Karsinoma Nasofaring : Tinjauan Terbaru

Lei Wu, Churong Li, dan Li Pan

Institut dan Rumah Sakit Kanker Sichuan, Chengdu, Sichuan 610000, P.R Cina

Abstrak
Karsinoma nasofaring (NPC) adalah sebuah keganasan yang jarang terjadi
di dunia, tetapi pada beberapa daerah hal ini menjadi endemik termasuk Cina
Selatan, Asia Selatan, Afrika Utara dan Arktik. Mekanisme yang mendasari pada
penyebaran karsinoma nasofaring masih belum jelas. Meskipun infeksi virus
Epstein-Barr telah dinyatakan sebagai penyebab NPC, namun EBV sendiri tidak
cukup mempengaruhi keganasan ini. Faktor lainnya yang mempengaruhi, seperti
faktor resiko lingkungan, dan/ atau genetik, dapat berinteraksi dengan EBV pada
proses karsinogenesis NPC. Angka kelangsungan hidup berbeda secara signifikan
antara pasien NPC stadium awal dan stadium akhir. Hal ini dikarenakan hubungan
yang erat antara EBV dan resiko NPC, biomarker yang terkait EBV telah
digunakan untuk mendeteksi awal dan skrinning NPC pada daerah dengan
insidensi tinggi. Pada tinjauan artikel ini, akan dibahas laporan terbaru

1. Pendahuluan
Karsinoma nasofaring (NPC) adalah salah satu keganasan yang berkaitan
dengan infeksi virus Epstein-Barr (EBV) dan distribusi geografis.1 Di Cina
Selatan, hal tersebut merupakan salah satu penyebab utama morbiditas dan
mortalitas. Meskipun kasus kejadian NPC banyak pada masyarakat di Cina
Selatan dan daerah endemis lainnya, relatif masih sedikit etiologi dan pencegahan
NPC yang telah diketahui. Secara umum, faktor paparan lingkungan yang
menjadi resiko NPC, antara lain konsumsi tinggi ikan asin, merokok, dan kurang
konsumsi buah dan sayuran segar. Sampai saat ini belum ada studi kasus populasi
yang tepat di Cina Selatan. Bukti yang dikumpulkan sejauh ini menunjukkan
peran EBV yang mempengaruhi patogenesis undifferentiated NPC (subtipe
histologis yang paling banyak).1,2 Akan tetapi, meskipun telah ditetapkan latensi
seumur hidup pada mayoritas manusia, hanya sebagian kecil individu yang
terinfeksi EBV berkembang menjadi kanker. Hal ini menunjukkan bahwa EBV itu
sendiri tidak cukup menyebabkan keganasan. Faktor resiko pajanan lingkungan
atau genetik juga berperan dalam patogenesis tumor ini.
Meskipun etiologi tidak diketahui, penggunaan antibodi untuk melawan
EBV pada diagnosis awal dan skrinning NPC telah di terapkan pada daerah
insidensi tinggi di Cina Selatan sejak 1970an. Studi terbaru menjelaskan bahwa
kombinasi antibodi IgA melawan antigen nuklear Epstein-Barr 1 (EBNA1/ IgA)
dan VCA/IgA diukur dengan enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)
mempunyai sensitivitas, spesifitas, dan nilai prediksi positif yang tinggi
dibandingkan dengan metode tradisional. Individu yang diidentifikasikan sebagai
orang yang beresiko tinggi NPC berdasarkan marker serologis EBV dengan
endoskopi/ biopsi fiberoptik dan surveilans medis terdekat dapat menegakkan
diagnosis awal NPC dan idealnya dapat menurunkan mortalitas. Akan tetapi,
efektivitas biaya strategis intensif ini belum terjamin, dan biomarker terbaru
diperlukan untuk mengidentifikasi populasi resiko tinggi yang lebih spesifik, dan
melakukan skrinning NPC.

2. Manifestasi Klinis
Gejala dan tanda pada NPC, antara lain masa pada leher, epistaksis,
obstruksi nasal dan keluar cairan, nyeri kepala, dan gejala tidak spesifik lainnya.
Kemudian, dikarenakan lokasi kanker terdapat pada daerah anatomi yang
tersembunyi, dan NPC dapat mengalami kejadian metastasis yang tinggi4, NPC
cenderung muncul pada stadium lanjut (stadium klinis III dan IV) ketika
didiagnosis. Hal ini menunjukkan bahwa >70% pasien didiagnosa klinis saat
stadium lanjut.5 Angka kelangsungan hidup dalam 10 tahun pada pasien NPC
dapat mencapai 98% pada stadium I dan 60% pada stadium II.6 Kelangsungan
hidup pada pasien stadium lanjut rata-rata selama 3 tahun,7 jika penegakan
diagnosis lebih dini dapat menurunkan mortalitas NPC. Terutama pada daerah
insidensi tinggi, pasien dengan gejala harus dilakukan pemeriksaan klinis untuk
menegakkan penyakit. Pemeriksaan nasofaring pertama kali dengan
nasofaringoskop indirek selanjutnya dengan nasofaringoskop direk (endoskopi
fiberoptik). Biopsi harus dilakukan pada pasien curiga terdapat masa yang tumbuh
di nasofaring. Jika suspek tumor tidak dapat dilihat dengan pemeriksaan
endoskopi maka kemudian dilakukan prosedur radiologis, seperti CT scan atau
MRI dapat dipilih.

3. Faktor Resiko
Sejak keganasan dilaporkan pertama kali pada 1901,8 etiologi NPC tetap
menjadi teka-teki selama lebih dari 1 abad. Studi Migrant menunjukkan bahwa
ketika penduduk Cina Selatan berada di negara lain, insidensi NPC menjadi 10-30
kali lebih tinggi dibandingkan dengan ras lainnya, diantara keganasan lainnya
menunjukkan genetik menjadi faktor resiko kuat terjadi NPC.9 Insidensi tinggi
NPC juga ditemukan diantara immigrans Afrika Utara di Israel dn Swedia.10
Insidensi NPC diantara penduduk Cina yang lahir di negara barat masih lebih
tinggi dibandingkan dengan ras Kaukasia, meskipun setengah populasi tersebut
tinggal di Cina atau migrasi di Asia Selatan.10 Perbandingan antara populasi
tersebut yang lahir di Prancis Selatan dengan penduduk asli Prancis yang lahir di
Afrika Utara juga memiliki insidensi NPC yang tinggi.11 Penemuan selanjutnya
menunjukkan bahwa pengaruh faktor genetik, lingkungan berperan penting dalam
NPC.
Selama ini, faktor resiko yang mempengaruhi NPC tipe III, antara lain
etnik Kantonis12, jenis kelamin laki-laki13, infeksi EBV, riwayat keluarga dengan
NPC, konsumsi tingga ikan asin, asupan buah dan sayuran segar yang rendah,
merokok, dan beberapa alel human leukocyte antigen (HLA) kelas I.14-17 Di sisi
lain, genotype HLA lain dan riwayat infeksi mononukleosis (IM) dapat
menurunkan resiko.18 Faktor resiko potensial lebih lanjut, yaitu konsumsi tinggi
19
makanan cepat saji , riwayat infeksi saluran pernafasan kronik, dan polimorfik
genetik pada kromosom P450 (CYP2E1), CYP2A6, glutathione S-transferase M1
(GSM1) dan GSTT1.20,21 Faktor resiko yang kurang mempengaruhi, yaitu
konsumsi pengobatan herbal, paparan debu dan formaldehyde pada pekerjaan, dan
pajanan nikel.
4. Virus Epstein-Barr
EBV, sebuah γ-herpes virus yang menginfeksi limfosit dan sel epitel, masa
laten hidup virus >90% pada dewasa.23 Infeksi primer dengan EBV biasanya
terjadi pada awal kehidupan dan transmisi utama melalui saliva. Pada daerah
insidensi tinggi NPC, seperti Hongkong, Taiwan dan Cina daratan, ~60% anak-
anak terinfeksi pada usia 2 tahun, ~80% pada usia 6 tahun, dan hampir 100% pada
usia 10 tahun.24 Usia infeksi primer cenderung terlambat pada anak dari negara
Barat, seperti US, Denmark dan Swedia.24 Meskipun infeksi primer EBV biasanya
asimptomatis, hal tersebut berkaitan dengan penyakit tertentu termasuk IM dan
limfoma Burkitt’s (BL), ~30% pada HL, subtipe tertentu dari limfoma non-
Hodgkin, tipe III NPC dan subset (~10%) karsinoma gaster.25 Hal ini
diestimasikan sekitae 143.000 kematian di dunia pada tahun 2010 diakibatkan
oleh EBV dengan keganasan.26
Hubungan EBV dan NPC pertama kali dikenalkan pada tahun 1966 ketika
pasien NPC dilaporkan memiliki respon antibodi tinggi melawan antigen sebagai
produk EBV.27 Sejak saat itu, bukti menunjukkan monoklonal genome EBV dan
produk gen viral dideteksi pada semua tumor di daerah endemis NPC,28 hal
tersebut membuktikan bahwa tumor dihasilkan dari proliferasi klonal sel tunggal
yang terinfeksi dengan EBV. Kedua, peningkatan antibodi IgA melawan antigen
EBV sebagai marker spesifik yang tinggi NPC pada daerah insidensi tinggi,29
sedangkan peningkatan EBV-neutralizing antibodies memblok infeksi pada sel-B
dan antibodi anti-gp350 berhubungan terbalik dengan resiko NPC.29 Ketiga,
ekspresi protein virus, antara lain membran laten protein 1 (LMP1), LMP2,
EBNA1 dan EBNA2, terlibat dalam perjalanan progresif tumor pada kanker
epitelial invasif. Walaupun demikian, EBV tidak pernah dideteksi pada sel
epitelial non kanker nasofaring,30 dan infeksi epitelial lebih rendah secara in vitro
dibandingkan infeksi limfosit-B.31 Target viral, reseptor komplemen tipe 2 (CR2),
dimana dipresentasikan pada sel B dan melekat pada bagian envelop EBV,
gp350/220 diekspresikan pada level rendah di sel epitelial.32 Oleh karena itu,
mekanisme lain virus masuk ke dalam sel epitelial, antara lain perlekatan ke dua
glikoprotein, gHgL dan gB34, kontak sel ke sel, atau IgA/ mediasi protein
komponen sekretori (SC).35

5. Faktor resiko awal kehidupan

Faktor-faktor yang berpotensial mengubah onkogenisitas EBV adalah usia
dan respon imun saat infeksi primer EBV.36 Sebagai contoh, ketika infeksi primer
terjadi saat remaja, respon imun yang berhubungan dengan EBV kuat dan
menimbulkan gejala IM, dimana berkaitan dengan resiko EBVyang berhubungan
dengan HL pada dewasa muda.37 Pada daerah endemis NPC, tidak ada prevalensi
IM dan HL, hal ini dapat dihipotesiskan bahwa onset saat terjadi infeksi berperan
dalam perkembangan NPC. Bukti yang dikumpulkan menunjukkan faktor pajanan
pada lingkungan tertentu saat masa kanak-kanak beresiko terhadap NPC.38
Namun, belum ada studi hubungan faktor-faktor yang mempengaruhi onset
infeksi pada masa kanak-kanak dengan resiko NPC. Terdapat beberapa studi yang
menunjukkan riwayat IM memiliki resiko rendah NPC, walaupun dalam jumlah
kasus yang sedikit. Pada populasi resiko tinggi, kemungkinan karena infeksi lanjut
jarang terjadi, sehingga menyulitkan untuk memperkirakan hubungan antara
riwayat IM dan resiko NPC. Pada daerah non-endemis NPC, kasus NPC yang
jarang membuat evaluasi hipotesis ini menjadi sebuah tantangan besar.
Lingkungan rumah tangga selama masa kanak-kanak, ketika infeksi
primer EBV sangat mungkin terjadi, seperti jumlah anggota keluarga dan densitas
populasi pada rumah tangga, menjadi prediktor penting untuk kontrol imunologi
EBV dan resiko penyakit yang terkait EBV.39 Struktur keluarga masa kanak-
kanak dapat mempengaruhi secara tidak langsung infeksi awal dengan patogen
yang tersering. Sebagai contoh, kelahiran telah dikaitkan dengan resiko lainnya
yang berhubungan dengan penyakit, seperti HL,40 dan juga karsinoma
hepatoseluler.41 Oleh karena itu, kami menyimpulkan bahwa pajanan sangat awal
pada EBV dan karsinogen lainnya berperan dalam patogenesis NPC. Studi
mengenai struktur keluarga masa kanak-kanak dapat memberikan wawasan
tentang kapan terjadinya infeksi primer EBV yang berhubungan dengan resiko
NPC.
6. Higienitas Oral
Kesehatan oral yang buruk menjadi faktor resiko yang sering terjadi pada
dewasa dikaitkan dengan kanker pankreas, esofagus, lambung, dan kepala dan
leher.44 Pada kasus NPC, periodontitis dapat meningkatkan inflamasi dan
meningkatkan resiko NPC, sebab respon inflamasi berperan dalam proses
karsinogenesis.45 Kemudian, peningkatan bakteri seiring dengan jumlah gigi yang
hilang, dan beberapa bakteri memproduksi nitrosamines, dimana berperan dalam
perkembangan karsinogen NPC.46 Kesehatan oral yang buruk juga meningkatkan
resiko NPC dengan stimulasi replikasi EBV, yang menunjukkan peningkatan viral
antara individu dengan penyakit periodontal dibandingkan dengan yang tanpa
penyakit periodontal.47
Beberapa studi epidemiologi meneliti apakah higienitas oral berhubungan
dengan resiko NPC. Studi kasus terkontrol di rumah sakit Turki menunjukkan
bahwa jarang menyikat gigi dan peningkatan jumlah gigi yang busuk
berhubungan dengan resiko tinggi NPC.48 Dibandingkan dengan menyikat gigi
setiap hari, gigi yang jarang disikat memiliki odds ratio (OR) 6,17 (95% CI, 3,60-
10,55). Meskipun kesehatan oral yang buruk sebagai faktor resiko kanker secara
umur, terdapat hubungan lain yang mempengaruhi seperti merokok, status
sosioekonomi, diet, dan/atau riwayat medis. Penjelasan lebih lanjut mengenai
faktor resiko dengan studi kontrol populasi dapat memfasilitasi evaluasi kesehatan
oral sebagai faktor resiko NPC.

7. Hubungan Keluarga
Sekelompok keluarga telah dilaporkan secara konsisten pada daerah
insidensi tinggi49, insidensi intermediate50, dan insidensi rendah.51 Di Cina
Selatan, endemis NPC, >5% insidens kasus dilaporkan memiliki riwayat keluarga
NPC pada keturunan yang pertama.52,53 Studi kasus sebelumnya pada populasi
yang berbeda meunujukkan ORs berkisar dari 2 sampai 20 individu yang
dilaporkan memiliki riwayat keluarga NPC pada keturunan yang pertama
dibandingkan dengan tanpa riwayat keluarga.54,55 Kuatnya hubungan tersebut
termasuk di antara yang tertinggi dari setiap keganasan, hal ini menunjukkan
bahwa faktor-faktor lingkungan hidup tidak bisa sepenuhnya menjelaskan
hubungan yang telah diobservasi. Gen dan lingkungan saling berperan dalam
etiologi NPC. Sebuah pola keturunan tidak dapat dijelaskan dengan aktivasi dari
gen suspek utama itu sendiri melainkan didukung oleh hasil dari analisis
kompleks dari NPC familial yang menunjukkan bahwa etiologi dari NPC
melibatkan interaksi dari beberapa faktor genetik dan lingkungan.56
Perbedaan kasus NPC familial dari kasus sporadis klinis (seperti riwayat,
stadium dan prognosis), etnis, jenis kelamin, usia saat didiagnosis, faktor
lingkungan, serologis EBV, dan/ atau faktor resiko genetik masih kontroversial.57
Sebuah studi terbaru menunjukkan kasus familial tidak memiliki karakteristik
khusus yang berbeda dari kasus sporadis.58 Di sisi lain, ditemukan pula kasus
NPC familial yang terjadi pada usia lebih muda, dan memiliki kelangsungan
hidup yang lebih baik dibandingkan kasus sporadis.59,60 Kemudian, modifikasi
signifikan dilaporkan pada riwayat keluarga NPC dengan merokok, penggunaan
bahan bakar kayu, dan konsumsi ikan asin, secara studi prospektif tidak
ditemukan interaksi antara merokok dan riwayat keluarga dengan NPC. Jumlah
kontrol yang kecil pada riwayat keluarga NPC keturunan pertama dan uji statistik
heterogenitas yang rendah menyebabkan sulit untuk menyimpulkan hubungan
efek riwayat keluarga dan faktor resiko lingkungan. Kumpula studi dengan subjek
yang lebih banyak dapat lebih kuat menguji antar interaksi tersebut.
Sampai saat ini, studi epidemiologi NPC sebelumnya memiliki
keterbatasan dalam jumlah, ukuran, ruang lingkup dan ketelitian desain studi.
Beberapa studi telah menginvestigasi hubungan resiko spesifik diantara anggota
keluarga yang terlibat. Dikarenakan kebanyakan studi tidak memastikan seluruh
keluarga keturunan pertama dan tidak berdasarkan populasi, sehingga resiko NPC
secara umum dengan atau tanpa riwayat keluarga NPC di daerah endemis belum
diketahui. Bukti yang kurang menghalangi efektivitas biaya skrining untuk NPC
di antara keluarga dengan riwayat positif NPC.
8. Suspek Genetik
Hanya satu studi genome-wide association (GWAS)61 yang menggunakan
sampel >1000 kasus dan kontrol, GWAS lain terbatas pada beberapa ratus kasus
dan kontrol. Banyak peneliti telah berfokus pada peran patogenetik yang mungkin
dari molekul HLA, yang diperlukan untuk presentasi antigen asing, termasuk
peptida virus, ke sistem imun tubuh untuk lisis. Di Cina dan populasi Asia
berisiko tinggi lainnya, HLA-A2-B46 dan B17 dikaitkan dengan peningkatan 2
hingga 3 kali lipat resiko NPC, sedangkan peningkatan resiko dikaitkan dengan
HLA-B5 di Kaukasia. Sepertiga hingga setengah risiko lebih rendah ditemukan
dalam hubungan dengan HLA-A11 di semua ras, B13 di Cina dan Tunisia, dan A2
di non-Cina. Beberapa asosiasi HLA lainnya telah dilaporkan, tetapi harus di
interpretasikan dengan hati-hati karena pertimbangan pengujian ganda.
Polimorfisme genetik selain HLA juga dilaporkan. Namun, sebagian besar studi
asosiasi genetik didasarkan pada ukuran sampel yang kecil, dan kurangnya
replikasi yang menghalangi pemahaman tentang pengaruh genetik pada
perkembangan NPC.

9. Skrining pada daerah insidensi tinggi

Beberapa bukti mendukung gagasan bahwa uji antibodi terhadap EBV
dapat menjadi alat skrining yang berguna untuk deteksi dini NPC. Pertama,
infeksi EBV adalah awal perkembangan tumor62, dan genom EBV dan produk gen
dapat dideteksi di hampir semua tumor NPC tipe III. Kedua, antibodi netralisasi
VCA / IgA melawan EBV DNAse, dan EA / IgA dapat dideteksi dalam serum
bahkan bertahun-tahun sebelum bukti klinis kanker, sehingga digunakan untuk tes
skrining NPC yang berhasil di daerah insiden tinggi. Beberapa upaya telah
dilakukan untuk melakukan skrining NPC di negara-negara dengan insiden besar
29
di Cina selatan sejak tahun 1970-an , menggunakan dua biomarker VCA / igA
dan EA / IgA yang diukur dengan tes imunofluoresensi. Baru-baru ini, penelitian
di Cina selatan menunjukkan bahwa kombinasi EBNA I / IgA dan VCA / IgA
yang diukur dengan ELISA memiliki akurasi diagnostik yang lebih tinggi (yaitu
sensitivitas tinggi, spesifisitas, dan nilai prediktif positif (PPV)) baik pada
populasi umum maupun keluarga. dengan setidaknya dua kerabat yang terkena
dampak.
Meskipun nilai penggunaan antibodi terhadap EBV untuk mendiagnosis
NPC diterima secara umum, ada beberapa hambatan dalam penerapan skrining
untuk NPC dengan menguji antibodi ini pada populasi dengan insiden tinggi.
Pertama, hanya sebagian kecil dari ~ 2% individu dengan peningkatan titer VCA /
IgA di daerah berisiko tinggi mengembangkan NPC. Kedua, bukti serologis
reaktivasi EBV dari latensi, seperti yang ditunjukkan oleh peningkatan titer
antibodi terhadap antigen litik virus juga dapat dideteksi pada individu normal,
terutama selama periode stres psikologis atau fisik,63 sehingga mengurangi
spesifisitasnya. Ketiga, upaya sebelumnya tidak dikontrol secara hati-hati (yaitu
belum ada uji coba terkontrol secara acak yang dilakukan) dan tidak melakukan
kuantifikasi akurat dari dampak skrining EBV pada tingkat deteksi NPC tahap
awal dan mortalitas NPC. Hasil ini diperlukan untuk mendukung keputusan
berdasarkan bukti mengenai kemanjuran dan efektivitas biaya dari strategi
skrining tersebut. Selain biomarker yang terkait dengan EBV, biomarker yang
terkait dengan proteom manusia juga dapat menunjukkan potensi besar untuk
diagnosis dini NPC. Sejumlah studi telah menggunakan proteomik untuk
menyelidiki potensi biomarker untuk diagnosis dini NPC.64,65 Meskipun sejumlah
biomarker telah diidentifikasi, beberapa telah direplikasi dalam studi independen
lainnya. Sebagian besar dari mereka mungkin memiliki implikasi biologis
daripada kapasitas diagnostik. Ukuran sampel yang terbatas, desain penelitian
yang tidak tepat, heterogenitas NPC, dan berbagai teknologi yang digunakan di
berbagai penelitian dapat berkontribusi pada inkonsistensi temuan.

10. Kesimpulan
Sampai saat ini, teknologi yang paling umum digunakan untuk biomarker
protein manusia adalah mass spektrometry (MS), yang terbatas pada analisis
sampel jumlah kecil secara paralel. Baru-baru ini, teknologi profil antibodi
plasma, seperti antibody suspension bead array assay telah dikembangkan untuk
skrining multiplex protein jumlah besar dalam kelompok pasien secara kohort.
Kemajuan ini dapat membawa harapan untuk mengidentifikasi dan memvalidasi
biomarker untuk diagnosis dini NPC.