reaksi kulit
tersebut.
2. Waktu kejadian
Kebanyakan reaksi obat pada kulit terjadi dalam 1-2 minggu dari terapi pertama.
Beberapa tipe reaksi terutama sindrom hipersesitivitas dapat memberikan onset yang tertunda
bahkan sampai lebih dari 2 bulan setelah pemberian obat. Untuk beberapa reaksi yang lebih
serius, resiko yang berhubungan dengan pemberian obat lebih dari 2 bulan tampak lebih
rendah.
3. Uji eliminasi pemakaian obat
Kebanyakan reaksi kulit karena obat akan berkurang dengan penghentian pemakaian obat
tersebut. Sebuah reaksi kulit tidak mungkin berhubungan dengan obat jika reaksi terus
berlanjut setelah dilakukan penghentian pemakaian obat tersebut.
4. Pemaparan obat ulangan
Pemberian obat ulangan memberikan informasi pasti apakah obat tersebut menyebabkan
terjadinya reaksi kulit walaupun pemberian yang sering tidak dimungkinkan karena tidak
menjamin keselamatan dari pasien kecuali terjadi perubahan pola status imunologik pasien.
Yang menjadi faktor penyebab timbulnya FDE pada kasus ini adalah pemaparan pertama dengan
obat penyebab, dosis obat dan pemberian obat ulangan. Dimana pada pemaparan pertama dapat
menyebabkan terjadinya rekaksi komplit antigen-antibodi dan beberapa reaksi kulit tergantung
dari dosis dan akumulasi toksik obat.

Obat yang menjadi tersangka diduga memiliki peran sebagai hapten yang berikatan dengan basal
keratinosit yang mengakibatkan peningkatan ekspresi pada ICAM I dan peningkatan ekspresi
intercellular adhesion molecule-1 (ICAM1). Peningkatan ekspresi ICAM I ini menjelaskan
migrasi limfosit T ke sel epidermis tempat lokasi lesi. Selain terjadi peningkatan sel limfosit T,
terlihat pula peningkatan sel mast. Sel T penolong (CD4) menghasilkan sitokin yang
memungkinkan tumbuhnya sel CD4 dan CD8, kemudian sel CD4 berkembang menjadi sel
pengingat. Sel T sitotoksik (CD8) mengikat sel sasaran dan mengeluarkan perforin untuk
memusnahkan sel melalui proses apoptosis. Selain itu sel T juga menyebabkan reaksi
hipersensitivitas tipe lambat saat menghasilkan sitokin yang menyebabkan peradangan. Adanya
peningkatan sel mast, terjadi peningkatan kadar histamin (disimpan di dalam sel mast). Keadaan
ini diduga sebagai penyebab timbulnya reaksi eritema, lepuh dan rasa gatal. Perubahan
permukaan sel dapat mengakibatkan migrasi CD4 ke lesi aktif sehingga dapat memproduksi
interleukin 10 yang menekan sistem imun secara lokal. Saat respon inflamasi mereda, ekspresi
interleukin 15 dan keratinosit akan berperan sebagai efektor memori. Apabila terjadi paparan
obat tersebut kembali maka interleukin 15 akan secara cepat dan tepat merespon pada lokasi
yang sama pada episode sebelumnya. Mediator-mediator inflamasi yang teraktivasi tersebut
mempunyai kemampuan merangsang proliferasi melanosit, terjadi peningkatan produksi dan
transfer melanin ke keratinosit sekitarnya sehingga terjadi hiperpigmentasi.

Secara umum terdapat 4 tipe reaksi imunologi yang dikemukakan oleh Coombs & Gell; suatu
reaksi alergi terhadap obat dapat mengikuti ssalah satu dari ke empat jalur berikut ini:
1. Tipe I (reaksi cepat, reaksi anafilaktik)
Pajanan pertama kali terhadap obat tidak menimbulkan reaksi yang merugikan, tetapi
pajanan selanjutnya dapat menimbulkan reaksi. Antibodi yang terbentuk ialah antibodi IgE
yang mempunyai afinitas yang tinggi terhadap mastosit dan basofil.
Reaksi obat yang diperantarai IgE biasanya terjadi karena penisilin atau golongannya.
Reaksi dapat terjadi dalam beberapa menit setelah pemakaian obat. Gejala biasanya
bervariasi seperti pruritus, urtikaria, spasme bronkus, dan edema laring bahkan dapat
menyebabkan terjadinya syok anafilaktik dengan hipotensi dan kematian. Sel mast dan
basofil yang tersentisisasi akan melepaskan mediator-mediator kimia (histamin) atau lemak
(leukotriens/prostaglandin) yang akan menimbulkan gejala klinik yang berbeda-beda
tergantung dari interaksi organ target (kulit, sistem respirasi, GIT atau sistem kardiovaskuler)
dengan mediator kimia tersebut. Penelitian terbaru mengatakan reaksi obar perantaraan IgE
lebih diakibatkan peran basofil daripada sel mast. Pelepasannya dipicu ketika terjadi
konjugasi protein obat polifalen yang terbentuk secara in vivo dan berhubungan dengan
molekul IgE yang mensensitisasi sel-sel.
2. Tipe II (reaksi sitostatik)
Reaksi tipe ini dapat disebabkan oleh obat, dan memerlukan penggabungan antara IgE
dan IgM dengan antigen yang melekat pada sel. Jika sistem komplemen teraktivasi akan
dipicu sejumlah reaksi yang berakhir dengan lisis.
3. Tipe III (reaksi kompleks imun)
Antibodi mengadakan reaksi dengan antigen membentuk kompleks antigen antibodi yang
kemudian mengendap pada salah satu tempat dalam jaringan tubuh dan mengakibatkan
reaksi radang. Dengan adanya aktivasi komplemen akan terjadi pelepasan anafilaktosin yang
merangsang pelepasan berbagai mediator oleh mastosit. Dengan adanya aktivasi komplemen
akan terjadi kerusakan jaringan.
4. Tipe IV (reaksi selular tipe lambat)
Reaksi ini melibatkan limfosit. Limfosit T yang tersentisisasi mengadakan reaksi dengan
antigen. Reaksi ini disebut tipe lambat karena baru timbul 12-48 jam setelah pajanan dengan
antigen.

FDE termasuk dalam reaksi tipe III dengan adanya reaksi kompleks antigen antibodi.

HISTOPATOLOGI
Gambaran histologi FDE menyerupai eritema multiform (EM). Seperti pada EM reaksi dapat
terjadi di dermis atau epidermis atau keduanya. Yang paling sering adalah yang melibatkan
dermis dan epidermis. Pada tahap awal pemeriksaan histopatologi menggambarkan adanya bula
subepidermal dengan degenerasi hidropik sel basal epidermis. Dapat juga dijumpai diskeratosis
keratinosit dengan sitoplasma eosinofilik dan inti yang piknotik di epidermis. Pada tahap lanjut
dapat dilihat melanin dan makrofag pada dermis bagian atas dan terdapat peningkatan jumlah
melanin pada lapisan basal epidermis.