Biofarmacotécnica
FBF0304
Fármaco
Absorção
Quantidade
Velocidade
Sítios de ação Sangue
fase farmacocinética
Eficácia Biodisponi-
Eficácia
Segurança Segurança bilidade
terapêutica
fase farmacodinâmica
Introdução Introdução
Parâmetro pk
1
CIVIV CIVIV
SCB
Sistema de Classificação Biofarmacêutica SCB e Solubilidade
2
SCB e Solubilidade SCB e Solubilidade
200
133
Dosagens:
3
SCB e Permeabilidade SCB e Permeabilidade
junções íntimas Proteínas de efluxo:
proteínas transportadoras
transportam seu substrato contra gradiente de
concentração
são expressas nos enterócitos, contribuindo para
a função de barreira bioquímica do intestino
(juntamente com o metabolismo intestinal)
Para ser registrado, o medicamento deve passar por uma É realizado submetendo-se a forma farmacêutica a
série de ensaios físico-químicos, entre os quais incluem-se condições padronizadas de dissolução, durante intervalo
os ensaios de dissolução. de tempo pré-determinado, efetuando-se uma única
Estes ensaios também devem ser realizados na ocorrência coleta de amostra ao final deste intervalo e
de alterações pós-registro e incluem: determinando-se a porcentagem total de fármaco
teste de dissolução; dissolvido.
perfil de dissolução nas condições farmacopéicas; Eventualmente, no caso de formas farmacêuticas de
liberação modificada, realiza-se coleta de duas amostras.
perfil de dissolução em diversas condições.
O resultado é expresso na forma de porcentagem do
fármaco presente na forma farmacêutica dissolvido no
intervalo de tempo.
4
Condições de dissolução Condições de dissolução
Aparatos de dissolução: Aparatos de dissolução:
Aparato 3: cilindros recíprocos (Bio-Dis) Aparato 4: célula de fluxo
Volume de meio:
cesta (Aparato 1) e pá (Aparato 2): 900 mL
bio-dis: 250 mL
célula de fluxo: 1000 mL a ...
deve garantir condições sink: volume do
solvente 3 ou mais vezes maior em relação
ao volume da solução com concentração
de saturação.
fármacos pouco solúveis: cubas de 4 L; uso
de surfactantes.
Agitação: Temperatura:
difusão das moléculas do soluto através da camada solubilidade é dependente da temperatura:
de difusão é diretamente proporcional à mobilidade
das moléculas e inversamente proporcional à sua influência sobre solubilidade e velocidade de
espessura dissolução
agitação: diminui espessura da camada de difusão e maioria dos sólidos tem dissolução favorecida
mantém condições sink pelo aumento de temperatura
altas velocidades de agitação: perda da capacidade
de diferenciação entre perfis
temperatura empregada nesses testes
Cesta (Aparato 1): 50 a 100 rpm
normalmente é padronizada em 37,0 0,5 C
Pás (Aparato 2): 50 a 100 rpm
Bio-Dis (Aparato 3): 5 a 40 opm
Células de fluxo (Aparato 4): 5 a 30 mL/min
5
Condições de dissolução Meios biorrelevantes
Quantidade para 1L
f1
FaSSIF FeSSIF fator de diferença (f1) indica a diferença entre dois perfis
de dissolução
NaH2PO4 3,9 g - f2
NaOH pH 6,5 (qs) pH 5 (qs) fator de similaridade (f2) indica a similaridade entre dois
perfis de dissolução
Taurocolato Na 3 mM 15 mM
f1 f2
n 1 n 0 ,5
Rt Tt 2
f 2 50 log1 wtRt Tt 100
f1 n 100
t1
n t1
Rt
t1
Onde: Onde:
n = número de pontos;
n = número de pontos;
Rt = dissolução do referência no tempo t;
Rt = dissolução do referência no tempo t;
Tt = dissolução do teste no tempo t
Tt = dissolução do teste no tempo t
Curvas semelhantes: f1 = 0 a 15
Curvas semelhantes: f2= 50 a 100
6
Pré - requisitos CIVIV
CIVIV
A
7
2 Método in vitro 2 Metodologia in vitro
100
80
F1
% Dissolved
F2
60
F3
M2 (Voltaren)
40
20
0
0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 12,00 14,00
Tim e (hours)
100 100
90 90
80 80
70
70
F1
60
60 F2
% Dissolved
F1
% Dissolved
F3
F2 50
50 M1 Biofenac
F3
M2 Voltaren
M2 Voltaren 40
40 M3 Artren
30
30
20
20
10
10
0
0 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0
0,00 1,00 2,00 3,00 4,00 5,00 6,00 7,00 8,00 9,00 Tim e (hours)
Tim e (hours)
100
80
F1
F2
% Dissolved
60
F3
M1 Biofenac
M2 Voltaren
40 M3 Artren
20
0
0,00 1,00 2,00 3,00 4,00 5,00 6,00 7,00 8,00 9,00
Time (hours)
8
3 Ensaio in vivo 3 Ensaio in vivo
Métodos modelo-dependentes:
Wagner-Nelson (modelo monocompartimental);
Loo-Riegelman (modelo multicompartimental).
Métodos modelo-independentes:
Convolução e deconvolução.
VD = vol. distribuição
E: dAel
k el At Ct = conc. plasmática A F D
F = biodisponibilidade Aabs VD (Ct kel AUC0t )
D= dose
dt A A
dAel kel = cte. de vel. eliminação
Cl = clearance
k el VD Ct
dt
Aabs VD (Ct kel AUC0t )
F D Cl AUC0
dAel k el VD Ct dt A k el VD AUC0
Cl k el VD
Ael k el VD AUC0t AUC = área sob a curva Cxt
F D k el VD AUC0 Aabs Ct kel AUC0t
A kel AUC0
9
Variáveis in vivo – Wagner-Nelson Variáveis in vivo – Loo-Riegelman
t(min) t(min)
t(min) t(min)
www.uv.es/~mbermejo/DissolutionC www.uv.es/~mbermejo/DissolutionC
A (mg)
tempo
10
Variáveis in vivo - Deconvolução Variáveis in vivo - Deconvolução
CVO
A
A2
A2 Quantidade (A)
t1 t2 A1
CIV
A1
t1 t2
t1 t2
Característica físico-químicas
dissolução in vitro
Aparato 2, 50 rpm, pH 6,8
Propriededades biológicas
absorção in vivo
Característica físico-químicas AUMC Time (h) Conc (g/mL) AUC (g*h/L) Conc*t (g*h/mL) AUMC (g*h2/L)
dissolução in vitro TMR
Ap. 2, 25 rpm, pH 6,8, sinker AUC 0,00 0,00 0,00
0,50 0,21 0,05 0,10 0,03
1,00 0,09 0,08 0,09 0,05
1,50 0,13 0,06 0,19 0,07
2,00 0,33 0,11 0,65 0,21
2,50 0,35 0,17 0,87 0,38
3,00 0,37 0,18 1,12 0,50
3,50 0,48 0,21 1,67 0,70
4,00 0,74 0,30 2,96 1,16
5,00 1,07 0,90 5,35 4,15
6,00 0,65 0,86 3,91 4,63
7,00 0,31 0,48 2,17 3,04
FAB = 0,0677(1/FAD)-1,301 8,00 0,24 0,27 1,89 2,03
Propriededades biológicas
absorção in vivo AUC (g*h/L)= 3,68 AUMC (g*h2/L)= 16,95
11
Variáveis in vitro - TMD Correlação nível B
tempo
12
5 Avaliação da correlação obtida Correlação nível A - Convolução
A
Previsibilidade interna: baseada nos dados
utilizados para definir o modelo de correlação
IVIV; Cpl
Previsibilidade externa: baseada em conjuntos
de dados adicionais. formulação oral
tempo resultante
Cpl
formulação IV tempo
tempo
Equação geral:
1 n
Ai
CVOtn
DIV
ti AUC
i 1
( tnti 1)
IV( tnti )
FAB = 0,0677(1/FAD)-1,301
concentração
por via oral
fração da
dose IV
? velocidade de ASC IV
absorção
(obtida a partir da
correlação IVIV)
13
Correlação nível B Correlação nível C
Formulação TMD (h) TMRobs (h) TMRprev (h) Erro (%) Formulação Qdiss 6h (%) Cmax obs (mg/L) Cmax prev (mg/L) Erro (%)
F1 2,60 3,54 3,69 4,4 F1 95,0 1,08 1,09 0,7
F2 5,36 5,16 4,82 -6,6 F2 69,2 0,72 0,69 -4,0
F3 7,65 5,57 5,75 3,3 F3 52,1 0,42 0,43 3,5
Ranbaxy 77,5 1,00 0,82 -17,8
Voltaren Retard 61,5 0,81 0,58 -28,7
Formulação Qdiss 8h (%) Cmax obs (mg/L) Cmax prev (mg/L) Erro (%)
F1 100,7 1,08 1,02 -5,0
F2 88,0 0,72 0,81 12,0
F3 63,1 0,42 0,39 -7,0
Ranbaxy 95,4 1,00 0,94 -6,5
Voltaren Retard 71,1 0,81 0,52 -35,3
14
SCB e CIVIV SCB e CIVIV
Expectativa de
Classe Sol. Per.
correlação IVIV fármaco:
classe biofarmacêutica
Positiva para vel. diss. < a dissolução deve ser o fator limitante da absorção
I Alta Alta
vel. esv. gástrico
CIVIV
15