17/03/2019

UNIVERSIDADE REGIONAL INTEGRADA DO ALTO URUGUAI E DAS MISSÕES

CAMPUS DE SANTO ANGELO
CURSO DE FARMÁCIA
TECNOLOGIA FARMACÊUTICA

Pré Formulação Propriedades Fisico-químicas

Constante de Dissociação
Parte 3
Coeficiente de Partição
Polimorfismo Comportamento
Solubilidade Biológico do Fármaco!
Velocidade de Dissolução (Biofarmácia)
Prof. Ms. Romeu Nedel Hilgert
2019/I Permeabilidade

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Expressão da solubilidade
É a quantidade de uma substância sólida que passa para a solução quando se estabelece um
equilíbrio entre a solução e o excesso não-dissolvido a uma dada temperatura e pressão.
Neste sentido, a solução é dita saturada.

• Concentração: g/L, mg/mL

• Percentagem: % m/v, % m/m
• Molaridade: mol/L
Solubilidade • Descritiva: aproximada (Farmacopéias)

Massa de solvente oara dissolver

Descrição
1 g do soluto
Muito solúvel <1
“A extensão na qual a dissolução ocorre sob um dado conjunto de Livremente solúvel Entre 1 e 10
condições experimentais, é chamada de solubilidade do soluto em um
Solúvel Entre 10 e 30
solvente.”
Fracamente solúvel Entre 30 e 100
“A não ser que um composto possua uma solubilidade maior que 1% Levemente solúvel Entre 100 e 1.000
(10mg/mL) na faixa de pH 1-7, a 37°C, podem ocorrer problemas de
biodisponibilidade” Kaplan, 1972. Muito levemente solúvel Entre 1.000 e 10.000
Praticamente insolúvel > 10.000
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Predição da solubilidade Como se determina a solubilidade?

QUESTIONAMENTOS
Qual o melhor solvente para determinado soluto? (ph 1,0 a 8,0)
O farmaco possui problemas de solubilidade? Excesso de substância

Observar a estrutura química da molécula Agitação Equilíbrio

“Semelhante dissolve semelhante” T °C controlada Coleta

Soluto polar
solvente polar Filtração e

quantificação
Soluto apolar
solvente apolar
Concentração da solução

Pré-requisitos:
Polimorfismo
Solubilidade vs ponto de fusão Ponto de saturação
(mg/mL)

• Soluto e solvente devem ser puros

• Temperatura deve ser controlada
Possibilidade de formação de Pontes de Hidrogênio intermoleculares. • Método de filtração adequado
• Método de análise confiável
• Obter solução saturada antes de obter
5 amostras. 6
Tempo (h)

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É possível melhorar a solubilidade?

Quais as estratégias tecnológicas empregadas?
PROBLEMAS!
Formação de complexos
Fármacos escassamente solúveis em água têm se tornado um problema Sais complexos
iodo + polivinilpirrolidona = PVPI
crescente quando se trata de obter uma dissolução satisfatória no TGI, Ciclodextrinas
complexo facilmente reversível
libera o fármaco
necessária para garantir uma boa disponibilidade.

Como aumentar a solubilidade?

1. Modificações na molécula
• Introdução de grupos ionizáveis
• Uso de pró-fármacos
• Formação de complexos

Solubilidade < 1mg/mL
é necessário um sal

Solubilidade entre 1 e 10 mg/mL
recomendado um sal

2. Modificações na formulação
Quando a molécula não puder ser quimicamente manipulada
(moléculas neutras, glicosídeos, esteróides, entre outros), o uso de
cápsulas de gelatina mole pode ser utilizado. 7 8

É possível melhorar a solubilidade? É possível melhorar a solubilidade?

Quais as estratégias tecnológicas empregadas? Quais as estratégias tecnológicas empregadas?

Ajuste do pKa: ácidos ou bases fracas = formação de sais

ácidos fracos
pH alcalino
bases fracas
pH ácido
Efeito do Íon comum
pode reduzir significativamente a
Emprego de cossolvente: ajustar a polaridade e constante dielétrica do solvente. solubilidade de um ácido ou base fraca.
Ex.: etanol, sorbitol, propilenoglicol, PEGs...
Atenção: toxicidade do solvente
via de administração
Cl-
Polimorfos metaestáveis: seleção adequada do polimorfo (tamanho e forma do [BH+Cl-] [BH+] [] Cl-
cristal). Quão estável é a forma meta-estável? Suporta processamento e shelf-life?
Cl- Cl-
Cl-
Micronização: redução tamanho de partícula
eleva area superficial e aumenta a
velocidade de dissolução.
Atenção: diminuição excessiva causa aumento da energia livre, adsorção Sais de cloridrato: solubilidade abaixo do esperado no suco gástrico
de ar e hidrorrepelência
Abundância de íons cloreto (Cl-)
Emprego de tensoativos: Solubilização micelar
acima da CMC.
exemplo: polissorbato 80, dodecil sulfato de sódio
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O que é dissolução?

Quando uma substância se dissolve em um líquido o aumento de

volume é menor do que se esperava.

Dissolução Portanto, o processo de dissolução pode ser considerado como

envolvendo a mudança de posição da molécula do soluto, de um
ambiente em que ela está cercada de outras moléculas idênticas a si,
com as quais forma atrações intermoleculares, para a cavidade de um
líquido, na qual ela está cercada de moléculas não idênticas a si, com
as quais pode interagir em diferentes graus.
“A taxa de transferência de moléculas ou íons de
um estado sólido para a solução”

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Mecanismo de Dissolução Mecanismo de Dissolução

A camada de difusão é composta pelas camadas limítrofes que são camadas
A dissolução de um sólido em um líquido pode ser vista como estáticas ou de movimento lento de líquido que circunda a superfície do sólido.
composta de dois estágios consecutivos: Existe um gradiente de concentração decrescente.

1. Reação interfacial
liberação de moléculas do

soluto da fase sólida. A solução em contato com o
sólido é saturada (pois está em contato direto com
a superfície do sólido não-dissolvido). Sua
concentração é expressa por Cs.

2. Migração
moléculas do soluto migram pela

camada de difusão em direção ao seio da solução,
no qual a concentração é expressa por C.
Portanto, a velocidade de dissolução depende da etapa mais lenta!
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Perfis de Dissolução
Dissolução: D - coeficiente de difusão do fármaco
Equação de Noyes-Whitney S – área superficial da partícula
h – espessura da camada de difusão
v – volume do meio de dissolução
Cs – concentração da solução saturada
C – concentração do fármaco no tempo t

Ilustra o processo de dissolução e relaciona os fatores físico-químicos e fisiológicos que

podem influenciar a solubilidade do fármaco

Tamanho de partícula
área superficial (S)

Uso de tensoativos
aumento da solubilidade (Cs)
Agitação
altera a camada de difusão (h)
Viscosidade
coeficiente de difusão (D)
Temperatura
altera a velocidade de dissolução (endotérmica)

Condição Sink: C < 10% Cs
garantir a não-saturação da camada de difusão

Condição observada In vivo.
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Estudo da passagem do fármaco por meio de membranas biológicas

In vivo: estudos farmacocinéticos Biodisponibilidade

(fração absorvida)
t máximo
In vitro: monocamada células Caco-2 C máximo
saco intestinal invertido
célula de difusão de Frantz

Permeabilidade

Estimar a velocidade de permeação por membranas biológicas

Métodos in silico, físico-químicos in vitro e biológicos in vitro, in situ e in vivo.

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Biofarmácia
Estudo da passagem do fármaco por meio de membranas biológicas
Classificação Biofarmacêutica (SCBF ou BFCS)
célula de difusão de Frantz
4 classes de fármacos de acordo com a solubilidade na faixa de pH
gastrintestinal e a permeabilidade pela mucosa gastrintestinal.

Foi proposto para identificar medicamentos sólidos orais de liberação imediata

para os quais os testes de bioequivalência in vivo poderiam não ser necessários.

É util para prever problemas de biodisponibilidade que podem surgir durante os

estágios do processo de desenvolvimento do medicamento.
• Classe I – alta solubilidade/alta permeabilidade

• Classe II – baixa solubilidade/alta permeabilidade

• Classe III – alta solubilidade/baixa permeabilidade

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• Classe IV – baixa solubilidade/baixa permeabilidade 24