7

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Anatomi dan Histologi Jaringan Ikat

Tubuh manusia mengandung 75 % jaringan lunak dan tulang. Jaringan lunak

dapat dijumpai di mana saja pada tubuh oleh karena jaringan lunak berfungsi

menghubungkan, mendukung, atau berada di sekitar organ tubuh. Jaringan lunak

terdiri dari jaringan ikat (misalnya: tendon, ligamen, fasia, kulit, jaringan ikat

fibrosa, lemak, dan membran sinovial ), otot, saraf, dan pembuluh darah. Substansi

khas pada matriks ektraselular dari jenis jaringan ini adalah kolagen, elastin, dan

substansi dasar. Dalam keadaan normal jaringan ini banyak mengandung hidrat

oleh karena substansi dasar. Fibroblas adalah sel yang paling bertanggungjawab

dalam menghasilkan serabut jaringan lunak dan substansi dasar tersebut. Selain

fibroblas, kondroblas juga memproduksi substansi ini.26,33

Jaringan ikat berasal dari mesenkim, yakni suatu jaringan embrio yang

dibentuk oleh sel-sel memanjang yang tidak berdifferensiasi, yakni sel-sel mesenkim

(Gambar 2.1). Ciri-ciri sel ini adalah bentuk inti oval dengan nukleolus yang

menonjol dan kromatin halus. Sel-sel ini mempunyai banyak sitoplasma, dan

terbenam di dalam substansi ekstrasel yang melimpah dan kental yang mengandung

sedikit serat. Mesenkim pada dasarnya berkembang dari mesoderm. Sel-sel

mesodermal bermigrasi dari tempat asalnya di dalam embrio, yang melingkupi dan

menembus organ-organ yang sedang berkembang. Selain merupakan titik asal dari

Universitas Sumatera Utara

 8

semua jenis sel jaringan ikat, mesenkim berkembang menjadi jenis-jenis struktur,

seperti sel-sel darah, sel-sel endotel dan sel-sel otot (Gambar 2.2 dan 2.3).34

Gambar 2.1. Mesenkim embrionik. Mesenkim terdiri dari populasi sel-sel yang tidak
berdifferensiasi, secara umum bentuknya memanjang tapi dengan banyak segi, memiliki inti
eukromatik yang besar dan nukleoli yang menonjol yang menandakan tingginya aktivitas
sintesa. Sel-sel ini disebut sel-sel mesenkim. Sel-sel mesenkim dikelilingi oleh matriks
ekstraselular yang diproduksinya dan yang terdiri dari sebagian besar substansi dasar yang
kaya akan hyaluronan (asam hialuronik). Daerah ini diwarnai dengan trikom Masson yang
mewarnai serat kolagen menjadi biru dan daerah yang miskin kolagen pada mesenkim
tampak jelas.34

Secara struktural, jaringan ikat dibentuk oleh tiga kelas komponen: sel-sel,

serat-serat dan substansi dasar. Berbeda dengan jenis-jenis jaringan ikat lainnya

(misalnya: epitelium, otot dan syaraf) yang pada dasarnya terdiri dari sel-sel, maka

unsur pokok jaringan ikat adalah matriks ekstraseluler (ECM). Matriks ekstraseluler

terdiri dari kombinasi yang berbeda-beda dari serat-serat protein (kolagen, serat

retikuler dan serat elastis) dan substansi dasar.34,35 Substansi dasar adalah kompleks

kental dengan sifat hidrofilik kuat dari makromolekul anion (glikosaminoglikan dan

proteoglikan) dan glikoprotein multi-adhesif (laminin, fibronektin dan yang lainnya)

yang menstabilkan ECM melalui pengikatan pada protein reseptor (integrin) pada

permukaan sel-sel dan pada komponen matriks lainnya. Selain fungsi struktural

utamanya, molekul-molekul jaringan ikat mempunyai fungsi biologis penting

Universitas Sumatera Utara

 9

lainnnya, seperti membentuk reservoir faktor-faktor yang mengontrol pertumbuhan

dan differensiasi sel. Sifat yang mengandung hidrat dari banyak jaringan ikat

menjadikan jaringan ikat sebagai medium pertukaran gizi dan limbah metabolik dan

suplai darah.34

Fibroblas berasal sel mesenkim yang tidak berdifferensiasi dan

menghabiskan hidupnya dalam jaringan ikat. Fibroblas mensintesa kolagen, elastin,

glikosaminoglikan, proteoglikan dan glikoprotein multi-adhesif. Fibroblas adalah sel

paling banyak dijumpai dalam jaringan ikat (Gambar 2.4.A) dan bertanggungjawab

atas sintesa komponen matriks ekstraseluler. Dua tahap aktivitas, yakni aktif dan

diam, sering diamati dalam sel-sel ini (Gambar 2.4.B). Sel-sel dengan aktivitas

sintetik padat berbeda secara morfologis dari fibroblas diam yang tersebar di dalam

matriks yang sudah disintesanya sebelumnya. Sebagian ahli histologi mencanangkan

istilah fibroblas untuk menyatakan sel aktif dan fibrosit untuk menyatakan sel

diam.34

Gambar 2.2. Liniasi sel-sel jaringan ikat. Bagan ini menampilkan liniasi sel-sel jaringan ikat
termasuk sel-sel yang berasal dari sel-sel mesenkim embrionik yang multipotensial dan sel-
sel stem hematopoeitik dari sumsum tulang. Garis putus-putus menandakan bahwa satu atau
lebih tipe sel intermediet berada di antara contoh yang diilustrasikan. Sel-sel tersebut tidak
digambarkan pada proporsi sesuai ukuran aslinya, misalnya sel-sel adiposit, megakariosit,
dan sel-sel osteoklas yang lebih besar secara signifikan daripada sel-sel lain yang
diilustrasikan.34

Universitas Sumatera Utara

 10

Gambar 2.3. Asal muasal sel-sel jaringan ikat. Bagan sebelah kiri menunjukkan sel-sel yang
berasal dari sel-sel mesenkimal yang tidak berdifferensiasi. Sel-sel tersebut dibentuk dan
menetap di dalam jaringan ikat dan disebut sebagai sel-sel yang menetap. Bagan sebelah
kanan menunjukkan sel-sel yang berasal dari sel-sel stem hematopoeitik. Sel-sel tersebut
berdifferensiasi di dalam sumsum tulang, dan kemudian bermigrasi melalui sirkulasi ke
jaringan ikat di mana melakukan fungsinya. Sel-sel tersebut disebut sebagai sel-sel yang
tidak menetap.34,35

A B C

Gambar 2.4. Fibroblas dan Fibrosit. A. Fibroblas menunjukkan inti aktif yang besar dan
sitoplasma eosinofilik yang meruncing pada kedua ujungnya sepanjang aksis inti,
morfologinya sering disebut “spindle shape”. Inti (anak panah) jelas terlihat, namun proses
sitoplasmik mirip dengan bundel kolagen (c) yang mengisi matriks ekstraselular dan sulit
dibedakan dengan pewarnaan HE; B. Fibroblas aktif dan diam, terkadang dibedakan seperti
pada bagian dermis. Fibroblas aktif merupakan sel yang besar dengan inti eukromatik yang
besar, dan sitoplasma yang basofilik, sementara fibroblas yang tidak aktif atau fibrosit
memiliki inti yang lebih kecil, tidak menonjol dan heterokromatik. Sel-sel bulat basofilik
pada B merupakan leukosit; C. Inti fibroblas yang memanjang, ketika inaktif sel-sel ini
memiliki sedikit sitoplasma. Fibroblas dibentuk dan bermukim di dalam jaringan ikat
sehingga disebut sebagai “fixed cells”.34,35

Universitas Sumatera Utara

 11

Fibroblas mensintesa sebagian besar komponen ECM jaringan ikat, yang

meliputi protein, seperti kolagen dan elastin, yang begitu disekresikan membentuk

kolagen, serat retikuler dan elastis, glikosaminoglikan, proteoglikan dan glikoprotein

substansi dasar. Fibroblas merupakan target dari berbagai faktor pertumbuhan yang

mempengaruhi pertumbuhan dan differensiasi sel. Pada orang dewasa, fibroblas

dalam jaringan ikat jarang mengalami pembelahan; mitosis bisa kembali terjadi bila

organ membutuhkan fibroblas tambahan seperti pada penyembuhan luka.34

Gambar 2.5. Serabut kolagen pada loose connective tissue.35

Gambar 2.6. Serabut kolagen pada dense connective tissue.35

Universitas Sumatera Utara

 12

2.2. Epidemiologi

Fibrosarkoma merupakan sarkoma yang jarang dijumpai.7,12,13 Angka

kejadiannya kira-kira 10% dari seluruh sarkoma muskuloskeletal, 1% dari seluruh

sarkoma pada dewasa, 3,6 % dari seluruh sarkoma pada soft tissue dan sekitar 5%

dari seluruh sarkoma tulang primer.5,14,15,16,17 Menurut data yang diperoleh dari

National Cancer Institue (NCI) melalui SEER database, dijumpai 1 kasus

fibrosarkoma pada tulang untuk tiap 2 juta populasi.14 Sedangkan menurut

International Agency for Research on cancer, kasus fibrosarkoma pada anak

dijumpai 1-2 kasus per 1 juta populasi.18 Fibrosarkoma pada soft tissue dilaporkan

500 kasus baru tiap tahunnya dan fibrosarkoma pada tulang sekitar 0,2% dari seluruh

kasus kanker baru setiap tahunnya.19 Di Indonesia sendiri, data mengenai

fibrosarkoma masih sangat minim. Cahyani melaporkan kasus fibrosarkoma di RSU

dr. Saiful Anwar Malang merupakan tumor ganas jaringan lunak yang terbanyak

pada tahun 2008 – 2010, yakni sebanyak 22 kasus dari 711 kasus tumor jaringan

lunak (23,91%).20

Fibrosarkoma lebih sering dijumpai pada laki-laki.1,5,10 Namun, pada

beberapa literatur angka kejadian pada laki-laki dan perempuan adalah sama. Kasus

fibrosarkoma pada kulit hitam lebih sering dijumpai dibandingkan dengan kulit putih

pada kedua jenis kelamin.18 Insidensi tertinggi terjadi pada usia pertengahan, yakni

antara 30 - 60 tahun.1,4,5,8,10,12,16,17,21,23,24 Namun, berdasarkan usia ini fibrosarkoma

dibagi menjadi fibrosarkoma dewasa dan fibrosarkoma infantil.

Universitas Sumatera Utara

 13

Fibrosarkoma dapat dijumpai di seluruh tubuh,2,4,5,25,26 namun lokasi tersering

1,4,5,16,17,21,22,26
adalah ekstremitas bawah, terutama paha, lutut dan tibia (46%). Pada

lokasi lain juga dapat dijumpai fibrosarkoma, seperti batang tubuh (19%),

ekstremitas atas (13%), kepala dan leher (9%), dan payudara (0,5%).6 Fibrosarkoma

muncul sebagai massa yang tumbuh lambat, tidak nyeri, dan tidak berbatas

tegas.4,14,26,28,29

2.3. Etiologi dan Faktor Risiko

Fibrosarkoma, seperti sarkoma jaringan lunak lainnya, tidak memiliki

penyebab yang pasti, beberapa kasus dapat muncul secara de novo.5,9,26 Penelitian

terbaru menyebutkan bahwa kebanyakan sarkoma berhubungan dengan mutasi

genetik, di mana defek yang paling sering terjadi adalah kehilangan alel, mutasi titik,

dan translokasi kromosom.5,9,28 Beberapa fibrosarkoma dihubungkan dengan luka

bakar dan terapi radiasi sebelumnya yang menyebabkan trauma pendahulu pada area

yang kini menjadi fibrosarkoma.5,12,26,28 Sindroma herediter yang berhubungan

dengan fibrosarkoma, misalnya multiple neurofibroma yang 10% berisiko menjadi

fibrosarkoma dan neurosarkoma.5,26 Sedangkan lesi pendahulu yang diduga dapat

berkembang menjadi fibrosarkoma, misalnya fibrous dysplasia, chronic

5,12,26
osteomyelitis, paget disease, bone infarct, giant cell tumor,

dermatofibrosarcoma, solitary fibrous tumor dan well differentiared liposarcoma.36

Faktor resiko lainnya, seperti terekspos bahan kimia (vynil chloride, arsenic),

imunodefisiensi, iritasi kronis ( oleh karena implan benda asing, limfedema), dan

Universitas Sumatera Utara

 14

sindroma kanker genetik (Hereditary retinoblastoma, Li-Fraumeni syndrome,

Gardner’s syndrome) dilaporkan pada kasus-kasus sporadis..26,36

2.4. Gejala Klinis

Sama seperti sarkoma lainnya, fibrosarkoma tidak menimbulkan gejala-gejala

yang khas dan sulit didiagnosa secara klinik. Sebagian besar pasien datang berobat

dengan mengalami massa soliter yang bisa dipalpasi berukuran 3 sampai 8 cm pada

dimensi terbesarnya. Tumor ini tumbuh secara perlahan-lahan dan biasanya tanpa

nyeri .30 Kulit yang berada di atas tumor umumnya utuh, walaupun neoplasma yang

berlokasi lebih superfisial yang tumbuh dengan cepat atau mengalami traumatisasi

bisa menimbulkan ulserasi kulit. Tumor tersebut, terutama apabila diabaikan secara

klinik, dapat membentuk massa besar yang mengalami ulserasi dan nekrosis

(fungating) di daerah-daerah ulserasi. Durasi gejala-gejala praoperatif sangat

bervariasi, mulai dari beberapa minggu hingga selama 20 tahun, walaupun durasi

praoperatif rata-rata adalah 3 tahun.30

Sebagian besar pasien tidak mengalami manifestasi sistemik kecuali

penurunan berat badan pada pasien penderita tumor berukuran besar dan berdurasi

lama dan dalam kasus di mana tumor telah bermetastasis secara luas. Hipoglikemia,

terutama disebabkan produksi substansi mirip-insulin yang disekresikan dari tumor

pernah dilaporkan.30,36

Universitas Sumatera Utara

 15

2.5. Pemeriksaan

Dalam menegakkan diagnosa fibrosarkoma, tidak cukup berdasarkan

pemeriksaan histopatologi saja. Penting bagi seorang patolog untuk mengetahui

gambaran klinis serta hasil pencitraan lesi yang dicurigai sebagai fibrosarkoma. Hal

ini berlaku untuk semua lesi – lesi pada jaringan lunak dan tulang. Oleh karena itu,

tiga hal penting yang secara bersama – sama berperan dalam menentukan diagnosa

fibrosarkoma adalah pemeriksaan klinis, pemeriksaan radiologi, dan pemeriksaan

histopatologi atau sering disebut sebagai Triple Diagnose.

Beberapa pemeriksaan radiologi yang lazim digunakan untuk lesi – lesi

jaringan lunak dan tulang adalah :

1. Magnetic Resonance Imaging (MRI), merupakan modalitas pilihan yang

berguna untuk mendeteksi, menentukan sifat tumor, dan staging dari berbagai

tumor – tumor jaringan lunak melalui kemampuannya dalam membedakan

tumor jaringan dari otot dan lemak di sekitarnya. Modalitas ini juga dapat

membantu dalam pelaksanaan biopsi, perencaan pembedahan, evaluasi

respon kemoterapi, dan follow up kekambuhan jangka panjang.36

2. Spiral CT, lebih sering digunakan dalam pemeriksaan sarkoma pada daerah

dada dan abdomen. Modalitas ini penting dalam mendeteksi kemungkinan

metastasis sarkoma ke paru – paru, terutama untuk tumor – tumor yang

berukuran > 5 cm sehingga staging dapat ditegakkan secara akurat.36

3. Positron Emission Tomography (PET), memiliki potensial klinis dalam

menentukan aktivitas biologis dari massa jaringan lunak. Tekniknya secara

Universitas Sumatera Utara

 16

selektif mampu membedakan tumor jinak dengan high grade sarcoma,

menentukan grading sebelum terapi, dan evaluasi kekambuhan lokal.36

Setelah dilakukan pencitraan terhadap lesi – lesi jaringan lunak dan tulang,

prosedur penting lainnya adalah biopsi. Prosedur ini dapat membantu dalam

menentukan keganasan suatu jaringan, grading histologi, dan tipe histologik yang

spesifik dari suatu sarkoma. Rencana pengobatan kemudian dapat ditentukan, dan

disesuaikan dengan pola pertumbuhan lokal tumor, risiko metastasis, dan

kemungkinan penyebaran ke tempat yang jauh.36

2.6. Klasifikasi

Berdasarkan klasifikasi WHO, fibrosarkoma diklasifikasikan menjadi

fibrosarkoma infantil (Infantile Fibrosarcoma) dan fibrosarkoma dewasa (Adult

Fibrosarcoma).30 Fibrosarkoma dewasa terdiri dari beberapa tipe lagi, seperti tipe

klasik, Myxofibrosarcoma, Low Grade Fibromyxoid Sarcoma/ Hyalinizing Spindel

Cell Tumor with Giant Rossets, dan Sclerosing Epitheloid.30,36,37

2.6.1. Fibrosarkoma Infantil (Infantile Fibrosarcoma)

Fibrosarkoma infantil, atau sering juga disebut dengan fibrosarkoma

kongenital, adalah tumor yang jarang dijumpai pada bayi dan anak kecil.25 Dapat

terjadi pada bayi-bayi baru lahir dan anak- anak usia di bawah 10 tahun.5,28,36

Tumor ini muncul sebagai massa yang besar, tanpa nyeri, soliter, tumbuh

dengan cepat pada anggota gerak distal (kaki, pergelangan kaki, tungkai bawah,

Universitas Sumatera Utara

 17

lengan bawah, pergelangan tangan, tangan) yang melibatkan jaringan superfisial dan

jaringan lunak dalam. Bahu, daerah kepala dan leher lebih jarang terlibat. Kulit di

lapisan atas sering kemerah-merahan atau berulserasi. Mesenterium dan

retroperitoneum adalah tampat asal yang lebih jarang. Tumor muncul pada saat lahir

pada 30% sampai 40% kasus, dimana secara morfologis dan genetik terkait dengan

nefroma mesoblastik bawaan. 36,37

Fibrosarkoma infantil menyebabkan sekitar 13% tumor fibroblastik-

myofibroblastik pada anak-anak dan remaja, dan 12% dari keganasan jaringan lunak

pada bayi. Sekitar 36%-80% kasus merupakan kelainan bawaan, dan 36%-100%

kasus terjadi di tahun pertama kehidupan. Fibrosarkoma infantil jarang ditemukan

setelah usia 2 tahun, dan lebih dominan pada laki-laki.36

2.6.2. Fibrosarkoma dewasa (Adult Fibrosarcoma)

Fibrosarkoma tipe dewasa adalah suatu tumor ganas, yang terdiri dari sel-sel

fibroblas dengan produksi kolagen yang bervariasi, dan dalam kasus klasik dapat

dijumpai arsitektur tulang ikan hering (herringbone pattern), yang membedakannya

dari fibrosarkoma infantil dan dari tipe sarkoma fibroblastik spesifik lainnya.7

Terjadi pada anak dan remaja (usia antara 10-15 tahun) serta usia dewasa, terutama

40-55 tahun.1,2,5,9,28,29

Fibrosarkoma tipe ini melibatkan jaringan lunak dalam (deep soft tissue) dari

anggota gerak bawah (terutama paha dan lutut bagian posterior), diikuti dengan

anggota gerak atas, bahu, dan batang tubuh. Ada juga laporan tentang fibrosarkoma

Universitas Sumatera Utara

 18

pada kepala dan leher, yang meliputi rongga nasal, sinus paranasal dan nasofaring.

Contoh yang jarang dari tumor ini dilaporkan di semua tempat anatomi termasuk

payudara, tiroid, jantung, liver dan sistem syaraf pusat. Fibrosarkoma retroperitoneal

dan pelvis jarang dijumpai.2,5,28,29,30,36

2.7. Gambaran Makroskopis dan Histopatologi

Secara makroskopis, fibrosarkoma infantil merupakan massa berlobus

dengan batas yang kurang jelas dengan diameter berukuran 5 sampai 15 cm, yang

menginfiltrasi jaringan lunak di dekatnya. Kompresi jaringan lunak di dekatnya

memberikan tampilan pseudokapsul, tetapi margin-margin aktual tidak beraturan dan

infiltratif. Pada pemotongan, konsistensi lunak hingga keras, fleshy dan berwarna

abu-abu hingga coklat dengan bagian-bagian dengan miksoid atau perubahan musin

yang bervariasi, degenerasi kista, perdarahan, nekrosis dan diskolorasi kuning-

kemerahan.36,37

Gambar 2.7. Fibrosarkoma infantil. A. Fibrosarkoma infantil pada lutut menunjukkan

massa yang besar berwarna kebiruan dengan ulserasi pada kulit; B. Pemeriksaan X-ray
terhadap fibrosarkoma infantil pada tangan; C. Makroskopis berupa massa yang fleshy, putih
kecoklatan disertai fokus - fokus perdarahan, nekrosis dan perubahan miksoid pada
pemotongan. 36

Universitas Sumatera Utara

 19

Secara histopatologi, fibrosarkoma infantil merupakan neoplasma seluler

padat yang terbentuk dari fasikula-fasikula ovoid primitif yang saling berpotongan

dan sel-sel spindel dengan pola tulang ikan hering (herringbone pattern) atau

membentuk tali yang saling menjalin (Gambar 2.7.A). Area nekrosis dan perdarahan

sering ditemukan dan mungkin terkait dengan kalsifikasi-kalsifikasi distrofik. Sel-sel

menunjukkan sedikit pleomorfisme. Sel-sel raksasa biasanya tidak ditemukan.

Formasi kolagen bervariasi, dan aktivitas mitosis menonjol. Sebagian besar

fibrosarkoma infantil mengandung sel-sel inflamasi kronis yang menyebar dan bisa

menunjukkan hematopoiesis ekstramedular fokal. Variasi histologis meliputi pola

mirip-hemangioperisitoma mencolok secara fokal dari pembuluh-pembuluh darah

kaverna atau bercelah tak beraturan (Gambar 2.7.B), pembuluh darah membesar

dengan trombus fibrin, fokus miksoid atau proliferasi seluler immatur bulat atau

ovoid yang mencolok dengan kolagen minimal. Pertumbuhan infiltratif

menyebabkan terperangkapnya jaringan lemak, otot skeletal dan struktur lainnya.

Yang jarang, fibrosarkoma infantil kambuhan menunjukkan ciri-ciri yang mirip

dengan high grade pleomorphic sarcoma. Tumor campuran dengan ciri-ciri yang

tumpang tindih dari miofibromatosis anak-anak, hemangioperisitoma anak-anak dan

fibrosarkoma anak-anak ada kalanya ditemukan.36,37

Universitas Sumatera Utara

 20

A B

Gambar 2.8. Fibrosarkoma Infantil. A. Fasikula-fasikula dari sel-sel spindel monoton yang
saling berpotongan, memberikan gambaran yang mirip dengan conventional fibrosarcoma
(Fibrosarkoma tipe dewasa), dengan sel-sel radang limfosit interstisial yang jarang; B.
Proliferasi sel-sel spindel dengan cabang-cabang pembuluh darah mirip
hemangioperisitoma.37

Secara makroskopis, fibrosarkoma dewasa merupakan suatu massa putih atau

coklat dengan batas yang jelas, dengan konsistensi yang bervariasi sehubungan

dengan kandungan kolagennya (Gambar 2.8). Perdarahan dan nekrosis bisa

ditemukan pada tumor high grade.36,39

Gambar 2.9. Fibrosarkoma dengan batas yang jelas, yang tumbuh di dalam otot skelet.38

Universitas Sumatera Utara

 21

Secara histopatologi, tumor ini terdiri dari sel-sel berbentuk gelendong, yang

biasanya tersusun dalam sapuan fasikel-fasikel yang bengkok dengan pola mirip-

chevron atau tulang ikan hering (herringbone pattern). Daerah-daerah storiform juga

bisa ditemukan. Sel-sel mempunyai inti gelap dengan nukleolus menonjol secara

bervariasi dan sedikit sitoplasma. Aktivitas mitotik hampir selalu ada tetapi

bervariasi. Pada tumor yang high grade, inti lebih padat dan dapat menunjukkan

perubahan sel bulat yang fokal dan sel-sel yang mengalami multinukleasi, tetapi

sarkoma dengan pleomorfisme yang signifikan diklasifikasikan sebagai Malignant

Fibrous Histiocytoma (Undifferentiated Pleomorphic Sarcoma) (Gambar 2.9). 38,40

A B

C D

Gambar 2.10. Mikroskopis Fibrosarkoma. A. Fibrosarkoma dengan pola fasikular

(herringbone) yang jelas (Pembesaran lemah); B. Fibrosarkoma menunjukkan keseragaman
sel tumor dan pola fasikular yang khas (Pembesaran kuat); C. High-grade Fibrosarcoma,
yang ditandai dengan closely packed, orientasi jelek, sel tumor bentuk bulat dengan
gambaran inti high grade; 5 Bandingkan dengan: D.Malignant Fibrous Histiocytoma, juga
dengan pola storiform, ditandai pleomorfisme, dengan sejumlah multinucleated giant cells.38

Universitas Sumatera Utara

 22

Stroma mempunyai kolagen yang bervariasi, dari hubungan antarsel yang

baik hingga daerah-daerah yang minim sel dengan sklerosis difus atau „mirip-keloid‟

atau hialinisasi. Perubahan miksoid (Gambar 2.10) dan metaplasia osteokondroid

bisa terjadi. Fibrosarkoma ini biasanya lebih seluler daripada fibromatosis dan

mempunyai inti hiperkromatik yang jauh lebih besar. Akan tetapi, daerah-daerah

mirip fibromatosis bisa ditemukan pada fibrosarkoma tipe dewasa ini, sehingga

tumor haruslah diambil sampelnya dengan cermat.30

Gambar 2.11. Fibrosarkoma dengan perubahan miksoid yang luas. Fibroblas dipisahkan
oleh stroma miksoid yang melimpah sehingga pola fasikular menjadi tidak jelas.30

Fibrosarkoma tipe dewasa positif untuk vimentin dan sangat fokal untuk

Smooth Muscle Actin (SMA) yang menggambarkan differensiasi miofibroblastik.

Sebagian kasus yang muncul pada dermato fibrosarkoma atau tumor fibrosa yang

soliter adalah positif terhadap CD34.30

Varian-varian pada fibrosarkoma tipe ini memberikan gambaran

makroskopis dan mikroskopis tersendiri:

1. Conventional Fibrosarcoma, biasanya muncul sebagai massa soliter yang

besar, berukuran 3 sampai 8 cm, letaknya dalam dan sering tumbuh dengan

Universitas Sumatera Utara

 23

lambat. Bila dibedah, tumor tampak keputih-putihan, fleshy dan bisa

mengandung fokus nekrosis atau perdarahan, atau keduanya. Secara

histopatologi, conventional fibrosarcoma terdiri dari sel-sel spindel mirip

fibroblas yang monoton dan seragam yang mempunyai sedikit sitoplasma dan

tumbuh pada fasikel-fasikel panjang yang dipisahkan oleh serat-serat kolagen

reguler, yang memberikan pola pertumbuhan herringbone pattern klasik

(Gambar 2.11). Mitosis dapat dilihat dengan mudah. Metaplasia fokal tulang

rawan atau tulang, atau keduanya, ada kalanya bisa ditemukan; sel-sel

raksasa atau dengan multi-nukleasi umumnya tidak ada. Kasus yang poorly

differentiated biasanya lebih seluler dan pleomorfis, dengan gambaran

mitosis yang lebih banyak, kolagen yang lebih sedikit dan ada nekrosis. Pada

conventional fibrosarcoma, sel-sel tumor hanya mengekspresikan vimentin.

Reaktivitas fokal untuk Smooth Muscle Actin juga ada kemungkinannya.

S-100 dan petanda epitel tidak diekspresikan.37

Gambar 2.12. Conventional Fibrosarcoma. Sel-sel spindel yang monoton membentuk pola
herringbone.37

Universitas Sumatera Utara

 24

2. Myxofibrosarcoma, yang sebelumnya disebut sabagai Myxoid Malignant

Fibrous Histiocytoma, adalah sarkoma yang relatif umum pada pasien yang

lebih tua (50 sampai 70 tahun), yang sebagian besar ditemukan pada dermis

dalam dan lemak subkutan dari anggota gerak dan bahu. Sekitar sepertiga

kasus letaknya dalam, yang berkembang pada fasia dan otot skeletal. Tumor

ini merupakan tumor yang tumbuh lambat dan sering tanpa nyeri.

Myxofibrosarcoma biasanya tumbuh di sepanjang septa fibrosa dan

membentuk lebih banyak atau lebih sedikit nodul (Gambar 2.12.A). Tumor

yang besar sering letaknya dalam, dan mengalami nekrosis dan/atau

perdarahan secara parsial. Low grade Myxofibrosarcoma mengandung

miksoid yang dominan; tumor bersifat hiposeluler dan mengandung

pembuluh-pembuluh kurvilinier yang berbeda (Gambar 2.12.B). Sel-sel

tumor, yang mempunyai inti hiperkromatik membesar, cenderung menumpuk

di sekitar pembuluh-pembuluh darah. Sel-sel yang mengalami vakuolisasi

yang mengandung musin dan mirip lipoblas juga ada ditemukan. Gambaran

mitotik jarang. Pada lesi yang high grade, komponen mirip MFH

mendominasi tetapi fokus miksoid tetap bisa dikenali (Gambar 2.12.C).

Pleomorfisme inti tampak jelas, sel-sel raksasa dengan multinukleasi dan

nekrosis umum ditemukan, dan gambaran mitotik, termasuk mitosis

abnormal, bisa dilihat dengan mudah (Gambar 2.12.D). Pada

myxofibrosarcoma, sel-sel terpulas difus untuk vimentin dan kadang-kadang

Universitas Sumatera Utara

 25

untuk smooth muscle actin. Sel-sel tersebut negatif untuk protein S-100,

CD34 dan CD68.37

A B

C D

Gambar 2.13. Myxofibrosarcoma. A. Makroskopis myxofibrosarcoma, tampak beberapa

nodul miksoid dalam lemak subkutan; B. Low-grade Myxofibrosarcoma, pembuluh darah
kurvilinier dan sel-sel tumor dengan inti membesar hiperkromatik tampak pada nodul
miksoid; C. High-grade Myxofibrosarcoma, area high grade di sekitar fokus miksoid / low
grade; D. Intermediate-grade Myxofibrosarcoma, menunjukkan selularitas dan atipia selular.
Intermediate di antara bentuk high grade dan low grade.37

3. Low Grade Fibromyxoid Sarcoma, merupakan varian yang tidak biasa dari

fibrosarkoma yang tidak diakui sebagai neoplasma ganas hingga tahun 1987.

Sarkoma ini biasanya muncul sebagai suatu massa tanpa nyeri yang bertahan

lama, lebih sering terjadi pada jaringan lunak dalam anggota gerak (paha),

bahu dan batang tubuh orang dewasa muda (median usia 35 tahun), dengan

sedikit lebih lazim pada laki-laki. Low Grade Fibromyxoid Sarcoma juga

mempunyai batas yang jelas dan kadang-kadang berlobus. Pada pembedahan

Universitas Sumatera Utara

 26

tampak massa fibrosa atau fibromiksoid, keputih-putihan, berkilau, yang

mirip dengan leiomioma rahim. Dalam bentuk klasiknya, Low Grade

Fibromyxoid Sarcoma terdiri dari sel-sel tumor berbentuk-spindel yang

membentuk fasikel-fasikel atau kumparan-kumparan, pada latar belakang

kolagen dan miksoid (Gambar 2.13.A dan 2.13.B). Sel-sel mempunyai

sitoplasma eosinofilik pucat dan inti ovoid atau runcing dengan satu atau dua

nukleolus kecil dan kadang-kadang nuclear inclusion (Gambar 2.13.C).

Gambaran mitotik jarang, dan tidak ada nekrosis. Stroma mengandung

kolagen secara fokal; di daerah miksoid, pembuluh-pembuluh kurvilinier atau

plexiform yang mirip dengan pembuluh-pembuluh myxoid liposarcoma bisa

kelihatan dengan mudah. Walaupun secara makroskopis berbatas tegas,

tumor ini sering menginfiltrasi jaringan di sekelilingnya pada pemeriksaan

mikroskopik. Sebagian tumor bisa mengandung kumpulan-kumpulan roset

besar, yang terdiri dari kolagen yang mengalami hialinisasi yang dikelilingi

oleh sel-sel tumor bundar seperti epitelioid. Bila jumlahnya banyak, lesi

dideskripsikan sebagai Hyalinizing Spindel Cell Tumor with Giant Rossets

(Gambar 2.13.D). Tumor kambuhan juga cenderung lebih seluler dan aktif

secara mitotik, setidaknya secara fokal. Sel-sel Low Grade Fibromyxoid

Sarcoma juga bisa mengekspresikan secara fokal smooth muscle actin dan,

yang lebih jarang, CD34 atau desmin. Sel-sel tersebut umumnya negatif

untuk protein S-100 dan EMA.37

Universitas Sumatera Utara

 27

A B

C D

Gambar 2.14. Low-grade Fibromyxoid Sarcoma. A. Massa hiposelular dengan daerah

alternating kolagen dan miksoid; B. Sel-sel tumor dengan pola fasikular dengan daerah
alternating kolagen dan miksoid; C. Pseudonuclear inclusions dijumpai pada daerah selular;
D. Tumor sel spindel berhialinisasi dengan giant rosett ( varian Rosette-rich). Giant rosett
terdiri dari kolagen hialin di tengah-tengah dikeliling oleh sel-sel tumor bentuk bulat dan
epiteloid.37

4. Sclerosing Epitheloid Fibrosarcoma, merupakan varian yang berbeda, tidak

umum dan sering nyeri dari semua fibrosarkoma yang terjadi pada orang

dewasa (median usia 43 tahun) dengan distribusi gender yang sama. Tumor

pada dasarnya berkembang pada anggota gerak (terutama anggota gerak

bawah) dan bahu, dan letaknya dalam pada sebagian besar kasus. Sclerosing

Epitheloid Fibrosarcoma adalah tumor berlobus dengan batas yang jelas

yang bisa mengalami kalsifikasi, perubahan kista atau perubahan miksoid.

Seperti halnya dengan Low Grade Fibromyxoid Sarcoma, nekrosis tidak

umum dijumpai. Sclerosing Epitheloid Fibrosarcoma terdiri dari sel-sel

Universitas Sumatera Utara

 28

tumor epitelioid, yang tersusun dalam untaian-untaian, sarang-sarang atau

asini dan tertanam di dalam matriks kolagen yang mengalami hialinisasi

padat (Gambar 2.14). Inti sering bulat, dan aktivitas mitosis minimal. Daerah-

daerah hiposeluler sklerotik ada secara bersamaan dengan zona-zona yang

lebih seluler yang mirip dengan conventional fibrosarcoma. Tumor sering

menginfiltrasi jaringan sekitarnya dan bahkan bisa menginfiltrasi periosteum

atau tulang di lapis bawah, atau keduanya. Sel-sel dalam Sclerosing

Epitheloid Fibrosarcoma bisa mengekspresikan berbagai antigen, yang

meliputi bcl-2 (90% kasus), protein p53, protein S-100, EMA (50% kasus),

dan cytokeratin (10% kasus), CD34, CD45, desmin, smooth muscle actin dan

HMB45 umumnya tidak diekspresikan.37

Gambar 2.15. Sclerosing epitheloid Fibrosarcoma. Cord epiteloid hingga clear cell
tertanam dalam matriks kolagen hialinisasi yang padat.37

Universitas Sumatera Utara

 29

2.8. Grading dan Staging

Grading dan staging pada fibrosarkoma menggunakan grading dan staging

soft tissue tumor pada umumnya. Grading, dibuat hanya berdasarkan parameter

histologi, evaluasi tingkat keganasan, dan terutama kemungkinan metastasis jauh.

Sedangkan staging, dibuat berdasarkan keadaan klinis dan parameter histologi,

sehingga memberikan informasi tentang perluasan tumor.36

Beberapa sistem grading, yang didasarkan pada beberapa parameter histologi

telah dipublikasikan dan memiliki keterkaitan dengan prognosis. Dua parameter

yang terpenting adalah indeks mitosis dan luasnya area nekrosis. Grading juga

mengindikasikan kemungkinan dalam hal metastasis jauh dan daya ketahanan hidup,

tapi tidak mampu memprediksikan kekambuhan lokal terutama yang berhubungan

dengan kualitas batas sayatan.36

Ada 2 sistem yang dipakai secara luas dalam hal grading ini, yakni NCI

(United States National Cancer Institute) system dan FNCLCC (French Federation

Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer) system. NCI system menggunakan

kombinasi antara tipe histologi, selularitas, pleomorfisme, dan angka mitosis

dihubungkan dengan grade 1 atau 3. Seluruh tipe sarkoma diklasifikasikan sebagai

grade 2 atau grade 3 tergantung pada jumlah nekrosis tumor, dengan 15% nekrosis

sebagai batas yang memisahkan antara lesi-lesi grade 2 dan grade 3. Sedangkan

pada FNCLCC system didasarkan pada perolehan skor dengan mengevaluasi 3

parameter histologi, yakni differensiasi tumor, angka mitosis dan jumlah nekrosis

tumor.36

Universitas Sumatera Utara

 30

Differensiasi sel tumor tergantung pada kemiripan sel tumor dengan fibroblas

matur (spindel).2 Low Grade Fibrosarcoma ditandai dengan gambaran fibroblas

yang homogen dengan inti oval,21 sedikit pleomorfik,6,21,25 kolagen yang melimpah,25

mitosis jarang dijumpai, dan pola herringbone yang sangat jelas.21 Tumor ini

mempunyai sifat laju pertumbuhan yang lebih lambat, berisiko tinggi terhadap

kekambuhan lokal pasca pembedahan, namun kemungkinan untuk bermetastasis

relatif lebih rendah.41 Sedangkan High Grade Fibrosarcoma biasanya sangat

selular,6,21,25 dijumpai sel-sel yang atipik 1,2,32

dan pleomorfik,1,2,13,21,25 dengan inti

hiperkromatik,21 kolagen yang sedikit,1,2,13,21,32 dan mitosis atipik yang mudah

dijumpai,1,2,6,21,25 kadang-kadang dijumpai multinucleated giant cell,1,2,32 pembuluh

1,2
darah immatur yang tidak memiliki endotel, dan area nekrosis.6 Tumor ini

biasanya tumbuh cepat, menunjukkan invasi lokal yang luas, dan cenderung

bermetastasis lebih awal melalui aliran darah. Penyebaran melalui aliran limfatik

jarang terjadi. High grade fibrosarcoma biasanya fatal, dan pengobatan jarang

berhasil.41

Universitas Sumatera Utara

 31

Tabel 2.1. Sistem grading FNCLCC 36,42

Differensiasi Tumor
Skor 1 : sarkoma sangat mirip dengan jaringan mesenkim dewasa normal
( mis: Low grade leiomyosarcoma )
Skor 2 : sarkoma dengan tipe histologi tertentu
( mis: Myxoid liposarcoma )
Skor 3 : sarkoma embrional dan undifferentiated, sarkoma dengan tipe yang
meragukan, synovial sarcoma, osteosarcoma, dan PNET
Jumlah Mitosis

Skor 1 : 0 - 9 mitosis per 10 HPF

Skor 2 : 10 -19 mitosis per 10 HPF
Skor 3 : ≥ 20 mitosis per 10 HPF

Nekrosis tumor

Skor 0 : Tidak ada nekrosis

Skor 1 : < 50% nekrosis tumor
Skor 2 : ≥ 50% nekrosis tumor
Grading histologi
Grade 1 : skor total 2,3
Grade 2 : skor total 4,5
Grade 3 : skor total 6,7,8

Universitas Sumatera Utara

 32

Tabel 2.2. Perbandingan antara NCI dan FNCLCC system dalam hal grading histologi
dari soft tissue tumor 36

Tipe Histologi NCI grading FNCLCC grading

system system
Well differentiated liposarcoma 1+ * 1
Myxoid liposarcoma 1+ 2
High grade myxoid liposarcoma 2- ** 3
( round cell liposarcoma) 3
Pleomorphic liposarcoma 2 3
3
Dedifferentiated liposarcoma 3
Fibrosarcoma
Well differentiated 1+ 1
Conventional 2 2
Poorly differentiated 3 3
Pleomorphic sarcoma (MFH, pleomorphic type)
With storiform pattern 2 2
Patternless pleomorphic sarcoma 3 3
With giant cells 3
With prominent inflammation 3
Myxofibrosarcoma (MFH, myxoid-type) 1+
2 2
3
Leiomyosarcoma
Well differentiated 1+ 1
Conventional 2 2
Poorly 3 3
differentiated/pleomorphic/epitheloid
Pleomorphic rhabdomyosarcoma 2
3 3
Embryonal/alveolar rhabdomyosarcoma 3 3
Myxoid chondrosarcoma 1
2
3
Mesenchymal chondrosarcoma 3 3
Osteosarcoma 3 3
Ewing sarcoma/PNET 3 3
Synovial sarcoma 2 3
3
Epitheloid sarcoma 2
3
Clear cell sarcoma 2
3
Angiosarcoma 2
3
MFH: Malignant Fibrous Histiocytoma, PNET: Primitive Neuroectodermal Tumor
*+ grading berhubungan dengan kombinasi tipe histology, selulariti, pleomorfisme, dan angka mitosis
**- grading dihubungkan dengan luasnya nekrosis tumor (< atau > 15%)

Universitas Sumatera Utara

 33

Sedangkan sistem staging yang digunakan pada soft tissue sarcoma yaitu

UICC (International Union against Cancer) dan AJCC (American Joint Committee

on Cancer). Sistem TNM ini digabungkan dengan grading histologi, baik ukuran dan

kedalaman tumor, keterlibatan nodus limfatik regional dan metastasis jauh.36

Tabel 2.3. Klasifikasi TNM dari soft tissue sarcoma

Tx Tumor primer tidak dapat ditentukan

T0 Tumor primer tidak dijumpai
Tumor ≤ 5 cm dalam dimensi terbesar
T1
T1a : tumor superficial
Tumor primer (T)
T1b : tumor dalam
Tumor > 5cm dalam dimensi terbesar
T2 T2a : tumor superficial
T2b : tumor dalam

Nx Nodus limfatik regional tidak dapat

Nodus limfatik regional ditentukan
N0 Tidak ada metastasis ke nodus limfatik
regional
N1 Dijumpai metastasis ke nodus limfatik
regional

M0 Tidak ada metastasis jauh

Metastasis Jauh (M)
M1 Dijumpai metastasis jauh

Universitas Sumatera Utara

 34

Tabel 2.4. G Histopathological grading

TNM Two Grade system Three Grade system Four Grade system
Grade 1 Grade 1
Low grade
Grade 2
Grade 2 Grade 3
High grade
Grade 3 Grade 4

T1a N0,Nx M0 Low Grade

Stage IA
T1b N0,Nx M0 Low Grade

T2a N0,Nx M0 Low Grade

Stage IB
T2b N0,Nx M0 Low Grade

T1a N0,Nx M0 High Grade

Stage IIA
T1b N0,Nx M0 High Grade

Stage IIB T2a N0,Nx M0 High Grade

Stage III T2b N0,Nx M0 High Grade

AnyT N1 M0 Any Grade

Stage IV
Any T Any N M1 Any Grade

2.9. Penatalakanaan

Pada fibrosarkoma infantil, walaupun tumor kelihatan besar dan

mengkhawatirkan secara histologis, namun memiliki prognosis yang baik. Tumor ini

bisa kambuh (5% sampai 50% kasus tergantung pada tingkat eksisi bedah) tetapi

jarang bermetastasis (< 10% kasus). Angka kematian adalah dari 4% hingga 25%;

tingkat kelangsungan hidup 5-tahun 75% hingga 84%. Pembedahan merupakan

indikasi yang penting bagi bayi – bayi dengan kondisi tersebut. Limb-sparing

surgery sering menjadi pilihan terapi dibandingkan dengan amputasi, sejak

Universitas Sumatera Utara

 35

diyakininya bahwa kekambuhan lokal tidak memperburuk prognosis. Amputasi

mungkin diharuskan untuk tumor besar yang tidak bisa direseksi. Radiasi tidak

digunakan secara umum untuk tumor – tumor pada ekstremitas oleh karena hal

tersebut dapat mengganggu pertumbuhan tulang. Kemoterapi sangat efektif untuk

tipe tumor ini, yang digunakan pada bayi – bayi yang tidak memungkinkan untuk

menjalani reseksi tumor dengan batas sayatan yang luas. Bagi anak – anak yang

lebih besar, biasanya diberikan terapi kombinasi antara pembedahan, kemoterapi dan

atau terapi radiasi.37,43,44

Pada conventional fibrosarcoma, angka kekambuhan lokal adalah 20%

sampai 45% pada 5 tahun. Seperti halnya untuk setiap sarkoma, eksisi lebar dengan

margin bebas tumor yang diikuti dengan terapi radiasi adjuvant adalah standar emas

untuk terapi; untuk pasien yang diobati dengan cara demikian, angka kekambuhan

adalah antara 10% dan 20%. Angka metastatik adalah 20% sampai 30% pada 5

tahun, tergantung pada grade tumor. Individu dengan Low grade fibrosarcoma,

metastasis terutama adalah ke paru-paru tetapi juga ke tulang; metastasis ke kelenjar

getah bening jarang. Pasien dengan tumor high grade bisa memperoleh manfaat dari

kemoterapi adjuvant. Secara keseluruhan, tingkat kelangsungan hidup 5-tahun adalah

40% sampai 60%, terlepas dari grade. 37

2.10. Prognosis

Prognosis fibrosarkoma tergantung pada grading histologi, yang ditentukan

oleh tingkat atipia sitologi, banyaknya dan sifat dari stroma. Faktor-faktor prognostik

Universitas Sumatera Utara

 36

merugikan meliputi high grade secara histologis, selularitas tinggi dan deposisi

kolagen minimal, aktivitas mitotik tinggi (> 20/10 HPF), ukuran tumor besar (> 5

cm), nekrosis tumor dan lokasi dalam.

Two Grade System adalah sistem grading yang direkomendasikan untuk

fibrosarkoma. High grade fibrosarcoma memiliki lebih kurang 30% untuk angka

ketahanan hidup 5 tahun, sedangkan untuk Low grade fibrosarcoma memiliki angka

ketahanan hidup 5 tahun lebih kurang 60%. 40

Tidak hanya grading tumor yang penting dalam menentukan prognosis. Usia

penderita juga menentukan. Secara umum, fibrosarkoma yang terjadi pada bayi dan

anak – anak memiliki angka kematian yang lebih rendah dibandingkan dengan

fibrosarkoma pada dewasa. Selain itu, fibrosarkoma yang terjadi pada ekstremitas

memiliki angka ketahanan hidup yang lebih besar bila dibandingkan dengan

fibrosarkoma yang terjadi pada organ visera. Namun, faktor pengobatan, seperti

adekuasi eksisi dan penggunaan terapi radiasi adjuvant juga mempunyai pengaruh

yang besar terhadap prognosis.40,44,45

Universitas Sumatera Utara

 37

2.11. Kerangka Teori

JARINGAN FIBROUS NORMAL

 Radiasi ( fibrosarkoma pasca radiasi)

 Lesi pendahulu ( Fibrous dysplasia,
Chronic Osteomyelitis, Paget
disease,dll)
 Mutasi genetik ( hilang alel, mutasi
titik, translokasi kromosom )
 Luka bakar ( parut luka bakar )
 Muncul secara de novo

FIBROSARKOMA

Profil penderita : Grading histopatologi :

 Jenis kelamin
 Low Grade Fibrosarcoma
 Usia
 Lokasi massa tumor  High Grade Fibrosarcoma

Ruang lingkup
penelitian

Universitas Sumatera Utara