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Músculo Cardiaco

El músculo cardíaco es un músculo estriado como el musculo esquelético pero que esta solo
en un órgano, normalmente no esta mas que solamente en el corazón. Entonces ¿Cuál es la
función del músculo cardiaco? Es contraerese y bombear la sangre al resto del organismo.
¿Por qué? Porque justamente la sangre va a ser capaz de transportar oxígeno a los tejidos y
va a permitir hacer la respiración a nivel celular. Recuerden que el oxígeno es el aceptor final
de electrones en toda la fosforilación oxidativa del ciclo de Krebs. Entonces sino tienen
oxigeno como aceptor final, no hay respiración. Entonces eso por un lado, por otro lado
también tiene que bombear sangre para que se oxigene y el anhídrido carbonico salga al
exterior a nivel pulmonar, o sea que el corazón bombea en dos circuitos: en un circuito
mayor que lleva la sangre oxigenada a los tejidos y en un circuito menor, con el cual se
oxigena la sangre, el circuito sistémico y el circuito pulmonar, respectivamente. El circuito
pulmonar va del ventrículo derecho a la aurícula izquierda y el circuito sistémico va del
ventrículo izquierdo a la aurícula derecha.

Entonces este órgano, del cual tenemos el esquema ahí, que es el corazón, se comporta como
un sincicio. Sincicio quiere decir que obra como un conjunto desde el punto de vista
funcional pero no mecánico, es decir se contrae y tiene que tener una secuencia periódica tal
como para que uno pueda bombear la sangre, las aurículas se contraen antes que los
ventrículos y después cuando los ventrículos se contraen las aurículas están relajadas.
Este es el ciclo cardíaco. Para que se produzca todo eso vamos a necesitar toda una secuencia
eléctrica de eventos que son los que van a marcar los ritmos para que que exista ese tipo de
situación. Entonces va a tener que cumplirse siempre esa actividad periódica pero acá lo que va
a tratar es de cambiar el volumen en una cavidad por lo cual la función del corazón en
general se va a monitorear como variaciones en presión y volumen en lugar de tensión y
longitud. Pero si yo saco un pedazo de fibras paralelas del corazón perfectamente podría
estudiar el diagrama de tensión-longitud también. Bueno, el otro concepto que tienen que
tener es que, a nivel cardiaco, aparte de que es que el tejido cardíaco es un sincicio funcional
pero no anatómico y que el sincicio funcional esta dado porque desde el punto de vista
eléctrico, porque pasa toda la información eléctrica a través de las uniones gap. La
conexina que esta a este nivel se llama conexina 43 y es una isoforma totalmente diferente
de las que se encuentran a nivel de neuronas y a nivel, por ejemplo, del oído. En el oído hay
sorderas por mutaciones en conexinas, pero estas son distintas. Las conexinas forman las
uniones gap. Y lo otro que se necesita para permitir el sincicio ( la conexina permite el
sincisio eléctrico), para el sincicio mecánico, se necesitan los desmosomas. Entonces hay
discos intercalares pero las células cardiacas se pueden separar. Es complejo el
procedimiento, recién se soluciono a fines de los 80, pero es posible. Entonces ¿Cuál es la
secuencia de eventos habitualmente? Antes déjenme decirles otra cosa, conceptos importantes.
Ustedes ven que acá va a haber pila de células. Ahora todas las células del corazón tienen
cuatro propiedades lo que pasa es que algunas de esas propiedades están silenciadas en
situaciones normales y solo se manifiestan patológicamente. ¿Cuáles son las funciones que
cumplen todas las células? Todas son excitables, la excitabilidad viene a ser la primer
característica de todas las células cardiacas. Todas son excitables y significa que todas son
capaces de generar potenciales de acción. La segunda característica que hay es que todas
son capaces de conducir esos potenciales de acción, y el tema de la conducción va a ser
central, porque si yo hago una conducción aberrante, obviamente hago un despelote, porque
asociado a una señal eléctrica va a venir la función de bomba y si yo te cambio la via eléctrica,
te cambio la función de bomba, entonces por eso es que las arritmias son tan criticas. Una
arritmia es un atraso del ritmo del ciclo habitual de la secuencia de eventos eléctricos que
se da en el corazón. Eso va a tener una traducción contráctil que, obviamente, va a repercutir
en el estado de salud del paciente, por eso es tan importante la conducción y que se dé en
una secuencia de eventos adecuados (un retraso puede generar loops de corrientes parásitas).
Aparte de la conducción hay dos propiedades que son bastante marcadas, diferenciales
que sirven para distinguir los distintos extremos del miocardio. El automatismo, que es la
capacidad de generar espontáneamente potenciales de acción. En el dia de mañana vamos a
estudiar como es que se da esa propiedad en el miocardio específico, el automatismo. Pero en
circunstancias patológicas el miocardio que no es automático (músculo cardíaco
inespecífico) puede llegar a tener automatismo y se pueden generar circunstancias
totalmente anómalas que cuando generen un automatismo terminen con vías de
conducción anómalas, lo que genera arritmias, como ya les dije. La ultima propiedad es la
contractibilidad, todas las células son capaces de contraerse aún las del miocardio de
conducción (específico), lo que pasa es que no hay un ordenamiento tan fuerte y tan severo
como en el miocardio contráctil (tengo sarcomeros en el miocardio contráctil) pero hay
miosina y actina también en células del nodo sinusal. Asi que esas cuatro propiedades
están en todas las células cardíacas y en circunstancias patológicas algunas que
normalemente están inactivadas pueden llegar a aparecer como por ejemplo el
automatismo en el tejido cardíaco inespecífico. También en algunas circunstancias de
hipertrofia puede haber miocardio de conducción que comience a contraerse mas de lo
normal. Debido a que esas cuatro propiedades están bien diferenciadas en el miocardio
normal, en dos grandes tipos de miocardio, hablamos del miocardio de conducción y el
miocardio contráctil, normalmente. Entonces el miocardio de conducción, normalmente, tiene
mucho automatismo y casi no tiene contracción. Es capaz de generar por sí mismo el
potencial de acción. Y la otra función que tiene este miocardio de conducción, como lo dice su
nombre, es conducir como chijetaso el potencial de acción a toda la masa de miocardio. Y al
miocardio contráctil, obviamente, sobre todo le importa contraerse, aunque también conduce
y en circunstancias patológicas puede llegar a tener automatismo.

Entonces, la secuencia normal de eventos en el corazón. Ustedes ven algo acá y es que estas
gráficas son los registros de la actividad eléctrica celular. Esta gráfica en amarillo que se ve
acá, es el potencial de acción del nodo sinusal que es el nodo marcapaso. Habitualmente la
actividad eléctrica cardiáca se genera en este nivel. Luego si ustedes miran la secuencia de
eventos normal hay una conducción a nivel de la masa de miocardio auricular que es la
gráfica que está en verde, eso es miocardio contráctil auricular. Generalmente, hay vías
preferenciales de conducción, dentro de las aurículas también pero esa conducción del nodo
sinusal no se va para todos lados, no pasa habitualmente al ventrículo directamente sino que
se va centrando por haces preferenciales, hacia un puntito que esta acá, que es el nodo
auriculoventricular y fíjense que ahí queda lo que esta en la grafica roja, y entonces acá hay
un enlentecimiento muy grande de la conducción de los eventos. Del nodo
auriculoventricular se pasa al haz de His, y del haz de His a las ramas izquierda y derecha
de Purkinje y esto es todo miocardio de conducción. Pero este sector, del nodo
auriculoventricular hay un enlentecimiento importante de la conducción del potencial de
acción. Ese enlentecimiento es crítico para separar la función contráctil de las aurículas y
de los ventrículos. Entonces, gracias a que existe ese retardo a este nivel, cuando yo
contraigo las aurículas puedo hacer que la sangre pase a través de las válvulas auriculo-
ventriculares a los ventrículos que van a estar relajados, y a su vez, cuando contraigo los
ventrículos, tapo estas válvulas y las aurículas van a estar relajadas. Entonces, ese desfasaje
de la actividad auricular y ventricular se debe a que todo normalmente pasa por este nivel y
que acá hay un retardo auriculo-ventricular a nivel del nódulo auricu-loventricular. Luego
todo sigue la conducción en los ventrículos por las ramas de His izquierda y derecha y se
pierde en toda la masa ventricular por células grandes, que conducen rápidamente el
potencial de acción, por eso, más que nunca miocardio de conducción, que son las fibras de
Purkinje que forman lo que se llama la red de Purkinje, entonces impacta de manera muy rápida
prácticamente a nivel de todo el miocardio contráctil y permite la contracción casi que al
unísono de la cavidad cardiaca, para que resulte en lo que nosotros queremos como función.
Ahora, ¿qué pasa? Pueden existir, a veces, circunstancias anómalas en un porcentaje de
nosotros, en los que se dé la conducción directa de auricula a ventrículo, pero sólo pasa un
poquito mas, si pasa mucho puede ser peligroso. El síndrome del pasaje anómalo de aurícula
a ventrículo, donde no hay haces que pasen por aca, se llama síndrome de Wolf-Parkinson
White, e implica que hay una conducción entre aurículas y ventrículos que no pasa por el
nodo auriculo-ventricular, entonces ¿Qué problema puede tener las personas que tengan este
síndrome? Para estudiar eso hay que conectar al paciente, se hace electrofisiología cardíaca
y se ponen electrodos con catéteres en aurículas y ventrículos y se explora, cuánto puede
pasar la conducción, no por el nodo auriculoventricular sino que directamente de auriculas
a ventrículos, eso se explora. Entonces uno puede saber que tan peligroso es, porque
supónganse que ustedes tienen un Wolf-Parkinson-White importante, puede ocurrir en ese
momento que si ustedes hacen una arritmia auricular, que son mucho mas fáciles que ocurran
que las ventriculares ¿se van a trasmitir a donde? A los ventrículos. Una arritmia ventricular
que eso los puede matar. Las arritmias auriculares no tiene porque ser fatales porque la
sangre no sale al resto del organismo, sino que va a las cavidades ventriculares. Entonces,
es importante que exista esta secuencia de eventos que yo les digo. Entonces, fíjense como
estos serían todos los registros intracelulares y cuando llegamos al miocardio contráctil, la
gráfica de color naranja tenemos esto que esta acá. Ahora esto, seria el registro si clavan
electrodos en diferentes lugares a ese nivel, donde indican las flechas, ponen un electrodo
adentro y otro afuera y miden el potencial transmembrana. Pero en los años ‘20 hubo un
señor llamado Willem Einthoven que inventó el electrocardíografo. Los primeros registros son
algo terrible para ver (…), pero hace poco Google saco un Doodle sobre este señor que era
alemán, biofísico, médico y saco un premio Nóbel por esto. Entonces lo que se le ocurrió es poner
electrodos extracelulares equidistantes en forma de un triangulo, que se denomina triángulo
de Eithoven en su honor. En el curso de CBCC4 (cardio) les van a explicar como hizo Eithoven
para poder entender la actividad eléctrica, y llegar a correlacionar estos registros internos
que están acá con el registro del electrocardiograma que es obtenido por los
electrocardiógrafos en la superficie del cuerpo.

Estos electrocardiogramas son obtenidos por registros extracelulares, que al principio


Eithoven lo que hacia si ven las fotos, les ponía una lata de inca de 20 litros en las patas, porque
tenia que hacer todo un medio conductor y tenia que probar una cantidad de cosas. Hoy en día se
ha avanzado tanto en la tecnología en 100 años, que hoy prácticamente de rutina se obtiene esto
y de forma electrónica se obtiene esto e inclusive hay relojes que vienen con la función del
electrocardiograma. Entonces fíjense la correspondencia de la actividad eléctrica cardiaca
normal en el trazado del electrocardiograma, con las estimulaciones en los distintos
niveles. Entonces, vean que acá lo amarillo coincide con el nodo sinusal. Fijense que la mayor
parte de la onda P ¿de que color es? Verde, entonces ¿con quien coincidirá? Con la sístole
auricular, es la contracción del miocardio auricular. Cada vez que vean una onda P en el
electrocardiograma ¿Qué van a decir? Ah! Este tipo tiene actividad eléctrica auricular.
Entonces cada vez que vean una onda P saben que hay actividad auricular. Después fíjense
como viene lo rojo, lo azul y lo violetita, que vienen a ser el nodo auriculoventricular, el haz de
His y fíjense que eso es el retardo auriculoventricular y luego viene esto que es el complejo
QRS que coincide, más o menos, con la fase de despolarizacion. Lo que pasa es que, como van
a aprender en CBCC4, se van a producir frentes de onda diferentes en el miocardio que les
permiten explicar, con la proyección en el triangulo de Eithoven, que se de el del trazado de
esta forma. Pero, a los efectos de CBCC2, solo tienen que saber que el complejo QRS coincide
con la fase de despolarizacion ventricular. Fíjense que luego viene un periódo donde
prácticamente el potencial vale cero y coincide con este sector mantenido, largo
despolarización de la membrana el cual llamamos meseta, eso es el segmento ST, y luego la
repolarización ventricular es la onda T. Así que uno puede llegar a correlacionar todos los
eventos del electrocardiograma con todos estos segmentos eléctricos.

Acá hay otro concepto importante que quiero resaltar. Hay dos conceptos importantes que les
quiero dar ahora. El primero es que el potencial de acción cardíaco, estén donde estén, dura
mas de 100 ms, puede llegar entre 300 ms y 500 ms, o sea que es larguísimo. ¿Cuánto era el
del nervio o el del musculo esquletico? Era de 1 ms, 2 ms a reventar. Entonces, vamos a tratar
de ver por qué es que ocurre eso. Porque eso tiene importancia. Entonces ese es uno de los
primeros conceptos grandes que les quería dar y es que el potencial de acción cardíaco es
largo, mucho mas largo que el del nervio y que el del musculo esquelético. El segundo
concepto que les quiero dar es que, de acuerdo a la fase de despolarización, pueden ver que...
¿Cómo es esta la pendiente de esta despolarización (amarilla) que en comparación con la de
esta (naranja)? ¿Dónde esta mas inclinada la despolarizacion? ¿En la amarilla o la naranja? En
la naranja. Entonces en función de eso, de lo rápida que sea la fase de despolarizacion, como
cuánto mas rápida es la despolarizacion, mas rápido se conduce el potencial de acción, en
general, también, a esos potenciales de acción con despolarización rápida se les dice
potenciales de acción rapidos. En cambio, a los otros potenciales de acción, con una
pendiente mas lenta, se les dice potenciales de acción lentos. Normalmente los lentos (del
marcapasos) regulan a los rápidos (miocardio de contracción). El tema es que no es que
ustedes tengan eso fijo y nunca cambie, pueden cambiar, es una cosa dinámica. Puede haber un
cambio de uno a otro y sobre todo en circunstancias patológicas. Después les voy a mostrar
algunos casos para que entiendan mejor. Entonces esto ,a grandes rasgos, digamos, los
conceptos generales que tienen que tener respecto a la actividad eléctrica cardiaca y el
potencial de acción cardiaco.

Pasamos a ver ahora, en el dia de hoy vamos a ver el potencial de acción cardíaco pero del
miocardio contráctil, que es el que se ve acá. Entonces fíjense que es largo. Entonces acá
tienen esta fase, que coincide con el potencial de reposo y se denomina fase 4, luego viene una
fase de despolarizacion rápida (fase 0) y, fíjense, que llegamos hasta +20 mV, el interior se
vuelve positivo respecto al exterior. Luego viene una fase, que depende de las especies si
está o no, pero que en el ser humano si la tenemos, que es una fase de repolarización rápida
que se denomina fase 1. ¿vieron que hay una especie de ganchito ahí? Y luego viene esta fase
que es la que explica lo largo que es el potencial de acción, que es una fase donde hay una
despolarización mantenida con una repolarización muy lenta que es lo que se denomina fase
de meseta o plateau, es la fase 2. Entonces luego de esta fase, viene la fase 3, es una fase de
repolarización y vuelve a la fase 4. Fíjense que el miocardio contráctil habitualmente no tiene
automatismo por lo cual no hay despolarizacion espontánea, pero en circunstancias
patológicas puede existir.

Entonces, como todo estudio de potencial de acción, lo primero que tenemos que preguntarnos
es el mecanismo molecular de generación de ese potencial de acción del miocardio
contráctil. La gente esto lo comenzó a realizar ya en los años ‘60, corria con la ventaja de saber
que pasaba con el nervio y el musculo esquelético. Una cosa que la gente empezó a ver es a
aplicar la tetrodotoxina (TTX). Entonces vamos a tratar de entender la fase 0, a qué se debe.
Entonces, ¿se acuerdan de primer año de la tetrodotoxina a que canal afecta? Al canal de
sodio (Na). Pero los locos comenzaron a tirar la tetrodotoxina, le tiraban 10 nM que era lo que
bastaba para bloquear los canales de sodio en el esquelético o en la neurona y no pasaba
nada, luego aumentaron a 100 nM, y segui tirando nomás, que no hay efectos, y así siguieron
hasta que tuvieron que llegar a alrededor de 30 μM a 60 μM y recién ahí vieron que se
bloqueaba la fase 0. O sea, si bien en la fase 0 hay un canal de Na, en el musculo cardiaco
es una isoforma totalmente diferente de la del nervio y del musculo esquelético, es decir es
mucho menos sensible al bloqueo por la tetrodotoxina, lo que dió lugar al mito del “walking
dead” o “zombie”. En la práctica del “vudú”… Es muy impresionante ver los peces globo que
están en el Caribe, que tienen tetrodotoxina. Entonces en Haiti, obviamente, los que practicaban
“vudú” aprendieron a sacar la tetrodotoxina del pez globo y darle a una persona en cantidades
suficientes como para bloquear la conducción nerviosa pero no la cardíaca. Entonces
prácticamente estos tipos quedaban como muertos, obviamente luego a esos los enterraban y
luego de un tiempo la tetrodotoxina se inactivaba y los tipos salían, lo mas bien. De ahí sale el
mito de los zombies. Entonces el mito del zombie tiene una base real en los canales iónicos y la
distinta sensibilidad a la tetrodotoxina. Entonces, fíjense otra cosa, que si yo inactivo acá
transformo el potencial de acción de rápido a lento (comparo figura A y E), entonces, el solo
hecho de yo modular el canal de Na me va a cambiar la forma que conduzco, y entonces el
solo hecho de cambiar eso me va a cambiar los patrones eléctricos de conducción del
corazón con repercusiones rítmicas. Por eso hay arritmias, y por eso algunas cosas que
ustedes emplean como anestésicos locales, muchas de son bloqueantes del canal de Na y se
lo aplican como gelcito, como cremita, ¡ay¡,la xilocaína, o la lidocaína, pero esos son poderosos
antiarrítmicos también, y en la practica medica para algunas arritmias ustedes deben emplear
lidocaína para bloquear los canales de Na. Para que ustedes vean como se relacionan las
distintas cosas. Entonces, este al ser lento se propaga también bastante lento. Y eso puede
traer arritmias.
Supongamos que ustedes tienen un
circuito de fibras cardiacas que hacen
esto (figura A), entonces, si ustedes
vuelven esto lento (rama izquierda marcada
en figura B), y esto (rama derecha en B)
sigue rapidísimo puede llegar a venir para
acá (dar la vuelta retrógradamente, como
se aprecia en B) porque este no llego y
agarran a esta zona fuera de un periodo
refractario y entonces comienza a
disparar potenciales de acción ( se
propagan girando en sentido horario el la
figura B), genera un foco ectópico, aca
van a tener una conducción lenta y
bloqueada y esta va a ser mas rápida. Este
mecanismo es recontra frecuente en las
arritmias y es un foco ectópico generador
de arritmias cardíacas y se llama
mecanismo de reentranda y la base de ese
mecanismo de re-entrada viene a ser
esta.
Entonces ahora vamos a ver como ligamos con patologías específicas. Fíjense que acá (gráficas
superiores) tienen un control y la cantidad que marque el rayo del osciloscopio, esto esta hecho
cuando no había ni computadoras, había osciloscopio nomás. Si esto básicamente es lento se va
a ver un rayo mas marcado, cuando es muy rápido no le da ni el tiempo para marcar. O sea que
en la situación control es tan rápida la velocidad de ascenso que ni marca, esto es 200V/s.
Sin embargo a medida que ustedes bloquean con TTX 30 μM , a los 60 segundos de bloquear,
fíjense como se enlentece el potencial de acción, desaparecen también algunas características
del original. entonces todo eso implica que la corriente central para la fase 0 de
depolarizacion del potencial de acción del miocardio contráctil es debida a un canal de Na,
solo que es una isoforma distinta a la del musculo esquelético y neuronas. La otra cosa que
se hizo en los años ‘60 y ‘70, bueno, fíjense que la gente aumentó la concentración de calcio
extracelular de 1.8 mM a 3.6 mM (gráficas inferiores) y vio que repercusión había en el
potencial de acción, veian que aumenta la meseta. Cuando usan un bloqueador de la
permeabilidad del calcio que se llama D-600 (figuras centrales) fijense que ocurre con la
meseta, la meseta disminuye. Entonces, si eso tiene que ver con la permeabilidad calcio
(con D-600 yo la disminuyo) la meseta debe estar en buena medida relacionada con
corrientes de calcio. Y es por un canal de calcio que se llama canal de calcio tipo L.
Entonces, en la meseta hay otra corriente entrante no tan rápida como la del Na, sino que es
una corriente que se activa lentamente y se inactiva lentamente y es debida al ión calcio. Y
vamos a ver que es central, no solo para explicar la meseta y que sea tan largo el potencial de
acción, sino también para explicar eventos del acoplamiento excito-contractil del músculo
cardiaco. Asi que la fase 2 tiene como
mecanismo central a la existencia de
las corrientes de calcio tipo L . Pero,
contra-balanceando a esas corrientes,
tiene que haber otra corriente. Fíjense
que para que ustedes tengan un
voltaje más o menos mantenido, la
suma de corrientes entrantes y
salientes tienen que ser casi iguales. Y
eso es lo que ocurre en la meseta, las
corrientes entrantes de calcio son casi
iguales a las salientes de potasio.
¿Qué otra corriente importa en la
meseta? Las corrientes de potasio (K)
pero no son las mismas que las del
reposo, son de otro canal que se llama
canal de K rectificador retardado, es
un canal de potasio ultralento y que se
abre solo por la depsolarizacion, en el
reposo no esta abierto. Asi que esas
dos cosas explican la fase 2.
La fase 3. Y la fase 4. La gente lo que hizo fue aumentar el potasio extracelular de 5 mM a 16
mM, y fíjense que al cambiar el K extracelular, al aumentarlo, ¿Qué ocurre con el potencial de
reposo? El potencial de reposo se volvió menos negativo, por lo tanto hay una
despolarización. Entonces, eso quiere decir que el canal central para la permeabilidad en el
reposo es el canal de K y eso lo pueden saber fácilmente, aplicando la ley de Nernst :
[K +e ]
V k= ̣
RT
zF
ln
( )
[K +i ]
. Fijense que, lo que ocurre es que habitualmente yo tengo un potencial de

reposo de -90mV porque tengo mucho potasio intracelular. Hay 150 mM. Y el potasio
extracelular generalmente es poco. Por eso es que el potencial de equilibrio del potasio es
negativo, por la alta permeabilidad del potasio (la alta permeabilidad al potasio hace que el
potencial de reposo esté cercano al potencial de equilibrio del potasio). Ahora ¿Qué ocurre
si yo aumento la concentración de potasio extracelular, es mas grande que el anterior,
entonces el cociente va a ser mas cercano a 1 por lo tanto el logaritmo mas cercano a 0, por lo
tanto aumentar la concentración de calcio extracelular despolariza y la razón es esa, la ley
de Nernst y la alta permeabilidad del potasio .
Por eso, que aumente el potasio tiene
consecuencias dramáticas y ahora vamos a ver por
qué tiene relación con otras cosas.

Entonces, fíjense que si uno estudia la corriente


del sodio con pulsos depolarizantes (figura A),
uno ve que tendría esta corriente entrante que es
muy rápida y que se inactiva muy rápidamente
en pocos milisegundos, y si yo grafico el pico
de la corriente en función del voltaje obtengo
esta relación de corriente voltaje (figura B).
Fíjense que se empieza a activar a -60 mV,
aumenta la corriente hasta un máximo y
después se hace 0. ¿Por qué ocurre eso? Porque
la ecuación que esta en juego ahí es :
I j =g j (V m−V j ) . Eso quiere decir que la
corriente por el canal j es igual al producto de la
conductancia para el ión j y diferencia entre el
potencial de membrana y el potencial de
equilibrio electroquímico para el ión j. En este caso, el ión j es el sodio. Si el potencial de
membrana es igual al potencial de equilibrio del sodio, la resta vale 0 y por lo tanto la
corriente va a valer cero. Esto explica la forma de la curva, porque al principio voy
aumentando la conductancia y la fuerza impulsora esta muy lejos, pero una vez que abri
todos los canales solo me queda disminuir la fuerza impulsora, se abrieron todos,
entonces es por eso que empieza a bajar una vez que alcanzo el máximo, el potencial de
membrana se aproxima al potencial de equilibrio del ion y la corriente se vuelve a hacer 0
(ley de Nernst). Esto es porque cuando sube a cierto nivel el potencial se empiezan a
desactivar los canales de sodio. Entonces, empiezan a competir la activación de los canales
con la desactivación, por tengo un potencial óptimo para el que todos los canales están
abiertos y activos a la vez y tengo la máxima corriente. Si se fijan no hay corriente entrante
por debajo de -60 mV, recién después de -60 mV se ve que hay corriente que es negativa, lo
que significa que es entrante, eso quiere decir que recién ahí se abre de manera significativa
el canal de sodio, eso tiene mucha importancia, porque es el umbral de excitación. Por otro
lado cuando llegas al potencial de equilibrio del ión que es +60 mV para el ion sodio la ley de
ohm se volveria 0. Ahora, ¿por qué tiene forma de campana invertida la grafica? Porque al
principio cuando vamos despolarizando vas aumentando la conductividad g del sodio pero
llega un momento que ¿Qué va a pasar? Una vez que ya abriste todos los canales de Na ¿va
a aumentar g o no? No. Y eso va a ocurrir en el máximo. Entonces una vez que abri todos los
canales de Na lo único que me queda es llegar al equilibrio electroquímico, es decir que el Vm
este mas cerca del VNa, por lo tanto va a bajar. Entonces, este concepto es el que les quiero
transmitir (figura C), que tiene que ver con la inactivación de los canales de Na. Fíjense que la
inactivación se ve porque a pesar de estar despolarizada la membrana cae la corriente de
Na a 0. Claro, aca lo están viendo con respecto a un pulso, pero supónganse que yo tengo un
rato la membrana a -40 mV ¿Qué pasaría? Obtendrían curvas de este tipo. Si yo tengo un rato la
membrana a -100 mV y quiero ver cuantos canales de Na inactivados hay, bueno 1 quiere
decir que no hay nada de inactivación. Cada vez que voy despolarizando sostenidamente la
membrana cada vez más, eso se llama curva de estado estacionario, fíjense que va
ocurriendo con las corrientes de Na, ¿Cómo son cada vez? Son mas chicas, hay cada vez
menos corriente de Na, ¿Por qué? porque se van inactivando los canales y al final como
queda, igual a 0 con -50 mV. Esto es la curva de inactivación de estado estacionario del Na.
Es decir si ustedes despolarizan activamente la membrana van a ir inactivando los canales
de Na. Y acá viene, para que ustedes apliquen el concepto ¿Cómo está el potasio normalmente
adentro de la célula? La concentración de potasio es altísima, hay 150 mM. Entonces,
supónganse que yo tengo un infarto de miocardio, ¿que quiere decir infarto? Quiere decir que
hay muerte celular, en este caso porque no llega suficiente oxigeno, entonces la célula no
cumple con las necesidades metabólicas y muere. Entonces eso es lo que ocurre en un
infarto de miocardio, se van a morir las células cardiacas donde ocurrio el infarto. En
conclusión ¿a las membranas que les va a pasar? Se rompen, y el potasio, que está muy
concentrado ¿Qué le va a pasar? Se libera al medio extracelular y eso genera un foco de
potasio extracelular alto en la zona cercana al infarto, y las células vecinas que estén bien
van a despolarizarse y el canal de Na se va a inactivar y en consecuencia se van a generar
arritmias. El gran peligro del infarto de miocardio no es el tema contráctil, sino que son las
arritmias y se pueden dar en toda la primera semana. Y el canal de Na es el culpable de
todo esto, junto con el potasio. Asi que estos conceptos son centrales para entender el
corazón. Asi que siempre que alguien tenga infarto de miocardio hay que hacer el
electrocardiograma para vigilar la función eléctrica por las arritmias.

Entonces vamos a ver la


siguiente. Uno puede hacer un
estudio de solamente la
siguiente corriente entrante ,
que es la de calcio. Fíjense
que (figura A) al dar un pulso
desde -90 mV a 0 mV , se ve
una corriente entrante que
es recontra rápida y se
inactiva que es la corriente
de Na, pero luego se ve otra
cosa ahí, medio abombada,
que es también una
corriente entrante pero que
dura cientos de
milisegundos. Yo puedo
(figura B) hacer un prepulso a
-40 mV para inactivar la
corriente de Na y luego
estudiar de -40 mV para
arriba que ocurre con la
corriente entrante que
queda, esa corriente es la
corriente de calcio. Si yo
(figura C) bloqueo con TTX
los canales de sodio puedo
ver que el resultado coincide esto con esto. Entonces acá (figura D) tienen el análisis de las
corrientes de calcio para cada voltaje y cada pico de corriente. Y si yo grafico (figura E,
curva tipo campana invertida) para cada voltaje el pico de corriente veo que esta es la
corriente de calcio que da cuenta de esa fase 2. Fíjense que antes del -40 mV prácticamente
no hay activación de los canales de calcio, a diferencia de los canales de Na y el pico se
alcanza alrededor de 0 a +20 mV y recién se alcanza el 0 en la curva esta de corriente
voltaje para alrededor de +80 mV. Esto que esta graficado acá (curva superior) vienen a ser las
corrientes de potasio que quedan, que es complejo y se debe a varios canales. Esto (primer
“loma”, que sube y baja) tiene que ver con un tipo de corriente de potasio, que es la de reposo y
esto otro (subida a la derecha) con la otra corriente de potasio, que se da en la meseta. Ahora
después les explico más. Entonces, uno con estas curvas puede sacar la curva de activación
de la conductancia para cada ión de la membrana. Para el caso del calcio es esta que esta
acá (figura F). Fíjense como comienzan a abrirse los canales de calcio a -40 mV y para
alrededor de +20 mV abrí todo lo que pude. Estos canales de calcio es importante que su
esctructura es parecida a los canales de calcio L del musculo liso vascular. Entonces hay
gente que estudió esto en los años ‘80 y logró descubrir fármacos que, para tratar la
hipertensión arterial, bloqueen los canales de calcio L del musculo liso vascular. Esto es
barbaro para el tratamiento hipertensivo. ¿pero qué pasa? Si yo tengo personas que aparte de
hipertensión tienen el corazón que falla, obviamente necesito de este calcio para que el
corazón se contraiga, si hay una insuficiencia cardiaca. A mi no me sirve bloquear los
canales de calcio. Entonces, estas drogas que se llaman bloqueantes de canales de calcio,
que a veces le dicen anticalcio en la clínica, pero el nombre correcto es bloqueantes de canales
de calcio, como la nifedipina, se pueden dar para la hipertensión, siempre y cuando no haya
insuficiencia cardiaca. Si hay insuficiencia cardiaca y a ustedes le dan esto le revientan el
corazón. Y eso es lo que pasa con el canal de calcio, y es importante saber esas cosas a la hora
de prescribir una medicación.

Entonces, esto viene a ser la corriente de potasio que da cuenta del potencial de reposo. Este
es el canal de potasio es el de la fase 4 y del potencial de reposo, fíjense que cuando el
potencial de membrana vale -90 mV es igual al potencial de equilibrio, por lo tanto la
corriente vale 0, por la ecuación que vimos recién, en vez de j ser Na ahora es K. Entonces,
cuando ustedes estudien esto, ven que si los potenciales son mas positivos que el equilibrio,
hay corrientes salientes de potasio, pero son pequeñas. En cambio, si el potencial es más
negativo que el del equilibrio, las corrientes se vuelven enormes. Es decir que esto tiene un
comportamiento que consiste en dejar entrar potasio más que salir. Todo lo que cambia el
comportamiento de las corrientes de este modo se llaman rectificadores, de hecho, si van a una
casa de electrónica, hablan de diodos. Como los leds, que prenden cuando la corriente va en un
sentido. Entonces, esto es básicamente es como un diodo, solo que es un rectificador entrante
que deja mas entrar que salir. Y fíjense que si el potencial de membrana vale 0 mV o están
en la meseta hay una contribución insignificante de esta corriente, quiere decir que la
corriente de potasio que de cuenta de la repolarización en la meseta es otra, esta no puede
ser.
Es la corriente de potasio, que es esta que
esta acá, que se denomina rectificador
retardado. Es otro canal de potasio que esta
cerrado en reposo, se llama KCNQ y al final
de la clase vamos a ver síndromes
relacionados con problemas acá. Y es un
canal de potasio que es super lento. Fíjense
que a veces pueden pasar seis segundos
para que el canal termine de abrirse. Yo
siempre digo que es el gran dormilón, porque
se despierta allá, a los segundos recién.
Entonces la meseta resulta de tener una
corriente entrante de calcio que es
pequeña, lenta y mantenida porque se
inactiva poco y una corriente de potasio
que se activa muy lentamente por otro
canal que se llama KCNQ, que es distinto
del canal de potasio del reposo. Y acá
explicamos todo el potencial de acción del
miocardio contráctil. Las principales
corrientes. Vemos que para la fase de
despolarizacion tenemos la corriente del
sodio, esta otra se debe a una corrientecita, que prácticamente no se le da mucha bolilla, que se
llama “notch” que es una corriente de potasio que se inactiva rápidamente y se le dice Ito
(corriente cardíaca transitoria saliente de potasio). Esa la corriente es la que genera la
muesca de la fase 1. Luego viene la meseta (fase 2),que este concepto hay que recordarlo,
porque viene de la equivalencia prácticamente en buena medida de la corriente de calcio con
la de potasio, pero fíjense que a medida que transcurre el tiempo ¿qué corriente va ganando
de las dos? La del potasio, entonces al final repolariza, lo único que el proceso es lento, por
eso demora casi 500 ms. Ahora, una
vez que yo repolarizo, finalmente la
repolarización se acelera (fase 3)
¿Por qué? Porque cuando llego a
esos niveles se prende el “diodo”
que conduce poquito, pero algo
conduce y me voy al valor de reposo
(fase 4). Eso es lo que explica el
potencial de acción del miocardio
contráctil.
Las corrientes entrantes de Na (la rápida), de calcio (la otra entrante mas lenta). (Ver las
gráficas superiores). Y las corrientes de potasio, (gráficas interiores) fíjense que tengo esta, que
está prendida prácticamente en el reposo y al final de la repolarización, que es la del
rectificador entrante. Esta otra, es la del perezoso, que es la del rectificador retardado y esta
otra es la corriente transitoria de potasio, que ya les comenté.

Ahora, el tema que vamos a hablar en lo


que sigue tiene que ver con la
modulación de todo esto. ¿Por qué?
Porque a mi no me interesa mantener al
corazón contrayéndose siempre igual
cuando puede haber diferencias de mis
necesidades. Entonces yo tengo que poder
graduar la función cardiaca. Entonces
para eso tengo el sistema
neurovegetativo, en donde hay
respuestas simpáticas y
parasimpáticas, que van a regular tanto
la frecuencia cardiaca como la
capacidad de contracción. Hoy vamos a
ver que ocurre con la capacidad de
contracción. Obviamente, si ustedes
tienen miedo o tienen que huir ¿Que van a
necesitar de su corazoncito? Que me
bombee mas sangre. Entonces, bueno,
hay que adaptarlo al musculo cardiaco.
Entonces fíjense que entender el cómo se
adaptaba a nivel contráctil el musculo
cardìaco, que es lo que vamos a ver
ahora, por el sistema simpático, llevó una
cantidad de experimentos que se
comprendieron en los años ‘80. La gente
comenzó a inyectar AMP cíclico (AMPc) y
veía que el potencial de acción del control pasaba a ser un potencial de acción con más
meseta. Entonces, teniendo en cuenta lo que vimos ahora ¿Qué pensarían ustedes? ¿Qué que
fue lo que aumentó el AMPc?¿qué corriente podrá haber aumentado si aumentamos la
meseta? La corriente de calcio. Porque se vuelve mas despolarizado y se alarga, o sea que
aumentó una corriente entrante, la corriente de calcio. Cuando miran lo que ocurrió con la
corriente de calcio ven que efectivamente ocurrió eso, pero ¿Cuál es el mecanismo? ¿Qué paso
para poder explicar eso? O sea, es solo un pequeño avance, pero importante. Luego se veía que
eso iba cambiando con el tiempo, a medida que uno inyectaba cada vez iba alargando más el
potencial de acción y paralelamente iba aumentando la corriente del calcio. Obviamente,
estos corazones al aumentar las corrientes de calcio ¿Cómo van a contraer también? Van a
contraer más. Después vamos a ver que estudiaron la contracción y efectivamente tienen
una respuesta contráctil mucho mas pronunciada que un corazón sin esta estimulación.
Entonces, lo que se vio con esta serie de experimentos… Primero les voy a mostrar este y
después les voy a dar una interpretación. Fíjense que si yo pongo AMP cíclico, aumento la
corriente de calcio. Pero esto es la tensión, ahora, y fíjense que comparado con el control,
cuando pongo el AMP cíclico paso a tener mayor acortamiento o mayor tensión, mayor
contracción (figura A). También puedo inyectar lo que se llama la subunidad catalítica de la
proteína quinasa C y entonces se alarga un monton el potencial de acción, la meseta un
monton y la contracción es brutal lo que cambia (figura B).

Entonces, el tema interpretativo de estos experimentos es que esto es un receptor beta


adrenérgico del sistema simpático (en rojo), cuando se une epinerfrina, o norepinefrina, o
adrenalina, o noradrenalina (triángulo azul) se activa la proteína G que tiene al lado, que
tiene subunidades alfa, beta y gamma. La subunidad alfa de la proteína G se une ala
adenilato ciclasa. Y eso activa a la adenilato ciclasa, que comienza a convertir más
rápidamente ATP en AMP cíclico. Entonces el inyectar el AMP cíclico equivale a estimular el
receptor beta. ¿Entienden? Es lo mismo. Es decir en ambos casos va a aumentar el AMP
cíclico y eso va a aumentar la respuesta contráctil ¿Por qué fue que lo hizo? El AMP cíclico
se puede unir a la proteína quinasa A, que tiene dos subunidades reguladoras y catalíticas.
Hay dos reguladoras y dos catalíticas. La proteína quinasa A fosforila porque es quinasa,
las quinasas son fosforilantes. Entonces, fíjense que cuando se une el AMP cíclico a las
subunidades reguladoras R, quedan libres las unidades catalíticas C. Y estas unidades C
que quedan solas queda solas van al canal de calcio y lo fosforilan, y algo le hace eso al
canal de calcio, que aumenta su corriente y eso es lo que explica los experimentos que
recién vimos. Entonces, al haber aumentado la corriente de calcio aumentaron todo el resto
de los fenómenos. Fíjense que el receptor del parasimpático que es muscarínico de
acetilcolina esta acá e inhibe la conversión de ATP al AMP cíclico. Esto para que vean como
es la modulación. Simpático estimula y parasimpatico inhibe. Es muy impresionante ver la
modulación por agentes beta adrenérgicos. Nosotros en el laboratorio aislamos corazones y
pudimos ver todo esto, se pueden simular infartos y todo ese tipo de cosas , y después ver a nivel
celular que ocurre con los canales. Y cuando una agrega un agonista beta del sistema
simpático el corazón de estar contrayéndose un poquito empieza a contraerse mas rápido.
Es como en la película Pulp Fiction, cuando John Travolta le inyecta la jeringa de adrenalina en el
corazón a Uma Thurman para revivirla de la sobredosis de droga, que ella salta.

Bueno, entonces miren lo que hace la fibrilación en el canal de calcio. Esta es la situación
control (izquierda), para abajo esta abierto y para arriba esta cerrado. Entonces, estas
transiciones marcan las transiciones de probabilidad de abrir. Esta técnica la tenemos en el
laboratorio y es la técnica de “patch clamp” y nos permite ver la actividad de un solo canal
ionico, o sea de una sola proteína. Podemos detectar la actividad de una proteína sola. Fue
la primera técnica que logró esto, y les dieron el premio Nobel a los biofísicos que lograron esto,
por los años ‘80. Porque esto revolucionó todo el concepto del estudio de los canales. Entonces,
fíjense acá en el control (A) si ustedes ven todo este intervalo de tiempo aca estuvo abierto, acá
estuvo etc y cuando se pone isoproterenol (B), que es un agonista beta, para ese mismo
intervalo de tiempo ¿Cómo está el canal en general? Esta más abierto. O sea, que al haberlo
fosforilado el canal de calcio aumenta la probabilidad de apertura. No es que abran más,
sino que al abrir más canales más tiempo (debido al aumento de probabilidad), ¿qué pasa
con la corriente total de calcio, que es la suma de todo esto? Va a aumentar. Por eso es
que aumenta la corriente de calcio en el músculo con la estimulación simpática ¿ Y qué va
a ocurrir con la contracción? Tambien va a aumentar. Este es el mecanismo por el cual uno
comprende esto.

Y ahora vamos a ver el último concepto de la clase de hoy. Vimos potencial de acción, las
principales corrientes que lo explican como primer concepto. El segundo concepto
importante es el sistema de la modulación. Y el tercer concepto es este que vamos a ver
ahora. Este es un electrocardiograma (A) y ven que pueden existir situaciones normales en
línea llena pero hay veces que pueden ocurrir situaciones patológicas adquiridas o
congénitas que se ven aca en punteado. Y fíjense que en la línea punteada tenemos que el
intervalo QT se alarga. Acá (B) tienen la situación de un potencial de acción con un intervalo
QT normal (izquierda) y este potencial de acción con un QT alargado (derecha). Eso en si,
tener el QT alargado genera la probabilidad de que ocurran frecuentemente
despolarizaciones tempranas aberrantes que pueden llegar a generar un potencial de
acción y romper la cadena de ritmo habitual. Entonces este fenómeno de alargar el QT se
llama síndrome de QT largo. Puede ser adquirido y hay fármacos, algunos se asombrarían
porque algunos de esos fármacos son relativamente comunes, que alargan el QT. Pero también
puede ser congénito, por mutaciones congénitas y no es tan infrecuente. Entonces, cuando
hay un QT largo puede ocurrir esto y cuando ocurre esto si calza justo la despolarización
temprana puede generarles no un electrocardiograma bonito, sino que uno similar a esta
gráfica (C). Este es un evento previo a una fibrilación ventricular , que nosotros lo vemos en
los experimentos con los animalitos y es realmente impresionante, te da lástima ver como sufren
los corazones. Genera como una bolsa de gusanos, vos lo ves contraerse y no lograr nada, se
contrae por todos lados, es casi como que haya relámpagos en el cielo por todos lados. La
fibrilación ventricular se describe como una bolsa de gusanos. Y este evento que explicamos
recién es un evento previo a una fibrilación ventricular. Existen otros que también estudiamos
en el laboratorio, pero a este evento pre-fibrilación se llega por este mecanismo.En algunos niños,
pobrecitos, que tienen algunas de estas mutaciones puede llegar a ocurrir que que fallezcan a la
edad temprana.

Entonces ¿Cómo puedo llegar a provocar el QT largo? Una cosa que puede pasar es que yo
disminuya la capacidad de repolarización durante el potencial de acción, y puedo
disminuírlo cambiando el KCNQ, que es el rectificador retardado. Si yo a esa corriente la
aplano, obviamente, esto va a pasar despolarizado mas tiempo. O sea que bloquear el canal
KCNQ este va a mantener la despolarizacion mas lenta. Es una forma de provocar el QT
largo. Entonces, fíjense que se describieron esta gran cantidad de mutaciones. Hoy hay
muchas mas descritas en KCNQ, las más conocidas son las que dan los LQT1 y LQT2. Esto es
la corriente de potasio normal y cuando esta mutada fíjense como cambia, prácticamente
no hay corriente de potasio. Como casi no hay corriente de potasio se alarga el potencial
de acción y se produce el síndrome de QT largo.
Otra forma posible de provocar el síndrome de QT largo es en el LQT3 y es una mutacion
en el canal de sodio. Miren este es el normal, se abre el canal y ¿Luego que ocurre ?¿Se abre
de nuevo o no? Si vemos el trazo vemos que no se abre mas. ¿Qué le ocurrio? Se inactivó. En
cambio este, que tiene la mutación en la región en donde se inactiva ¿Qué le pasa? Se
vuelve a abrir y se ve esto. Entonces eso hace que se prolonguen las corrientes entrantes y
de nuevo, como se alarga la despolarización, dura mas el evento y se produce el síndrome
de QT largo. También hay fármacos. Fíjense que los canales de potasio son muy variados.
Algunos fármacos que se unen a otro canal de potasio, que yo no les hable que se llama
hERG y que esta en el músculo cardiaco humano. El hERG es un canal de potasio que le da
un gran dolor de cabeza para los cardiólogos, porque se une todo lo que venga, se pega a todo,
droga que ve pasar droga que agarra y una de las drogas que se vio que agarraba son las
drogas antihistamínicas. Entonces, al bloquear este canal hERG se puede provocar el
síndrome de QT largo con algunas drogas antihistamínicas.