ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIAL PEDIÁTRICA: CLASIFICACIÓN Y DEFINICIONES

Las clasificaciones de la enfermedad pulmonar intersticial (difusa) en adultos y niños se han sometido a
una revisión significativa en los últimos años, con avances en nuestra comprensión de las nuevas
entidades y la biología y la importancia pronóstica de ciertos patrones histológicos. Se revisan las
contribuciones del Grupo de trabajo de la Sociedad Respiratoria Europea sobre la Enfermedad Pulmonar
Interdental en Niños y el Grupo de Enfermedades Pulmonares Intersticiales de los Niños de América del
Norte, y se resume una clasificación clínico-patológica de la enfermedad pulmonar difusa pediátrica. Las
características clínicas y las definiciones histológicas se presentan específicamente en esta clasificación,
específicamente, disgenesia acinar, displasia alveolar congénita, displasia capilar alveolar con
desalineación de las venas pulmonares, anomalías del crecimiento alveolar, glucogenosis pulmonar
intersticial, hiperplasia de la célula neuroendocrina, hiperactividad de la célula neuroendocrina.
Trastornos inmunológicos. Bronquiolitis obliterante, neumonitis por hipersensibilidad y trastornos
inmunológicos. Una aplicación más uniforme de este diagnóstico dará como resultado comparaciones de
diferentes poblaciones de pacientes, correlación radiológica-patológica y desarrollo de estrategias
terapéuticas específicas de la enfermedad.

CLASIFICACIONES DE LA ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIAL: HISTÓRICA REVISIÓN Y AVANCES

RECIENTES

Desde la clasificación inicial de la enfermedad pulmonar intersticial en adultos por Liebow y Carrington
en 1969, la clasificación de neumonías intersticiales idiopáticas de la American Thoracic Society /
European Respiratory Society en 2002 ( Tabla 1) .1 Un estudio adicional de este grupo que caracteriza la
neumonía intersticial no específica (NSIP) seguido en 2008.2 Este sistema de clasificación enfatiza el
reconocimiento de patrones patológicos y la correlación con las características clínicas y de imagen para
el diagnóstico clínico-radiológico-patológico. Esta invención es útil para el propósito de la clasificación de
las neumonías idiopáticas en adultos, aunque no se aplica fácilmente a los niños, los siguientes tipos de
enfermedad pulmonar intersticial Con historia clínica o investigación adicional.

Los patrones histológicos de NSIP, neumonía intersticial linfoide (LIP) y neumonía intersticial
descamativa (DIP) son reconocidos en niños, pero típicamente tienen diferentes implicaciones para la
etiología y la patogénesis. En una serie de 25 casos de EPI infantil del Reino Unido (excluyendo infección,
neumonía organizada, bronquiolitis obliterante, trastornos linfáticos primarios, enfermedad por
almacenamiento y proteinosis alveolar), los patrones histológicos comunes en la infancia fueron
bronquiolitis folicular (FB), LIP, NSIP, DIP y neumonitis crónica de la infancia (IPC) .3 La neumonía
intersticial habitual (UIP) y la neumonía intersticial aguda (AIP) no se observaron en esta serie. De hecho,
el patrón de UIP es extremadamente raro en niños, pero se ha descrito como un patrón de enfermedad
de surfactante genético en un caso. Si bien la neumonía intersticial descamativa es una enfermedad
relacionada con el hábito de fumar en adultos, un patrón similar en los bebés se asocia con un trastorno
genético del metabolismo del agente tensioactivo. Similar a los adultos, un patrón de neumonía
intersticial inespecífica en niños y adolescentes debe provocar la exclusión de la enfermedad
autoinmune o la neumonitis por hipersensibilidad, y también se puede observar en niños mayores con
mutaciones del gen de la subfamilia A de unión a ATP [ABCA3] o proteína C surfactante [SFTPC]. CPI y
neumonía intersticial celular infantil (ICIP) / glucogenosis intersticial pulmonar (PIG) son ejemplos de
patrones histológicos que se ven solo en bebés y que no existen en la edad adulta.

Al reconocer estas diferencias entre las enfermedades pulmonares pediátricas y adultas y en vista de la
confusión en algunas entidades pediátricas, se ha centrado la atención en el pasado para establecer una
clasificación de la enfermedad pulmonar difusa pediátrica, incluida la enfermedad intersticial, que
serviría como una construcción para el diagnóstico. En 2004, el Grupo de trabajo de la Sociedad
Respiratoria Europea publicó una encuesta de centros europeos que informó la incidencia relativa de
diferentes tablas 2) .7

En 2007, un grupo de hospitales pediátricos de América del Norte informó sobre su experiencia con la
biopsia bipolar para la enfermedad difusa en lactantes (menores de 2 años de edad), incluida la
presentación clínica, la revisión patológica por consenso de los portaobjetos de biopsia y los datos de
resultados (Tabla 3). 8.9 Durante el mismo período, ha habido varios avances en nuestra comprensión de
las etiologías genéticas de la enfermedad pulmonar pediátrica. Por ejemplo, la hiperplasia de células
neuroendocrinas de la infancia se describió como una nueva forma de pediatría Enfermedad pulmonar
difusa en 2004.10 El espectro de enfermedades genéticamente determinadas en niños con los
descubrimientos recientes de mutaciones en los genes ABCA3 y CSF2Ra en trastornos de surfactantes
genéticos, mutaciones / supresiones en el gen TTF1 / NKX2.1 en el síndrome cerebro-pulmón-tiroides. y
mutaciones / deleciones del gen FOXF1 en la displasia capilar alveolar con desalineación de las venas
pulmonares 11-15.

DEFINICIONES Y CRITERIOS HISTOLÓGICOS

En función de la clasificación de la enfermedad pulmonar difusa pediátrica de 2007, los grupos

principales se definen y describen en las siguientes secciones. Si bien algunos de estos están bien
definidos, son particularmente raros y son exclusivos de la población pediátrica.

Los patrones histológicos se correlacionan con su enfermedad en la Tabla 4.

TRASTORNOS DE LOS NEONATOS Y LOS INFANTES

Displasia acinar

La displasia acinar es un trastorno del desarrollo primario grave y poco frecuente caracterizado por un
deterioro bilateral difuso en el desarrollo de la enfermedad pulmonar.16 Histológicamente, los
bronquiolos respiratorios están rodeados de parénquima malformado y mal subdividido, que simula la
detención del crecimiento en la etapa pseudoglandular de desarrollo. Prácticamente no existen
disposiciones para el intercambio de bienes y servicios. Aunque es específica de una anomalía genética,
la etiología específica sigue siendo desconocida.

Displasia alveolar congénita

La displasia alveolar congénita es otra anomalía poco frecuente del desarrollo pulmonar que se
considera una forma grave de hipoplasia primaria, y simula la detención del crecimiento en la etapa
sacular del desarrollo. A pesar del embarazo, los niños con displasia alveolar congénita tienen pulmones
incompletos con alveolarización incompleta.

Los espacios aéreos son alargados con septos primarios, pero formación incompleta de septo
secundario. De manera similar a la etapa de desarrollo sacular, el intersticio también se expande por
mesénquima suelta y una configuración capilar más compleja que la que normalmente se observa a
término.

Displasia alveolar capilar con desalineación de las venas pulmonares

La displasia capilar alveolar con desalineación de las venas pulmonares (ACD / MPV) es una anomalía
pulmonar del desarrollo fatal rara que resulta en hipertensión pulmonar severa del recién nacido,
típicamente en los primeros días de vida. con otras anomalías congénitas, en particular defectos
cardíacos y anomalías del tracto gastrointestinal. En 2009, las mutaciones y eliminaciones del gen FOXF1
se describieron como la causa de ACD / MPV.15 Histológicamente, la DCA / VMP se caracteriza por
anomalías graves tanto de la vasculatura pulmonar como de la arquitectura lobular (Figura 1). Las
pequeñas ramas de la arteria pulmonar muestran una marcada hipertrofia medial y una musculación
prominente de las arteriolas intralobulares. Las venas y vénulas suelen estar dilatadas y congestionadas.
Aunque las venas pulmonares más grandes se pueden ubicar en los septos, las venas y vénulas dilatadas
más pequeñas se ubican de manera anormal, acompañando las ramas de las arterias. También hay una
reducción en el lecho capilar, con la mayoría de los capilares en el centro de las paredes alveolares
ensanchadas, careciendo de la proximidad habitual al epitelio alveolar. Aproximadamente un tercio de
los casos también muestran linfangiectasia pulmonar. El parénquima pulmonar también se desarrolla de
manera anormal, con una arquitectura lobular simplificada.

Trastornos genéticos del surfactante

Los trastornos de disfunción del surfactante son un grupo de enfermedades pulmonares raras que son
predominantemente causadas por mutaciones en la patogénesis de la producción y el procesamiento del
surfactante. Los tres genes causantes principales son el gen ABCA3 en el cromosoma 16p13.3 , el gen de
la proteína C surfactante (SFTPC) en el cromosoma 8p21, y el gen de la proteína B surfactante (SFTPB) en
el cromosoma 2p12-p11.2.11,21-24 También se han reportado anomalías en el gen de la cadena alfa del
receptor GM-CSF (CSF2RA) como causa de Proteinosis alveolar pulmonar familiar.12 Las mutaciones o
deleciones en el gen del factor de transcripción tiroidea (TTF1 / NKX2.1) causan el síndrome de la
enfermedad pulmonar-tiroidea y pueden dar como resultado una producción de proteína surfactante
anormal.13,14 Las mutaciones en los genes SFTPB y ABCA3 tienen un recesivo autosómico el patrón de
herencia, las anomalías de SFTPC y TTF1 / NKX2.1 son autosómicas dominantes, y las anomalías del gen
CSF2RA están ligadas al X.

Las manifestaciones histológicas de los trastornos de los surfactantes parecen variar según el gen
causante, la gravedad de las manifestaciones clínicas y la edad en la biopsia. En la infancia, se han
descrito varios patrones histológicos superpuestos, que incluyen proteinosis alveolar pulmonar (PAP),
neumonitis crónica en la infancia (CPI) y neumonía intersticial descamativa (DIP), debido a neumonía
intersticial inespecífica (NSP) y neumonía intersticial habitual (UIP). ) Se han descrito patrones en niños
mayores y adolescentes. La deficiencia de proteína B, una enfermedad de los neonatos, se produce
típicamente en un virus del papiloma.

La microscopía electrónica generalmente muestra cuerpos lamelares maduros deficientes y un aumento

de cuerpos multivesiculares y estructuras multilameladas 25. La deficiencia de ABCA3 puede tener un
patrón de PAP (Figura 2) o DIP en neonatos y bebés pequeños, o un patrón de NSIP con proteinosis focal
y hendiduras de colesterol (neumonía lipoidea endógena) ) en niños mayores.22 La deficiencia de ABCA3
se asocia con cuerpos lamelares ausentes o cuerpos redondos densos en electrones distintivos dentro de
cuerpos lamelares abortivos pequeños.25 Los bebés mayores con deficiencia de proteína C surfactante
típicamente muestran un patrón de IPC, caracterizado por material de proteinosis relativamente discreta
y más hendiduras prominentes de colesterol, remodelación lobular y músculo liso intersticial.26 Las
mutaciones de SFTPC también pueden causar neumonía intersticial crónica y fibrosis pulmonar en
adultos.27 No se han asociado anomalías significativas de cuerpos lamelares con deficiencia de SP-C.

Anomalías del crecimiento alveolar.

Las anomalías del crecimiento alveolar (AGA) son informes relacionados con un patrón histológico
común de la enfermedad pulmonar crónica en la infancia debido a un crecimiento y desarrollo alveolar
insuficiente, que se refleja en la ampliación y simplificación del espacio aéreo (tabique alveolar
deficiente) (Figura 3A). . Cuando es grave, la AGA puede manifestarse como cambios quísticos con
fibrosis intersticial, a menudo acentuados en las regiones subplurales. Más comúnmente, el patrón de
AGA es la consecuencia de un desarrollo prenatal insuficiente (hipoplasia pulmonar), o los efectos
postnatales de la enfermedad de la membrana hialina debido a la prematuridad (enfermedad pulmonar
neonatal crónica / displasia broncopulmonar "nueva") .28-31 Otros factores que Trastornos
cromosómicos y / o enfermedades respiratorias superpuestas en los primeros meses de vida durante el
período de la alveolarización postnatal más rápida. Específicamente, los niños con síndrome de Down,
con o sin cardiopatía congénita asociada, a menudo con una anomalía en la ampliación del espacio aéreo
y conductos alveolares ensanchados, que se manifiestan clásicamente como una zona subpleural de
pequeños quistes en el tórax. Descriptor en los casos en que la causa es probablemente multifactorial o
en los casos en que un clínico correlato no ha sido reconocido.

La incidencia de cambios arteriales pulmonares secundarios debido a cambios arteriales pulmonares

incrementados debido a la deficiencia del lecho capilar. Los AGA también se asocian comúnmente con la
glucogenosis intersticial pulmonar (ver a continuación), una característica que puede explicar la
exacerbación aguda de la enfermedad pulmonar neonatal crónica conocida.

Glucogenosis intersticial pulmonar

La glucogenosis intersticial pulmonar (PIG), también llamada neumonía intersticial infantil (ICIP) o
neumonitis intersticial celular de la infancia, es una entidad poco conocida del pulmón infantil
caracterizada por la expansión intersticial debido a una mayor celularidad mesenquimática (Figura 3B)
.33,34 Estos las células intersticiales tienen un núcleo ovoide uniforme con cromatina pálida y aumento
de glucógeno citoplásmico demostrable mediante tinción PAS o microscopía electrónica. Aunque se
piensa que la PIG es una condición reactiva del pulmón infantil en crecimiento, las células intersticiales
no son células inflamatorias (leucocitos o histiocitos), sino que parecen ser más similares a las células
fibroblásticas. El PIG es un patrón histológico muy poco reconocido y poco reportado, y es una
característica relativamente común de las biopsias para la enfermedad pulmonar difusa en bebés
menores de seis meses de edad, en particular aquellos con otras formas de lesión pulmonar
superpuestas, por ejemplo, AGA, arteriopatía pulmonar, meconio Aspiración, pulmón comprimido
adyacente a malformaciones congénitas del pulmón, y otros. Si bien PIG puede ser difuso, muchos casos
muestran solo una distribución parcheada, lo que tal vez lleve a un reconocimiento insuficiente de este
proceso. Los bebés con PIG generalmente mejoran clínicamente con el tiempo y con terapia de
esteroides. El pronóstico es generalmente bueno y el resultado clínico depende en gran medida de la
gravedad y / o reversibilidad de cualquier enfermedad pulmonar asociada. CPI y PIG crean una
desafortunada confusión con la enfermedad de almacenamiento de glucógeno. A medida que se
comprende mejor la patogenia y la célula de origen, se debe reevaluar la terminología del diagnóstico.

Hiperplasia de células neuroendocrinas de la infancia.

La hiperplasia de células neuroendocrinas de la infancia (NEHI) es una entidad descrita en 2005 como el
correlato patológico del síndrome clínico de taquipnea persistente de la infancia. Estos pacientes suelen
presentar taquipnea, hipoxia y retracciones10. La radiografía de tórax muestra hiperexpansión, y la TC de
tórax muestra opacidades de vidrio esmerilado, principalmente en el lóbulo medio central derecho y la
lingula. Si bien los pacientes con NEHI suelen acudir a la atención médica en la infancia, los síntomas
pueden persistir en niños pequeños y en niños mayores. La patogenia no se comprende, y no está claro
si se trata o no de una anomalía intrínseca de la infección viral, la infección viral, las influencias
ambientales o la hipoxia crónica.
La biopsia de pulmón en estos pacientes es sorprendentemente "normal" por la tinción con H & E, con
solo un mínimo o ningún cambio en las vías respiratorias (Figura 4A). Las anomalías no específicas de la
vía aérea pueden incluir un leve aumento en el tejido linfoide asociado a la vía aérea, hiperplasia epitelial
reactiva leve, levemente aumento del músculo liso de las vías respiratorias y aumento del número de
células claras en el epitelio bronquiolar. El diagnóstico se confirma mediante el uso de
inmunohistoquímica para demostrar el aumento de células neuroendocrinas. La bombesina es el
anticuerpo inmunohistoquímico más ampliamente estudiado y proporciona la base para la
estandarización del diagnóstico (Figura 4B). Las pautas para el diagnóstico histológico incluyen: (1)
células neuroendocrinas en al menos el 75% de los perfiles totales de las vías respiratorias, (2) células
neuroendocrinas que representan al menos el 10% de las células epiteliales en perfiles individuales de
las vías respiratorias, (3) cuerpos neuroepiteliales grandes y / o numerosos y (4) ausencia de otras vías
respiratorias o enfermedades intersticiales significativas. La ausencia de procesos patológicos
superpuestos es un criterio importante, ya que la hiperplasia de células neuroendocrinas secundarias se
ha asociado con displasia broncopulmonar, fibrosis quística, hipoplasia pulmonar, ventilación mecánica,
lesión pulmonar aguda y exposición al humo. Se debe enfatizar que el NEHI es un diagnóstico clínico-
radiológico patológico, y el diagnóstico definitivo se debe hacer solo en el entorno clínico apropiado y
con características de imagen de apoyo.

TRASTORNOS DEL HOST NORMAL

Bronquiolitis obliterante

La bronquiolitis obliterativa (OB), también llamada bronquiolitis constrictiva, es el proceso patológico

subyacente al síndrome de bronquiolitis obliterante (BOS), una constelación de hallazgos clínicos que
incluye un patrón obstructivo en las pruebas de función pulmonar y evidencia de perfusión de mosaico y
atrapamiento de aire en la TC de pecho. Streptococcus pneumoniae, lesión crónica por aspiración,
síndrome de Stevens-Johnson, rechazo crónico de las vías respiratorias en receptores de trasplante de
pulmón y enfermedad crónica de injerto contra huésped en receptores de trasplante de médula ósea.
Histológicamente, el OB se caracteriza por diversos grados de fibrosis de las vías respiratorias, que van
desde fibrosis subepitelial leve con constricción luminal hasta fibrosis completa con obliteración de la luz
de la vía aérea. La presencia de arteria pulmonar "no apareada" Las ramas y los hallazgos secundarios,
como la estasis de moco, la distensión del espacio aéreo, el aumento de macrófagos espumosos y las
hendiduras de colesterol, son claves útiles para el diagnóstico.

La neumonitis por hipersensibilidad, la neumonitis por hipersensibilidad (HP) a menudo se diagnostica

clínicamente mediante estudios ambientales y clínicos.36 Las exposiciones ambientales en los niños
suelen estar relacionadas con antígenos de aves o hongos, en lugar de exposiciones ocupacionales, como
se observa en los adultos. Las características histológicas de HP en la biopsia de pulmón son las mismas
en niños y adultos: bronquiolitis linfocítica, infiltrados intersticiales linfocíticos (patrón NSIP) y pequeños
granulomas mal formados y células gigantes en una distribución perairway. La neumonitis por
hipersensibilidad crónica puede producir fibrosis intersticial y también remodelación quística del
pulmón.

TRASTORNOS ASOCIADOS A LA ENFERMEDAD SISTÉMICA

Enfermedad autoinmune / reumatológica

Las enfermedades autoinmunes y reumatológicas representan un campo desafiante y dinámico dentro

de la patología pulmonar diagnóstica. Así como existe una amplia distribución de enfermedades
autoinmunes basadas en los hallazgos clínicos y serológicos, los hallazgos patológicos muestran un
amplio espectro de enfermedades. Es típica la participación de múltiples compartimentos anatómicos
del pulmón (alvéolos, intersticio, vías aéreas, vasculatura y / o pleura). Los patrones histológicos
comunes en los trastornos reumatológicos incluyen FB y otras formas de hiperplasia linfoide37,38
(Figura 5A), patrón NSIP (Figura 5B), patrón LIP, fibrosis intersticial, enfermedad vascular pulmonar
crónica, pleuritis y fibrosis pleural. Las células plasmáticas intersticiales ayudan a apoyar una etiología
autoinmune. En general, la artritis idiopática juvenil a menudo se asocia con hiperplasia linfoide y
enfermedad crónica de las vías respiratorias. La dermatomiositis también puede mostrar hiperplasia
linfoide prominente y fibrosis intersticial. El lupus eritematoso sistémico muestra una enfermedad
pulmonar crónica o un patrón de neumonitis aguda. La pleuritis y la fibrosis pleural también tienden a
ser características prominentes del lupus. La enfermedad pulmonar relacionada con la esclerodermia es
a menudo grave y causa fibrosis intersticial y enfermedad arterial grave con fibrosis intimal. El síndrome
de Sjo¨gren puede estar asociado con un patrón de LIP parcheado o difuso, bronquiolitis linfocítica u oro
FB. En ocasiones, la enfermedad pulmonar crónica es la primera manifestación de la enfermedad
autoinmune sistémica y estos patrones histológicos asociados son importantes para reconocer que se
puede realizar una evaluación adicional de la enfermedad autoinmune.

TRASTORNOS DEL HOST INMUNOCOMPROMISE

Los pacientes inmunocomprometidos e inmunodeprimidos son susceptibles a un amplio espectro de

infecciones del tracto respiratorio inferior, incluidas etiologías bacterianas, virales, fúngicas y
parasitarias, y estos pacientes pueden someterse a una biopsia pulmonar para la evaluación de
insuficiencia respiratoria aguda o enfermedad nodular. Además de estos patrones infecciosos agudos,
algunos pacientes con inmunodeficiencia primaria o adquirida con vías respiratorias crónicas o
enfermedad pulmonar intersticial. Específicamente, la hiperplasia linfoide pulmonar es una
manifestación común de trastornos de inmunodeficiencia. La infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana puede provocar hiperplasia linfoide folicular y / o patrón de LIP en adultos y
niños.

La proliferación linfoide inducida por el virus de Epstein-Barr también debe considerarse con un patrón
de FB. La inmunodeficiencia variable común produce clásicamente un patrón de FB. Algunas
inmunodeficiencias de células T también pueden producir bronquiolitis linfocítica e infiltrados de
linfocitos perivasculares. Otros trastornos raros que deben considerarse en presencia de FB, LIP u otros
infiltrados linfoides en niños incluyen el síndrome linfoproliferativo autoinmune, el síndrome de
poliendocrinopatía autoinmune y el síndrome IPEX (desregulación inmune, polendocrinopatía,
enteropatía, síndrome X).

CONCLUSIONES

La clasificación actual de la enfermedad pulmonar pediátrica es un sistema clínico-patológico que ofrece

un diagnóstico y un lenguaje común para los neumólogos, radiólogos y patólogos pediátricos. Si bien
este es un avance importante en el campo, hay algunos aspectos de la clasificación que merecen mayor
atención en el futuro. Es un método para el tratamiento de enfermedades que es más o menos difícil de
tratar, pero que es deseable para la clasificación de acuerdo con la etiología y la patogénesis, pero a
veces es difícil de aplicar para los radiólogos y patólogos durante el proceso de evaluación de
diagnóstico. Los síndromes de hemorragia pulmonar y las enfermedades vasculares pulmonares están
descritos de manera incompleta en este sistema y la clasificación breve no se ajusta a la clasificación de
la OMS de hipertensión pulmonar. Dado que la comprensión de la etiología y la patogenia de la
enfermedad pulmonar pediátrica continúa evolucionando, es probable que la clasificación propuesta
para 2007 de la enfermedad pulmonar difusa pediátrica requiera una revisión y reorganización
continuas.

Puntos de practica

Los trastornos hereditarios del metabolismo del surfactante se unifican por la presencia de hiperplasia
epitelial alveolar, proteinosis alveolar pulmonar, macrófagos espumosos y remodelación lobular crónica
variable.

Las anomalías del crecimiento alveolar son un grupo de trastornos con simplificación alveolar e incluyen
enfermedad pulmonar crónica asociada con prematuridad, hipoplasia pulmonar,

Trastornos cromosómicos, y cardiopatía congénita.

La glucogenosis intersticial pulmonar es una forma poco reconocida de celularidad intersticial reactiva en
bebés.

DIRECCIONES DE INVESTIGACIÓN

La historia natural y la patogenia de la glucogenosis intersticial pulmonar.

La patogenia de la hiperplasia de células neuroendocrinas de la infancia.

Causas genéticas de trastornos metabólicos y trastornos primarios del desarrollo (disgenesia acinar,
displasia alveolar congénita).

Los patrones histopatológicos y las características distintivas de las enfermedades autoinmunes y los
trastornos de inmunodeficiencia primaria.