mutasi DNA mitokondria pada kanker ovarium

Iyer Mahalaxmi, K.S. Santhy ⇑

Departemen Zoologi, Avinashilingam Institute for Home Science and Higher
Education for Women, India

abstrak
Latar Belakang: Tumor ovarium adalah kanker paling umum kedua yang mempengaruhi sistem
reproduksi wanita dan yang paling mematikan dan keganasan ginekologi. Sejak beberapa
dekade yang lalu, usaha yang luar biasa telah dibuat untuk mengetahui dasar molekuler untuk
inisiasi dan perkembangan karsinoma ovarium. Sejumlah kecil disfungsi pada mitokondria
DNA (mtDNA) dianggap sebagai faktor risiko variasi jenis kanker. Disfungsi mitokondria
telah dikaitkan dengan beragam penyakit metabolik dan untuk penyakit metabolik terjadinya
kanker. Penelitian mengatakan bahwa mtDNA memiliki peran penting dalam pembawa kanker
tapi Penelitan harus dilakukan untuk mengetahui signifikansi pasti mutasi mitokondria spesifik
yang terkait dengan kanker dan perkembangan penyakitnya. Sebagian besar mutasi mtDNA
pada kanker ginekologi diamati pada Daerah D-loop.
Objektif: Jurnal tinjauan ini memberikan ringkasan rinci tentang kanker ovarium dan mutasi
diamati di mtDNA.
Hasil: Selanjutnya, tinjauan ini menawarkan beberapa perspektif mengenai asal mtDNA dari
mutasi kanker ovarium, konsekuensi fungsionalnya dalam perkembangan kanker ovarium,
untuk memeriksa tingkat kejadian untuk transmisi penyakit melalui garis keturunan ibu dan
kemungkinan implikasi penanda diagnostik.

1. Pendahuluan
Perkembangan kanker diketahui sebagai hasil pengumpulan perubahan genetik
termasuk beberapa gen dan kromosom. Kanker ovarium telah muncul sebagai bentuk kedua
yang paling umum dari Keganasan ginekologis yang mempengaruhi wanita di India.
Biasanya itu terjadi pada usia 50-69 tahun untuk wanita dalam hidupnya. Hampir
14.000 wanita menderita kanker ovarium setiap tahunnya yang berakhir sebagai kenaikan
tingkat insidensi global. Ada persen kemungkinan mengembangkan risiko seumur hidup untuk
ovarium sporadis karsinoma. Semua penelitian yang menunjukkan bahwa pasien dengan
Riwayat keluarga positif memiliki risiko lebih tinggi untuk mendapatkan kanker. Tumor
ovarium adalah kelompok neoplasma heterogen, dibagi menjadi beberapa subkelompok yang
berbeda, tergantung sebagian besar pada kualitas histologis dan sitologi. Banyak penelitian
yang telah dilakukan di India untuk menunjukkan perilaku dan etiologi kelompok heterogen
kanker ovarium. Kanker ovarium epitel terbentuk dari permukaan ovarium. Lapisan Serosa
dari Ovarium tersambung dengan rongga lapisan peritoneal abdomino-pelvis. Diantara bagian
kanker ovarium, bagian dari permukaan serosa epitel dianggap sering terjadi dan sangat
mematikan. Pada kanker ovarium reseptor hormon perangsang folikel Gen polimorfisme telah
dipertimbangkan untuk kerentanan dan modulasi sensitivitas reseptor. Karsinoma ovarium
telah dianggap menjadi karakteristik yang ditandai oleh peningkatan frekuensi selama dekade
terakhir yang sepadan dengan perhatian dokter terhadap riwayat keluarga.Diduga pewarisan
autosomal dominan dari masalah heterogen ini mencari sorotan besar dalam garis keturunan
ibu. Cara pewarisan untuk autosomal dominan serta dengan risiko berkembangnya kanker
ovarium manusia dengan risiko keluarga setinggi 50%. Sekitar 10-20% dari kanker ovarium
tingkat tinggi telah terkait dengan mutasi garis kuman pada BRCA1/2 sedangkan 50% dari
mereka telah digabungkan dengan perubahan somatik. Wanita dengan Penghilangan mutasi
heteroplasmik meningkatkan kesempatan untuk memiliki anak yang terkena dampak yang
sangat bergantung pada sifat dan tingkat keparahan mutasi fenotipik pada mtDNA dengan
heteroplasma. Ada laporan yang telah disarankan mtDNA itu diwariskan secara eksklusif atau
hampir dari sisi ibu mereka, sehingga memiliki konsekuensi penting baik untuk genetik dan
evolusi. Pada individu, rangkaian sel yang berbeda dengan mutasi mtDNA dapat terakumulasi
dari waktu ke waktu. Mutasi ini sangat penting dalam peranan penuaan dan kanker. Sampai
sekarang hanya sedikit informasi tentang asal mulanya, genetika dan efek fenotipik
heteroplasma mutasi mtDNA dalam kaitannya dengan kanker diketahui. Tinjauan ini akan
memberikan ringkasan singkat tentang pemahaman terkini tentang kanker ovarium di India
bersamaan dengan perannya digunakan oleh mitokondria baik dalam aspek genetik dan
biologis. Selanjutnya, ia mengulas perubahan mtDNA yang dilaporkan pada kanker ovarium
dan membahas kemungkinan mekanisme dimana mutasi mtDNA muncul di sel kanker dan
perannya dalam penularan penyakit melalui keturunan ibu.

2. Mitokondria DNA (mtDNA)

Mitokondria, yang disebut 'pembangkit tenaga' dari sel adalah organel yang tidak
biasa yang dikelilingi oleh membran ganda dan mempertahankan genom kecil mereka sendiri.
Genom mitokondria sangat kecil namun memiliki berbagai bervariasi sehingga menghasilkan
evolusi yang menyimpang. Mitokondria dianggap sebagai organel metabolik yang memiliki
genom sendiri yaitu mtDNA yang dipertimbangkan hanya untuk diwarisi melalui keturunan
ibu. Mitokondria adalah struktur membran ganda dengan genom berpelosok ganda yang
mampu melakukan transkripsi, translasi dan pembentukan protein. Ada laporan yang
menunjukkan bahwa mtDNA dapat direplikasi terlepas dari DNA nuklear. Kerusakan pada
mitokondria memainkan peran utama dalam perkembangan dan pengembangan kanker.
Warburg et al. Mereka yang pertama yang menyarankan peran kontribusi mitokondria dalam
perkembangan patogenesis kanker di mana mereka mengamati bahwa sel neoplastik
menunjukkan prevalensi selama proses glikolisis anaerobik. Studi lain mengungkapkan bahwa
mitokondria terlibat dalam proses karsinogenesis karena penemuan defisit pernafasan dalam
membagi sel yang ditandai oleh proliferasi cepat.

3. Mutasi pada mtDNA

Dalam banyak penelitian, telah dicatat bahwa mutasi pada mtDNA adalah fokus pada
daerah D-loop. Dalam genom mitokondria, D-loop adalah situs kontrol untuk ekspresi. Aturan
Mutasi dalam daerah D-loop dikaitkan dengan penurunan ekspresi bagian NADH
dehidrogenase-6 (ND6) dan pada nomor salinan mtDNA. Kombinasi dari mitokondria DNA
terbentuk protein nukleoid kompleks, yang melindungi terhadap mutagenesia kurang kuat
dibanding genom nuklear. Dengan demikian tingkat tinggi mutasi pada mtDNA 10-100 kali
lebih tinggi daripada di nuklear DNA dijelaskan oleh produksi ROS melalui proses fosforilasi.
Kerentanan tinggi mtDNA terhadap mutasi melalui ROS menyebabkan sistem perbaikan yang
tidak efisien dan kurangnya perlindungan histon. Jaringan mitokondria sangat dinamis yang
diatur secara tepat selama kondisi stres. Mutasi ini terjadi pada mtDNA akibat bertambahnya
akumulasi hasil penuaan jaringan seperti otak, otot rangka dan fibroblas serta di banyak kondisi
patologis seperti gangguan neurologis, metabolik dan agerelated. Bentuk perubahan semacam
itu terutama terjadi pada luka pra-neoplastik dan pada kanker manusia yang termasuk kanker
payudara, kanker ovarium, kanker kolorektal, kanker hati, kanker lambung, kanker
kerongkongan, kanker tiroid dan kanker prostat.

4. Keterlibatan mtDNA pada berbagai jenis kanker

Mutasi pada mtDNA telah ditemukan untuk berperan dalam berbagai jenis kanker manusia
yaitu:
4.1. Kanker payudara
Dalam studi sebelumnya, kombinasi dari suhu temporal Elektroforesis gel bersamaan
dengan pengurutan DNA langsung digunakan untuk Mutasi genom mitokondria lengkap pada
19 pasang sampel dan kontrol kanker payudara. Dari 19 pasang sample, 14 menunjukkan
mutasi somatik (74%) sedangkan sisanya terbatas pada daerah D-loop (81,5%). Beberapa
mutasi juga ditemukan pada gen 16S rRNA, ND2 dan ATPase 6
4.2. Kanker kolorektal
Polyak melakukan percobaan dengan 10 sel usus normal dan ganas untuk
mengurutkan keseluruhan genom mitokondria. 7 Dari 10 sampel menunjukkan mutasi somatik
pada rRNA 12S, 16S rRNA, Gen ND1, ND4L, ND5, Cytochrome b, COXI, COXII dan
COXIII.
4.3. Kanker hati
Salah satu penelitian sebelumnya yang melibatkan 19 hepatoselular karsinoma
(HCC) mengungkapkan bahwa di mtDNA, daerah D-loop menunjukkan frekuensi tinggi untuk
mutasi dan dengan demikian menyarankan hal ini daerah di HCC dapat digunakan sebagai
penanda molekuler untuk diagnosis.
4.4. Kanker lambung
Dalam penelitian sebelumnya, 32 sampel kanker lambung telah diperiksa dan
penghapusan umum mtDNA dilaporkan pada 54% kasus; Sebagian besar mutasi berhubungan
dengan penyisipan / penghapusan pada daerah D-loop atau transisi di ND1, ND4 dan COXI.
Dengan demikian menunjukkan bahwa perubahan mtDNA cenderung berhubungan dengan
lambung kanker.
4.5. Kanker esofagus
Miyazono melakukan percobaan adenokarsinoma pada Barrett's esophagus dan
mengidentifikasi bahwa 40% kasus menunjukkan adanya perubahan pada daerah D-loop.
Sedangkan dalam penelitian lain hanya sedikit Mutasi D-loop (5%) telah dikaitkan dengan
esofagus karsinoma.
4.6. Kanker tiroid
Sejak bertahun - tahun, telah dikonfirmasi bahwa kelainan di mitokondria telah
dikaitkan dengan tumor tiroid. Dalam sebuah penelitian sebelumnya, 21 sampel tumor tiroid
telah dianalisis yang menunjukkan bahwa mutasi somatik hadir pada 23% sampel adalah
mutasi yang terjadi pada gen yang mengkode bagian dari kompleks I dari rantai respirator.
4.7. Kanker prostat
Hanya sedikit penelitian yang telah dilakukan yang menunjukkan tentang Peran
mtDNA pada kanker prostat. Dalam salah satu penelitiannya, penulis memeriksa 34 spesimen
prostat ganas di mana keseluruhannya mtDNA telah diperkuat, yang menunjukkan bahwa
jumlah rata-rata dari deletions meningkat dengan usia lanjut. Namun, di lain studi yang
melibatkan 16 pasien, 28 hanya memiliki daerah D-loop, 16S rRNA dan subunit NADH dan
menemukan mutasi hanya pada 3 dari mereka. Dengan demikian menunjukkan adanya mutasi
pada mtDNA pada sel kanker adalah karena kerentanan intrinsik terhadap kerusakan dan stres
oksidatif konstitutif.

5. Peran mtDNA pada kanker ovarium

Pada kanker ovarium ada kesulitan dalam mendeteksi secara tepat lokasi utama tumor
karena sebagian besar pasien telah didiagnosis pada tahap lanjut (tahap III / IV). Seperti Kanker
ovarium memiliki tingkat kekambuhan tinggi; itu masih tetap penyebab utama kematian pada
wanita. Dengan demikian, metode baru harus ditemukan untuk menemukan mekanisme di
balik patogenesis tumor ovarium. Baru-baru ini ada penulis lain yang menyarankan hal itu
Perilaku agresif sel kanker dan prognosisnya mungkin berhubungan dengan gangguan
fungsional pada mitokondria. Mutasi Tingkat mtDNA pada sel kanker 10 kali lebih tinggi dari
pada DNA nuklear. Adaptasi unik dapat diambil oleh sel tumor selama pertumbuhan tak
terkendali dengan beralih dari fosforilasi oksidatif ke glikolisis atau efek Warburg, di mana
somatik mutasi terjadi melalui faktor pengaktifan hipoksia yang dapat diinduksi. Pada genom
mitokondria, varian yang mengkode 22 tRNA, 2 rRNA dan 13 protein yang terlibat dalam
elektron kompleks rantai transport (ETC) sangat penting untuk fosforilasi oksidatif yang
mempengaruhi tumorigenesis.
5.1. Sebelum bekerja di mtDNA & kanker ovarium
Mengingat bahwa sebagian besar pasien dengan kanker ovarium adalah wanita dan
dalam kebanyakan kasus ini dianggap melalui garis keturunan ibu mereka sehingga
konsekuensi yang menentukan dengan mutasi pada mtDNA mungkin memainkan peran utama.
Sebuah penelitian sebelumnya oleh Wang dkk melaporkan bahwa jumlah salinan mtDNA yang
tidak normal terkait dengan jenis dan tingkat kanker ovarium. Banyak sebelumnya Penelitian
telah membuktikan bahwa beberapa mutasi pada mtDNA di Indonesia bentuk somatik pada
kompleks pernafasan mitokondria I gen terutama di daerah D-loop dapat bertindak sebagai
predisposisi untuk kanker. Genom mitokondria memiliki dua untai untuk pengkodean, yaitu
cahaya dan untai berat dimana sebagian besar gen berada untaian berat. MtDNA berisi daerah
non-coding yaitu loop perpindahan (D-loop) dengan panjang 1123 m yang ditampung proses
transkripsi dan replikasi baik untuk yang berat maupun ringan untaian. Dalam proses
transkripsi dan replikasi mitokondria, wilayah peraturan utama adalah situs D-loop yang
meliputi elemen urutan penting dan sangat dilestarikan serta lokus yang mengkomunikasikan
mutasi dengan cepat. mutasi daerah loop D yang terletak pada elemen peraturan telah dikaitkan
dengannya pengurangan ekspresi ND6 terutama pada nomor tiruan mtDNA. Urutan satelit
mikro yang paling tidak stabil di daerah D – loop mtDNA adalah antara 303 dan 309; daerah
ini memulai replikasi untai berat mtDNA. Dalam sebuah penelitian baru-baru ini, 3 dari 15
kasus (20%) karsinoma ovarium menunjukkan mutasi mRDNA somatik pada D-loop yang
homoplasma. Selanjutnya, menyatakan bahwa ada tingginya insiden mutasi somatik (60%)
pada mtDNA pada karsinoma ovarium manusia, di mana sebagian besar mutasi homoplasma
dan sebagian besar adalah transisi T3C atau G3A. tetapi hanya satu yang menunjukkan panjang
diferensial pada residu C yang sama. Dalam salah satu penelitian, telah dilaporkan bahwa
perubahan pada mtDNA Pada 15 kanker ovarium primer diidentifikasi bahwa D-loop, 12S
rRNA, 16S rRNA dan sitokrom b (daerah transisi G-A) telah bermutasi. Studi lain
menunjukkan bahwa SNPs 254T / G, 259A / G, 275G / A, 366G / A, 411C / G, 414T / G, 418C
/ G, 441C / A, 476C / A, 524C / del, 530C / T secara signifikan digabungkan dengan
peningkatan risiko Mendapatkan kanker ovarium epitel; sehingga menyimpulkan bahwa SNP
masukdaerah D-loop mtDNA dapat digunakan sebagai diagnosa yang akurat penanda kasus
kanker ovarium. Dalam laporan sebelumnya, telah terjadi menemukan bahwa di antara 102
sampel tumor ovarium, hampir 352 varian mtDNA telah diamati pada rentang fragmen 3,3 kb
yang meliputi loop D, 12S rRNA-tRNAphe, tRNAval, COX I, tRNAser, tRNAasp, COX II,
tRNAlys, ATPase 6 dan ATPase 8. Temuan menarik lainnya pada tumor ovarium adalah
genetiknya Perubahan di daerah peregangan C yang dianggap sebagai hotspot untuk mutasi
somatik. Bragoszewski et al. melakukan sebuah percobaan pada sampel kanker ovarium dan
menemukan bahwa Perubahan urutan dalam saluran C adalah penyisipan atau penghapusan
satu atau dua pasang basa. Hasil serupa dilaporkan di laporan lain studi di mana ketidakstabilan
peregangan di np 303-315 ditemukan di hampir 97% dari kasus tersebut menunjukkan varian
c-stretch sebagai mutasi dapat terjadi pada asal kuman di karsinoma ovarium.

6. Aspek penting mtDNA sebagai penanda diagnostik di ovarium Kanker

Sekarang ini menjadi tren untuk menemukan penanda tumor yang dapat digunakan
untuk menilai diagnosis dini, kambuh dari penyakit dan untuk memantau respon pengobatan.
Sampai sekarang Tidak ada penanda deteksi dini yang tepat yang tersedia untuk mendeteksi
kanker ovarium karena jumlah kematian pada wanita akibat kanker ovarium terus meningkat.
Padahal ada yang preventif Tindakan dapat mengurangi risiko kanker ovarium, sebagian besar
Kasus tidak bisa disembuhkan sepenuhnya, terutama di negara berkembang seperti India
dimana kanker ovarium telah didiagnosis pada stadium lanjut. Dengan demikian, deteksi dini
bisa terbukti penting untuk memperbaiki hasil dan tingkat kelangsungan hidup wanita yang
terkena kanker ovarium. Dalam sebuah penelitian baru-baru ini, ditemukan bahwa serum
CA125 serum Tingkat HE4 dan urine HE4 meningkat pada pasien dengan kanker ovarium.
Tapi terjadi perubahan pada tingkat molekuler, demikian sarannya bahwa penanda juga harus
ditetapkan di tingkat DNA. Itu Tantangan utama mengenai biomarker untuk diagnosis kanker
ovarium adalah untuk meningkatkan akurasi pendeteksian keganasan pada tahap sedini
mungkin. Pada tumor ovarium banyak penelitian telah dilakukan mempelajari mutasi di daerah
D-loop dari mtDNA yang dipertimbangkan menjadi daerah yang sangat polimorfik dan dapat
berubah. Jadi, banyak penulis telah menyarankan bahwa mtDNA mutasi dapat disajikan
sebagai baik biomarker karsinogenesis maupun faktor prediktif untuk jalannya penyakit. Ada
banyak bukti bahwa variabilitas mutasi mtDNA pada tumor telah memberikan keyakinan
optimis bahwa Studi mtDNA pada pasien kanker ovarium mungkin menjanjikan cari
pengembangan penanda diagnostik yang andal. Dalam mtDNA wilayah yang paling andal
untuk dikembangkan sebagai biomarker bisa jadi Daerah D-loop Peregangan C yang tidak
stabil yang terletak di wilayah HV segmen II dari D-loop beserta variasi panjang mono ini
Urutan nukleotida adalah polimorfisme umum terbaik pada kasus kanker.

7. Kesimpulan
Sebagai penutup, Karsinoma ovarium dianggap sebagai kanker wanita paling
mematikan di negara berkembang seperti India, Tapi hari ini telah mengilhami banyak studi
sains dasar yang menarik dalam epigenetik terutama yang berkaitan dengan mutasi yang
diamati pada mtDNA. Ini diantisipasi bahwa bab-bab dalam tinjauan ini melibatkan
penerjemahan beberapa penemuan baru mutasi pada mtDNA, kemungkinan transmisi mtDNA
yang bermutasi melalui garis keturunan ibu dalam penyakit ini, sehingga menunjukkan sebagai
sumber yang bermanfaat untuk perawatan Wanita menderita kanker indung telur. Konflik
kepentingan Penulis menyatakan bahwa tidak ada konflik kepentingan.
Referensi