Christian Díaz-Oviedo1, Rodolfo Quevedo1,*

x
Jepartamento de QuímicaM Facultad de 2ienciasM Universidad Nacional de 2olombiaM
carrera WP : TwSPWM RogotáM 2olombia

*Autor para correspondenciaã arquevedop6unalEeduEco

Recibidoã xP de 7bril de kPxAE 7ceptadoã A de Junio de kPxAE

Química Orgánica y Bioquímica

Transamidación y Transamidation and Transamidação e
transamidación-reducción transamidation-reduction transamidação-redução de
de N-benciltiramina con of N-benzyltyramine with N-benziltiramina com DMF
DMF DMF

Resumen Abstract Resumo

La tiramina y la NSbenciltiramina reaccionan
con formaldehído para formar azaciclofanos
por medio de condensaciones tipo Mannich
aromáticas y reaccionan con aldehídos no
enolizables para formar las respectivas bases
de SchiffE En este artículo se presenta la
síntesis inesperada de NSbencilSNS
formiltiramina y NSbencilSNSmetiltiramina
por medio de reacciones de transamidación y
de transamidaciónSreducción de NS
benciltiramina con NMNSdimetilformamidaE
Para explicar el curso de la reacción se
propuso un mecanismo que involucra la
formilación de NSbenciltiramina y posterior
reducción de LeuckartSWallach inducida por
ácido fórmico generado in situE
Tyramine and NSbenzyltyramine react with 7 tiramina e a NSbenziltiramina reagem com
formaldehyde to form azacyclophanes by formaldeído para formar azaciclofanos por
means of aromatic Mannich reactions and meio de reações de Mannich aromáticas e
react with nonSenolizable aldehydes to form reagem com aldeídos nãoSenolizáveis para
the respective Schiff basesE In this paper we formar as respectivas bases de SchiffE Neste
present the unexpected synthesis of NS trabalho apresentaSse a síntese inesperada de
formylSNSbenzyltyramine and NSmethylSNS NSformilSNSbenziltiramina e NSmetilSNS
benzyltyramine by means of transamidation benziltiramina por meio de transamidação e
and transamidationSreduction of NS transamidaçãoSredução de NSbenziltiramina
benzyltyramine with NMNS promovida pela NMNSdimetilformamidaE
dimethylformamideE 7 reaction mechanism PropõeSse um mecanismo de reação que
involving formylation of NSbenzyltiramine envolve a formilação de NSbenziltiramina
followed by a LeuckartSWallach reduction is seguida por uma redução de LeuckartS
proposed for rationalising such Wallach induzida pelo ácido fórmico gerado
transformationE in situE

Palabras clave: carboxamidaM Keywords: carboxamideM Palavras-Chave: carboxamidaM

dimetilformamidaM LeuckartSWallachM dimethylformamideM LeuckartSWallachM dimetilformamidaM LeuckartSWallachM
tiraminaE tyramineE tiraminaE

Rev
Rev. Colomb. Quim. .Colom
2018M b.Q
47 uim
yxfM .201JOIã
wSõE 5,44(httpãóódxEdoiEorgóxPExwTTIórevEcolombEquimEvTAnxEIWõAI
3),5-10. 5
 Díaz-Oviedo, D.; Quevedo, R.

Introducción N–benciltiramina .4L y .N–.P–metoxibencilLtiramina .5L reaccio–

Las β–feniletilaminas son conocidas por su actividad sobre el sistema
nervioso central .neurotransmisoresLw por sus efectos psicotrópicos y
por ser precursores en la síntesis y biosíntesis de moléculas de
interés químico y biológico .1–7LC
La tiramina .p–hidroxifeniletilaminaL es una β–feniletilamina
simpaticomimética que incrementa la presión arterial y estimula los
músculos lisosC Este fármaco ha sido ampliamente usado en estudios
sobre la fisiología y fisiopatología del sistema nervioso simpático y
su influencia en el sistema cardiovascular .8LC
La tiramina .1L reacciona con aldehídos aromáticos para formar
las respectivas bases de Schiff .2L y con formaldehido para formar un
azaciclofano pentacíclico .3L producto de una doble condensación
tipo Mannich entre dos moléculas de tiramina y cuatro de
formaldehído .Figura :L .9w10LC
NH2
nan con formaldehído por medio de una reacción tipo Mannich para
formar los respectivos azaciclofanos .6–7Lw mientras que .N–.?–
nitrobencilLtiramina .8L produce una mezcla compleja cuyos
productos mayoritarios son N–bencil–N–metiltiramina .9L y un
dímero conformado por dos unidas por un metileno con una de las
benciltiraminas N–metilada .10L .Figura ¿LC La metilación en los
productos 9 y :á ocurre por medio de una reacción de Eschweiler–
Clarke con ácido fórmico generado in situ .11LC
Considerando lo anterior surgió la pregunta: ¿una amina secun–
daria derivada de tiramina podrá reaccionar con aldehídos
aromáticos? .12w 13LC Para obtener respuestaw se tomó como
experimento modelo P y ?–nitrobenzaldehido .11L bajo diferentes
condiciones experimentalesC Los resultados mostraron que P no
reacciona con :: y solo fue posible obtener dos productos
inesperados por reacción de P con el disolvente .Figura ?LC En este
artículo se presenta el análisis estructural de los productos obtenidos
y se propone un mecanismo de reacción que permite racionalizar el
curso de la reacciónC

HO 1
OH OH
O OH

H OH
HCHO
DMF
+
p-TSA
NH N N
CH3
O
4 H
13
12
N
O N
2
O
N Figura 3. Reacción de 4 con DMF.

Figura 1. Reacción de tiramina con aldehídos.

R

N
HO
NH OH
HCHO N

R
HO 6: R= H
4: R= H
R 7: R= OCH3
5: R= OCH3

OH
O 2N
N

NH N
HCHO H3C
+
HO HO
N
O 2N H3C
9 O 2N
8 OH
10

NO 2
Figura 2. Reacción de N-benciltiraminas con formaldehido.

6 Rev. Colomb. Quim. 2018w 47 .:Lw é–9

 Transamidación y transamidación-reducción de N-benciltiramina con DMF
Materiales y métodos
General
Tiramina ™Sigma%;ldrichB US;B grado síntesis1 y los disolventes
metanolB etanol y bZ7 ™ZerckB ;lemaniaB grado analítico1 se
utilizaron sin purificación adicionalC –os espectros de infrarrojo se
adquirieron en un espectrofotómetro Nicolet™ iS™ EO ™Thermo 7isher
ScientificB US;1 empleando pastillas de ]2r al Ej p/pC –os espectros
de masas se registraron en un equipo Shimadzu –8ZS%[T%TO7
usando ionización por electrospray ™xS[1 en modo positivoC –as
muestras se disolvieron en una mezcla acetonitriloIaguaIácido
fórmico 3OñEOñE y se inyectaron directamente en el sistemaC –os
espectros de resonancia magnética nuclear se registraron en un
espectrómetro 2ruker ;vance™ 9OO operado a 9OO Z=z para E= y
EOO Z=z para Eá8 empleando cloroformo o metanol deuterados
™ZerckB ;lemania1 como disolvente y tetrametilsilano ™TZS1 o la
señal residual del disolvente como referenciaC –os cálculos
computacionales se realizaron empleando el programa Raussian Oá
™b7T%2á–YPIé%áER™dBp11C
Transamidación y transamidación-reducción de 4
Se sometió a calentamiento ™EáO%Eá: °81 una mezcla de 4 ™:OO mgG
/B/O mmol1 y TsO= monohidratado ™HO mgG OB9/ mmol1 disueltos en
bZ7C xl curso de la reacción se monitoreó por 88b y cuando no se
observó más cambio ™3é h1B se retiró la fuente de calorB se adicionó
agua y se extrajo con 8=8lá ™tres veces1C –a fase orgánica se lavó con
agua ™tres veces1B se secó con Na/SO9 anhidro y se retiró el
disolvente a presión reducidaC bel sólido obtenido se aislaron N%
bencil%N%formiltiramina ™121 y N%bencil%N%metiltiramina ™131 por
cromatografía en columna de silica gel eluyendo con mezclas
8=8láñ;cOxt ™141C
Resultados y discusión
8omo se mencionó arribaB N%benciltiramina 4 empleando bZ7 como
disolvente y TsO= como promotorB no reacciona con á%
nitrobenzaldehido 11 y solo se forman dos N%benciltiraminas N%
sustituidas por reacción de 9 con el disolvente ™7igura á1C
–a primera de ellas corresponde a N%benciltiramina N%formilada
™121 cuya formación se puede explicar por medio de una reacción de
transamidación en la que el grupo amino de 4 realiza un ataque
nucleofílico al grupo amido del bZ7B este ataque lleva a una
sustitución nucleofílica acílica como se muestra en la 7igura 9C
O CH3
H+
N N
H CH3
HO
HO H
+
H O
HN
N(CH 3)2
4 11
Figura 4. Mecanismo propuesto para la obtención de 12 por reacción de 4 con DMF.
Rev. Colomb. Quim. 2018B 47 ™E1B :%3
N-bencil-N-formiltiramina (12)
Sólido rojoB 8Eé=E4NO/B rendC /OjB PCfC EEé%EE3 °8C 7T%[R ™]2r1
cm%Eñ áá4OB áOéHB /3/:B /H:9B E4O9B EéE:C RZN E= ™8b8lá1ñ
Rotámero Z ™:9j1B δ 4BHá ™E=B s1G 4B9O%4BEá ™:=B m1G éB3E ™/=B dB J
P HB: =z1G éB49 ™/=B dB J P HB: =z1G 9B:é ™/=B s1G áBá9 ™/=B tB J P 4B9
=z1G /B4/ ™/=B tB J P éB: =z1C Rotámero E ™9é j1 δ HB/: ™E=B s1G
4B9O%4BEá ™:=B m1G éB33 ™/=B dB J P HB: =z1G éB44 ™/=B dB J P HB: =z1G
9B/: ™/=B s1G áB99 ™/=B tB J P éBé =z1G /B4O ™/=B tB J PéB: =z1C RZN
Eá
8 ™8b8lá1ñ Rotámero ZB δ EéáB9G E::B9G EáéB/G E/3B3G E/HB3G E/HBHG
E/HB9G E/HB/G EE:BHG 9HBHG 9:BéG ááBHC Rotámero E δ EéáB/G E::BOG
Eá:BHG E/3BHáG E/3B43G E/HBHG E/4BHG E/4BéG EE:B:G :EB3G 9áB3G á/B9C
xS[%=RZSñ m/z /:éBE/3E ™[ZK=]KB calculado /:éBEáá/1G /34BE:E/
™[ZK8=á8NK=]KB calculado /34BE:3H1 ™141C
–os espectros de RZN ™E= y Eá81 del compuesto 12 muestran
señales duplicadas para la mayoría de protones y carbonosC 8omo
explicación para este comportamiento espectroscópico se propone la
presencia de dos rotámeros que se encuentran en equilibrio en la
soluciónC xsta presencia está favorecida por la alta barrera energética
para la rotación del enlace 8–N en el grupo amida ™carácter parcial de
doble enlace1C
;dicionalmenteB el análisis espectroscópico permitió establecer
que la señal que aparece a HB/: ppm corresponde al rotámero EC xn
este rotámero el hidrógeno del grupo formilo se encuentra en el
mismo plano del anillo bencílico y es desprotegido por efecto de
anisotropía del anillo ™7igura :1C xste efecto no está presente en el
rotámero Z y por ello aparece a campo alto ™4BHá ppm1C –a relación
de integrales de los hidrógenos asignados a grupos formiloB δ 4BHá y
HB/: ppmB permitió establecer que la mezcla de rotámeros se
encuentra en proporción :9j ™rotámero Z1 a 9éj ™rotámero E1C
8álculos computacionales también mostraron que el rotámero Z es la
estructura de menor energía y se determinó una distribución de
2oltzmann de :Ej para el rotámero Z y de 93j para el rotámero xB
confirmando lo observado con la relación de integrales en el espectro
de RZN E=C
Rotámero Z Rotámero E
Figura 5. Rotámeros de 12.
+
H O CH3 HO CH3
+
N
H CH3 H CH3
HO HO
H H H H
H
+ N O N
NH O
+ NH(CH O
N(CH 3)2 3) 2
7

]l segundo compuesto obtenido corresponde a wTbenciltiramina
metilada 133 su obtención muestra que adicional a la formilación
ocurre una reducción del grupo formilo hasta metiloO Vara determinar
si el kTnitrobenzaldehido 11 presente en el medio de reacción fue la
especie que se comportó como donador de hidruro3 se calentó 4
disuelta en +Gí en presencia de TsQU3 buscando reproducir las
condiciones experimentales bajo las que se obtuvieron 12 y 13O 8ajo
estas condiciones3 la reacción siguió el mismo curso y produjo
nuevamente 12 y 13 demostrando que el aldehido 11 no tiene
participación alguna en el curso de la reacciónO ]stos resultados
permiten proponer que el agente donador de hidruro es ácido fórmico
generado in situ por medio de hidrólisis ácida de +GíO +icha
hidrólisis ocurre por la presencia de agua proveniente tanto de
humedad del disolvente como del TsQU monohidratado empleado
como promotor de la transamidaciónO ]l ácido fórmico en el medio
actúa como agente reductor de 123 siguiendo un mecanismo similar
al propuesto para la aminación reductiva de XeuckartTWallach
Eíigura SN E153 16NO
HO HO HO
O
O
+
H H
O H O
N
H+
N N
H H
HO
11 HO HO
O BO íreeman3 SO4 =lder3 JOíO =rylethylamine psychotropic
N CH3
N
+
CH2
H recreational drugs2 a chemical perspectiveO Eur. J. Med. Chem.
H O
12
Figura 6. Mecanismo propuesto para la obtención de 12 por reducción de 11
con ácido fórmico.
N-bencil-N-metiltiramina (13)
Sólido naranja3 [BSUB7wQO RendO kSjO VOfO RúTRW °[O íTTAR E/8rN
cmTB2 k6xxTú6xx3 ú7W73 BSkRO RGw BU E[+kQ+N2 δ R3kRTR3kx E6U3
mN4 S377 EúU3 d3 J I %36 UzN4 S3S7 EúU3 d3 J I %36 UzN4 k3RW EúU3 sN4
ú3%úTú3S% EWU3 mN4 ú3k% EkU3 sNO RGw Bk[ E[+kQ+N2 δ B6S374 BkS3x4
Bkx374 Bkx3S4 Bú73S4 Bú7364 Bú%374 BBS3k4 Sú364 Sx3x4 WB374 kú37O ]SAT
URGS2 m/z úWú3B6xR E[GPU]P3 calculado úWú3B6k7N E14NO
]studios previos sobre la reactividad de feniletilaminas frente a
compuestos carbonílicos han demostrado que el curso de reacción
depende de efectos estéricos3 electrónicos y de preTorganización
molecular E17NO Vara el caso de 43 la preTorganización molecular
previamente observada disminuye la nucleofilia del nitrógeno E11N4
los efectos estéricos por la presencia de dos sustituyentes
voluminosos impiden la reacción con aldehídos aromáticos bajo las
distintas condiciones de reacción empleadasO
8 Rev. Colomb. Quim. 20183 47 EBN3 6T7O
Díaz-Oviedo, C.; Quevedo, R.
[uando se utilizó +Gí como disolvente3 la elevada temperatura
disminuyó los efectos de preTorganización molecular3 el promotor
ácido aumentó la electrofilia del disolvente y se disminuyeron los
efectos estéricosO Xo anterior debido al bajo volumen que ocupa la
+Gí3 lo que favoreció una reacción de transamidación del +Gí que
condujo a la formación del derivado formilado 124 la posterior
reducción por ácido fórmico generado in situ permitió la formación
de 13O
Conclusiones
Xa reacción de wTbenciltiramina E4N con +Gí conduce a la
formación de wTbencilTwTformilTtiramina E12N y wTbencilTwT
metiltiramina E13N por medio de reacciones de transamidación y de
transamidaciónTreducciónO ]sta reacción está favorecida por las
condiciones experimentales empleadas y por el tamaño de la +Gí lo
que disminuye efectos estéricos y de preTorganización molecular3
efectos que usualmente controlan la reactividad y direccionalidad de
las reacciones de feniletilaminas con compuestos carbonílicosO
Agradecimientos
Xos autores agradecen a la +ivisión de Anvestigación sede 8ogotá de
OH la Universidad wacional de [olombia por el soporte financiero
Eproyecto +A8 woO kRk7%NO
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