THALASEMIA

1.1 Definisi
Thalasemia adalah kelompok dari anemia herediter yang diakibatkan oleh
berkurang nya sintesis salah satu rantai globin yang mengkombinasikan hemoglobin
(HbA, α 2 β 2). Disebut hemoglobinopathies, tidak terdapat perbedaan kimia dalam
hemoglobin. Normalnya HbA memiliki rantai polipeptida α dan β, dan yang paling penting
thalasemia dapat ditetapkan sebagai α - atau β -thalassemia.

1.2 Epidemiologi
Kelainan Hemoglobin pada awalnya endemik di 60% dari 229 negara, berpotensi
mempengaruhi 75% kelahiran. Namun sekarang cukup umum di 71% dari Negara Negara
di antara 89% kelahiran. Tabel 1 menunjukkan perkiraan prevalensi konservatif oleh WHO
regional. Setidaknya 5,2% dari populasi dunia (dan lebih dari 7% wanita hamil) membawa
varian yang signifikan. S Hemoglobin membawa 40% carir namun lebih dari 80% kelainan
dikarenakan prevalensi pembawa local sangat tinggi. Sekitar 85% dari gangguan sel sabil
(sickle-cell disorders), dan lebih dari 70% seluruh kelahiran terjadi di afrika. Selain itu,
setidaknya 20% dari populasi dunia membawa Thalassemia α +.

Diantara 1.1% pasangan suami istri mempunya resiko memiliki anak dengan
kelainan hemoglobin dan 2.7 per 1000 konsepsi terganggu. Pencegahan hanya
memberikan pengaruh yang kecil, pengaruh prevalensi kelahiran dikalkulasikan antara
2.55 per 1000. Sebagian besar anak anak yang lahir dinegara berpenghasilan tinggi dapat
bertahan dengan kelainan kronik, sementara di Negara Negara yang berpengasilan rendah
meninggal sebelum usia 5 tahun. Kelainan hemoglobin memberikan kontribusi setara
dengan 3.4% kematian padan anak usia di bawah 5 tahun di seluruh dunia.

Indikator 1. Setiap tahun terdapat lebih dari 332.000 kelahiran atau konsepsi
terpengaruh. Antara 275.000 memiliki kelainan sickle-cell disorder, dan membutuhkan
diagnosis dini. Antara 56.000 memiliki mayor thalasemia, termaksud 30.000 yang
membutujan tranfusi regular untuk bertahan dan 55.000 meninggal saat lahir karena α
thalasemia mayor.
 Indikator 2. Sebagian besar kelahiran, 75% terdapat pada Negara endemik kelainan
hemoglobin dan 13% terjadi karena mereka bermigrasi. Jadi pada prinsip nya, 88% dari
128 juta wanita yang melahirkan sebaiknya di screening.

Indikator 3. Lebih dari 9 juta carir hamil setiap tahun. Resiko bahwa pasangan
mereka juga karir sekitar 0.1-40% (rata rata 14%). Pada prinsipnya, semua membutuhkan
informasi dan melakukan screening pasangan.

Indicator 4. Lebih dari 948.000 pasangan baru carir, dan lebih dari 1.7 juta
kehamilan karena pasangan karir. Antara 75% memiliki resiko. Pada prinsipnya, semua
membutuhkan penilaian handal dan konseling genetic.

Indicator 5. Terdapat 1.33 juta kehamila beresiko. Pada prinsipnya, semua

membutuhkan diagnosis saat lahir.

Tabel 1. Estimasi prevalensi carir dari varian gen hemoglobin dan hubungan
konsepsi

1.3 Patofisiologi
Thalassemia adalah kelainan herediter dari sintesis Hb akibat dari gangguan
produksi rantai globin. Penurunan produksi dari satu atau lebih rantai globin tertentu
(α,β,γ,δ) akan menghentikan sintesis Hb dan menghasilkan ketidakseimbangan dengan
terjadinya produksi rantai globin lain yang normal.

Karena dua tipe rantai globin (α dan non-α) berpasangan antara satu sama lain
dengan rasio hampir 1:1 untuk membentuk Hb normal, maka akan terjadi produksi
berlebihan dari rantai globin yang normal dan terjadi akumulasi rantai tersebut di dalam
sel menyebabkan sel menjadi tidak stabil dan memudahkan terjadinya destruksi sel.
Ketidakseimbangan ini merupakan suatu tanda khas pada semua bentuk thalassemia.
Karena alasan ini, pada sebagian besar thalassemia kurang sesuai disebut sebagai
hemoglobinopati karena pada tipe-tipe thalassemia tersebut didapatkan rantai globin
normal secara struktural dan juga karena defeknya terbatas pada menurunnya produksi
dari rantai globin tertentu.

Tipe thalassemia biasanya membawa nama dari rantai yang tereduksi. Reduksi
bervariasi dari mulai sedikit penurunan hingga tidak diproduksi sama sekali (complete
absence). Sebagai contoh, apabila rantai β hanya sedikit diproduksi, tipe thalassemia-nya
dinamakan sebagai thalassemia-β+, sedangkan tipe thalassemia-β° menandakan bahwa
pada tipe tersebut rantai β tidak diproduksi sama sekali. Konsekuensi dari gangguan
produksi rantai globin mengakibatkan berkurangnya deposisi Hb pada sel darah merah
(hipokromatik). Defisiensi Hb menyebabkan sel darah merah menjadi lebih kecil, yang
mengarah ke gambaran klasik thalassemia yaitu anemia hipokromik mikrositik. Hal ini
berlaku hampir pada semua bentuk anemia yang disebabkan oleh adanya gangguan
produksi dari salah satu atau kedua komponen Hb : heme atau globin. Namun hal ini tidak
terjadi pada silent carrier, karena pada penderita ini jumlah Hb dan indeks sel darah merah
berada dalam batas normal.

Pada tipe trait thalassemia-β yang paling umum, level Hb A2 (δ2/α2) biasanya
meningkat. Hal ini disebabkan oleh meningkatnya penggunaan rantai δ oleh rantai α bebas
yang eksesif, yang mengakibatkan terjadinya kekurangan rantai β adekuat untuk dijadikan
pasangan. Gen δ, tidak seperti gen β dan α, diketahui memiliki keterbatasan fisiologis
dalam kemampuannya untuk memproduksi rantai δ yang stabil; dengan berpasangan
dengan rantai α, rantai δ memproduksi Hb A2 (kira-kira 2,5-3% dari total Hb). Sebagian
dari rantai α yang berlebihan digunakan untuk membentuk Hb A2, dimana sisanya (rantai
α) akan terpresipitasi di dalam sel, bereaksi dengan membran sel, mengintervensi divisi
sel normal, dan bertindak sebagai benda asing sehingga terjadinya destruksi dari sel darah
 merah. Tingkat toksisitas yang disebabkan oleh rantai yang berlebihan bervariasi
berdasarkan tipe dari rantai itu sendiri (misalnya toksisitas dari rantai α pada thalassemia-
β lebih nyata dibandingkan toksisitas rantai β pada thalassemia-α).

Dalam bentuk yang berat, seperti thalassemia-β mayor atau anemia Cooley,
berlaku patofisiologi yang sama dimana terdapat adanya substansial yang berlebihan.
Kelebihan rantai α bebas yang signifikan akibat kurangnya rantai β akan menyebabkan
terjadinya pemecahan prekursor sel darah merah di sumsum tulang (eritropoesis inefektif).

1.4 Klasifikasi
Saat ini dikenal sejumlah besar sindrom thalasemia; masing-masing melibatkan
penurunan produksi satu atau lebih rantai globin, yang membentuk bermacam-macam
jenis Hb yang ditemukan pada sel darah merah. Jenis yang paling penting dalam praktek
klinis adalah sindrom yang mempengaruhi baik atau sintesis rantai α maupun β.

 Thalassemia-α
Anemia mikrositik yang disebabkan oleh defisiensi sintesis globin-α banyak
ditemukan di Afrika, negara di daerah Mediterania, dan sebagian besar Asia. Delesi
gen globin-α menyebabkan sebagian besar kelainan ini. Terdapat empat gen globin-α
pada individu normal, dan empat bentuk thalassemia-α yang berbeda telah diketahui
sesuai dengan delesi satu, dua, tiga, dan semua empat gen ini

Tabel 2. Thalassemia-α
Genotip Jumlah gen α Presentasi Klinis Hemoglobin Elektroforesis
Saat Lahir > 6 bulan
αα/αα 4 Normal N N
-α/αα 3 Silent carrier 0-3 % Hb Barts N
--/αα atau 2 Trait thal-α 2-10% Hb Barts N
–α/-α
--/-α 1 Penyakit Hb H 15-30% Hb Bart Hb H
--/-- 0 Hydrops fetalis >75% Hb Bart -
Ket : N = hasil normal, Hb = hemoglobin, Hb Bart’s = γ4, HbH = β4
 Silent carrier thalassemia-α
o Merupakan tipe thalassemia subklinik yang paling umum, biasanya
ditemukan secara kebetulan diantara populasi, seringnya pada etnik Afro-
 Amerika. Seperti telah dijelaskan sebelumnya, terdapat 2 gen α yang terletak
pada kromosom 16.
o Pada tipe silent carrier, salah satu gen α pada kromosom 16 menghilang,
menyisakan hanya 3 dari 4 gen tersebut. Penderita sehat secara hematologis,
hanya ditemukan adanya jumlah eritrosit (sel darah merah) yang rendah
dalam beberapa pemeriksaan.
o Pada tipe ini, diagnosis tidak dapat dipastikan dengan pemeriksaan
elektroforesis Hb, sehingga harus dilakukan tes lain yang lebih canggih. Bisa
juga dicari akan adanya kelainan hematologi pada anggota keluarga
(misalnya orangtua) untuk mendukung diagnosis. Pemeriksaan darah
lengkap pada salah satu orangtua yang menunjukkan adanya hipokromia dan
mikrositosis tanpa penyebab yang jelas merupakan bukti yang cukup kuat
menuju diagnosis thalasemia.

 Trait thalassemia-α
o Trait ini dikarakterisasi dengan anemia ringan dan jumlah sel darah merah
yang rendah. Kondisi ini disebabkan oleh hilangnya 2 gen α pada satu
kromosom 16 atau satu gen α pada masing-masing kromosom. Kelainan ini
sering ditemukan di Asia Tenggara, subbenua India, dan Timur Tengah.
o Pada bayi baru lahir yang terkena, sejumlah kecil Hb Barts (γ4) dapat
ditemukan pada elektroforesis Hb. Lewat umur satu bulan, Hb Barts tidak
terlihat lagi, dan kadar Hb A2 dan HbF secara khas normal.
 Gambar 1. Thalassemia alpha menurut hukum Mendel

 Penyakit Hb H
o Kelainan disebabkan oleh hilangnya 3 gen globin α, merepresentasikan
thalassemia-α intermedia, dengan anemia sedang sampai berat,
splenomegali, ikterus, dan jumlah sel darah merah yang abnormal. Pada
sediaan apus darah tepi yang diwarnai dengan pewarnaan supravital akan
tampak sel-sel darah merah yang diinklusi oleh rantai tetramer β (Hb H) yang
tidak stabil dan terpresipitasi di dalam eritrosit, sehingga menampilkan
gambaran golf ball. Badan inklusi ini dinamakan sebagai Heinz bodies.

Gambar 2. Pewarnaan supravital pada sapuan apus darah tepi Penyakit Hb H

yang menunjukkan Heinz-Bodies

 Thalassemia-α mayor
 o Bentuk thalassemia yang paling berat, disebabkan oleh delesi semua gen
globin-α, disertai dengan tidak ada sintesis rantai α sama sekali.
o Karena Hb F, Hb A, dan Hb A2 semuanya mengandung rantai α, maka tidak
satupun dari Hb ini terbentuk. Hb Barts (γ4) mendominasi pada bayi yang
menderita, dan karena γ4 memiliki afinitas oksigen yang tinggi, maka bayi-
bayi itu mengalami hipoksia berat. Eritrositnya juga mengandung sejumlah
kecil Hb embrional normal (Hb Portland = ζ2γ2), yang berfungsi sebagai
pengangkut oksigen.
o Kebanyakan dari bayi-bayi ini lahir mati, dan kebanyakan dari bayi yang
lahir hidup meninggal dalam waktu beberapa jam. Bayi ini sangat hidropik,
dengan gagal jantung kongestif dan edema anasarka berat. Yang dapat hidup
dengan manajemen neonatus agresif juga nantinya akan sangat bergantung
dengan transfusi.

 Thalassemia-β
Sama dengan thalassemia-α, dikenal beberapa bentuk klinis dari thalassemia-β;
antara lain :

 Silent carrier thalassemia-β

o Penderita tipe ini biasanya asimtomatik, hanya ditemukan nilai eritrosit yang
rendah. Mutasi yang terjadi sangat ringan, dan merepresentasikan suatu
thalassemia-β+.
o Bentuk silent carrier thalassemia-β tidak menimbulkan kelainan yang dapat
diidentifikasi pada individu heterozigot, tetapi gen untuk keadaan ini, jika
diwariskan bersama-sama dengan gen untuk thalassemia-β°, menghasilkan
sindrom thalassemia intermedia.
 Gambar 3. Thalassemia beta menurut Hukum Mendel

 Trait thalassemia-β
o Penderita mengalami anemia ringan, nilai eritrosit abnormal, dan
elektroforesis Hb abnormal dimana didapatkan peningkatan jumlah Hb A2,
Hb F, atau keduanya.

o Individu dengan ciri (trait) thalassemia sering didiagnosis salah sebagai

anemia defisiensi besi dan mungkin diberi terapi yang tidak tepat dengan
preparat besi selama waktu yang panjang. Lebih dari 90% individu dengan
trait thalassemia-β mempunyai peningkatan Hb-A2 yang berarti (3,4%-7%).
Kira-kira 50% individu ini juga mempunyai sedikit kenaikan HbF, sekitar 2-
6%. Pada sekelompok kecil kasus, yang benar-benar khas, dijumpai Hb A2
normal dengan kadar HbF berkisar dari 5% sampai 15%, yang mewakili
thalassemia tipe δβ.
 Thalassemia-β yang terkait dengan variasi struktural rantai β
o Presentasi klinisnya bervariasi dari seringan thalassemia media hingga
seberat thalassemia-β mayor
o Ekspresi gen homozigot thalassemia (β+) menghasilkan sindrom mirip
anemia Cooley yang tidak terlalu berat (thalassemia intermedia). Deformitas
skelet dan hepatosplenomegali timbul pada penderita ini, tetapi kadar Hb
mereka biasanya bertahan pada 6-8 gr/dL tanpa transfusi.
o Kebanyakan bentuk thalassemia-β heterozigot terkait dengan anemia ringan.
Kadar Hb khas sekitar 2-3 gr/dL lebih rendah dari nilai normal menurut
umur.
o Eritrosit adalah mikrositik hipokromik dengan poikilositosis, ovalositosis,
dan seringkali bintik-bintik basofil. Sel target mungkin juga ditemukan tapi
biasanya tidak mencolok dan tidak spesifik untuk thalassemia.
o MCV rendah, kira-kira 65 fL, dan MCH juga rendah (<26 pg). Penurunan
ringan pada ketahanan hidup eritrosit juga dapat diperlihatkan, tetapi tanda
hemolisis biasanya tidak ada. Kadar besi serum normal atau meningkat.

 Thalassemia-β° homozigot (Anemia Cooley, Thalassemia Mayor)

o Bergejala sebagai anemia hemolitik kronis yang progresif selama 6 bulan
kedua kehidupan. Transfusi darah yang reguler diperlukan pada penderita ini
untuk mencegah kelemahan yang amat sangat dan gagal jantung yang
disebabkan oleh anemia. Tanpa transfusi, 80% penderita meninggal pada 5
tahun pertama kehidupan.
o Pada kasus yang tidak diterapi atau pada penderita yang jarang menerima
transfusi pada waktu anemia berat, terjadi hipertrofi jaringan eritropoetik
disumsum tulang maupun di luar sumsum tulang. Tulang-tulang menjadi
tipis dan fraktur patologis mungkin terjadi. Ekspansi masif sumsum tulang di
wajah dan tengkorak menghasilkan bentuk wajah yang khas.
 Gambar 4. Deformitas tulang pada thalassemia beta mayor (Facies Cooley)

o Pucat, hemosiderosis, dan ikterus sama-sama memberi kesan coklat

kekuningan. Limpa dan hati membesar karena hematopoesis ekstrameduler
dan hemosiderosis. Pada penderita yang lebih tua, limpa mungkin
sedemikian besarnya sehingga menimbulkan ketidaknyamanan mekanis dan
hipersplenisme sekunder.

Gambar 5. Splenomegali pada thalassemia

o Pertumbuhan terganggu pada anak yang lebih tua; pubertas terlambat atau
tidak terjadi karena kelainan endokrin sekunder. Diabetes mellitus yang
disebabkan oleh siderosis pankreas mungkin terjadi. Komplikasi jantung,
termasuk aritmia dan gagal jantung kongestif kronis yang disebabkan oleh
siderosis miokardium sering merupakan kejadian terminal.
o Kelainan morfologi eritrosit pada penderita thalassemia-β° homozigot yang
tidak ditransfusi adalah ekstrem. Disamping hipokromia dan mikrositosis
 berat, banyak ditemukan poikilosit yang terfragmentasi, aneh (sel bizarre)
dan sel target. Sejumlah besar eritrosit yang berinti ada di darah tepi,
terutama setelah splenektomi. Inklusi intraeritrositik, yang merupakan
presipitasi kelebihan rantai α, juga terlihat pasca splenektomi. Kadar Hb
turun secara cepat menjadi < 5 gr/dL kecuali mendapat transfusi. Kadar
serum besi tinggi dengan saturasi kapasitas pengikat besi (iron binding
capacity). Gambaran biokimiawi yang nyata adalah adanya kadar HbF yang
sangat tinggi dalam eritrosit.

1.5 Diagnosis
 Anamnesis :
 Pucat yang lama
 Terlihat kuning
 Mudah infeksi
 Perut membesar akibat Hepatosplenomegali
 Pertumbuhan terhambat / pubertas terlambat
 Riwayat transfuse berulang ( jika sudah pernah transfuse sebelumnya )
 Riwayat keluarga yang menderita thalassemia

 Pemeriksaan Fisik
 Anemis / pucat
 Ikterus
 Facies Cooley
 Hepatosplenomegali
 Gizi kurang / buruk
 Perawakan pendek
 Hiperpigmentasi kulit
 Pubertas terlambat

 Pemeriksaan Penunjang
 Laboratorium
o Darah tepi lengkap
 Hemoglobin
  Sediaan apus darah tepi ( mikrositer, hipokrom, anisositosis,
poikilositosis, sel eritrosit muda / normoblas, fragmentosit sel target )
 Indeks eritrosit : MCV, MCH, dan MCHC menurun, RDW meningkat.
Bila tidak menggunakan cell counter, dilakukan uji resistensi osmotic
1 tabung ( fragilitas )
o Konfirmasi dengan menggunakan analisis hemoglobin menggunakan :
 Elektroforesis hemoglobin : Tidak ditemukannya HbA dan
meningkatnya HbA2 dan HbF
 Jenis Hb kualitatif : menggunakan elektroforesis cellulose acetate
 HbA2 kuantitatif : menggunakan metode mikrokolom
 HbF badan inklusi : menggunakan pewarnaan supravital (
retikulosit)
 Metode HPLC ( Beta Short Variant Biorad ) : analisis kualitatif dan
kuantitatif

1.6 Diagnosis Banding

Sifat α-Thalasemia (dua gen delesi ) harus dibedakan dari anemia ringan tipe
mikrositik termasuk defisiensi besi dan β-thalasemia minor. Berbeda pada anak anak
dengan defisiensi besi, juga dengan sifat α-Thalasemia yang memiliki Hb elektroporesis
normal setelah usia 4-6 bulan. Akhirnya, perjalanan dari rendahnya MCV (96 fL) saat lahir
atau tampilan Hb bart’s pada hemoglobinopati neonatal, screening tes memperlihatkan α-
Thalasemia.

Anak anak dengan HbH memiliki gejala ikterus dan splenomegali, dan kelainan
tersebut harus disingkirkan dari hemolitik anemia lain nya. Kunci diagnosis adalah
meningkatnya MCV dan memperlihatkan hipokrom pada apusan darah. Dengan
pengecualian pada β-thalasemia, memiliki kelainan hemolitik berupa normal atau
peningkatan MCV dan tidak hipokromik.

1.7 Tatalaksana
 Medikamentosa
 Pemberian iron chelating agent (desferoxamine): diberikan setelah kadar feritin
serum sudah mencapai 1000 mg/l atau saturasi transferin lebih 50%, atau
 sekitar 10-20 kali transfusi darah. Desferoxamine, dosis 25-50 mg/kg berat
badan/hari subkutan melalui pompa infus dalam waktu 8-12 jam dengan
minimal selama 5 hari berturut setiap selesai transfusi darah.
 Vitamin C 100-250 mg/hari selama pemberian kelasi besi, untuk meningkatkan
efek kelasi besi.
 Asam folat 2-5 mg/hari untuk memenuhi kebutuhan yang meningkat.
 Vitamin E 200-400 IU setiap hari sebagai antioksidan dapat memperpanjang
umur sel darah merah
 Bedah
Splenektomi dengan indikasi
 limpa yang terlalu besar, sehingga membatasi gerak penderita, menimbulkan
peningkatan tekanan intraabdominal dan bahaya terjadinya ruptur
 hipersplenisme ditandai dengan peningkatan kebutuhan transfusi darah atau
kebutuhan suspensi eritrosit (PRC) melebihi 250 ml/kg berat badan dalam satu
tahun.
 Transplantasi sumsum tulang telah memberi harapan baru bagi penderita
thalasemia dengan lebih dari seribu penderita thalasemia mayor berhasil
tersembuhkan dengan tanpa ditemukannya akumulasi besi dan
hepatosplenomegali. Keberhasilannya lebih berarti pada anak usia dibawah 15
tahun. Seluruh anak anak yang memiliki HLA-spesifik dan cocok dengan
saudara kandungnya di anjurkan untuk melakukan transplantasi ini.

 Suportif
Hb penderita dipertahankan antara 8 g/dl sampai 9,5 g/dl. Dengan kedaan ini akan
memberikan supresi sumsum tulang yang adekuat, menurunkan tingkat akumulasi
besi, dan dapat mempertahankan pertumbuhan dan perkembangan penderita.
Pemberian darah dalam bentuk PRC (packed red cell), 3 ml/kg BB untuk setiap
kenaikan Hb 1 g/dl.
1.8 Pemantauan
 Terapi
 Pemeriksaan kadar feritin setiap 1-3 bulan, karena kecenderungan kelebihan
besi sebagai akibat absorbsi besi meningkat dan transfusi darah berulang.
 Efek samping kelasi besi yang dipantau: demam, sakit perut, sakit kepala, gatal,
sukar bernapas. Bila hal ini terjadi kelasi besi dihentikan.
 Tumbuh Kembang
 Anemia kronis memberikan dampak pada proses tumbuh kembang, karenanya
diperlukan perhatian dan pemantauan tumbuh kembang penderita.
 Gangguan Jantung, Hepar, dan Endokrin
 Anemia kronis dan kelebihan zat besi dapat menimbulkan gangguan fungsi
jantung (gagal jantung), hepar (gagal hepar), gangguan endokrin (diabetes
melitus, hipoparatiroid) dan fraktur patologis.

1.9 Komplikasi
Akibat anemia yang berat dan lama, sering terjadi gagal jantung. Tranfusi darah
yang berulang ulang dan proses hemolisis menyebabkan kadar besi dalam darah sangat
tinggi, sehingga di timbun dalam berbagai jarigan tubuh seperti hepar, limpa, kulit, jantung
dan lain lain. Hal ini menyebabkan gangguan fungsi alat tersebut (hemokromatosis).
Limpa yang besar mudah ruptur akibat trauma ringan. Kadang kadang thalasemia disertai
 tanda hiperspleenisme seperti leukopenia dan trompositopenia. Kematian terutama
disebabkan oleh infeksi dan gagal jantung.

Hepatitis pasca transfusi biasa dijumpai, apalagi bila darah transfusi telah diperiksa
terlebih dahulu terhadap HBsAg. Hemosiderosis mengakibatkan sirosis hepatis, diabetes
melitus dan jantung. Pigmentasi kulit meningkat apabila ada hemosiderosis, karena
peningkatan deposisi melanin.

1.10 Prognosis
Prognosis bergantung pada tipe dan tingkat keparahan dari thalassemia. Kondisi
klinis penderita thalassemia sangat bervariasi dari ringan bahkan asimtomatik hingga berat
dan mengancam jiwa.