TERAPI AWAL KAFEIN DAN HASIL KLINIS PADA BAYI PREMATUR

ABSTRAK

Tujuan : Untuk menentukan apakah terapi awal kafein (EC) berhubungan dengan penurunan
bronkopulmoner displasia (BPD) atau kematian, penurunan pengobatan patent ductus
arteriosus (PDA), atau durasi ventilasi singkat.

Desain studi : Dalam kohort retrospektif dari 140 neonatus dengan berat badan lahir ≤ 1250
gram, bayi yang menerima EC (inisiasi < 3 hari kehidupan) dibandingkan dengan mereka
yang menerima terapi akhir kafein (LC) (inisiasi ≥ 3 hari kehidupan) dengan menggunakan
regresi logistik.

Hasil : Dari bayi yang menerima EC, 25% (21/83) meninggal atau berkembang menjadi BPD
dibandingkan dengan 53% (30/57) bayi yang menerima LC (disesuaikan rasio odds (AOR)
0,26, interval kepercayaan 95% (CI) 0,09-0,70; P <0,01). Pengobatan PDA yang diperlukan
10% dari bayi EC dibandingkan 36% bayi LC (AOR 0,28, 95% CI 0,10-0,73; P=0.01).
Durasi ventilasi mekanik lebih pendek pada bayi yang menerima EC (EC, 6 hari, LC, 22 hari;
P <0,01).

Kesimpulan : Bayi yang menerima terapi EC dapat menyembuhkan neonatal. Penelitian

lebih lanjut diperlukan untuk menentukan apakah profilaksis kafein harus direkomendasikan
untuk bayi prematur.

PENDAHULUAN

Meskipun perbaikan dalam kelangsungan hidup untuk bayi berat lahir sangat rendah selama
dua dekade terakhir, bronkopulmonal displasia (BPD) dan patent ductus arteriosus (PDA)
tetap menjadi morbiditas umum mempengaruhi populasi. Lebih dari 40% dari bayi berat lahir
sangat rendah berkembang menjai BPD berdasarkan estimasi terakhir dan BPD menjadi
penyakit paru-paru kronis yang paling umum pada masa kanak-kanak. Neonatus dengan BPD
memiliki resiko tinggi penyakit paru-paru jangka panjang, hasil perkembangan saraf yang
merugikan dan diterima kembali dirumah sakit di tahun pertama kehidupan. Meskipun
morbiditas yang signifikan berhubungan dengan BPD, beberapa terapi yang aman dan efektif
yang tersedia untuk mencegah penyakit tersebut. Selain BPD, PDA adalah masalah umum
yang mempengaruhi sekitar setengah dari neonatus dengan umur kehamilan < 29 minggu dan
lebih dari dua pertiga menerima terapi obat dan sekitar seperempat membutuhkan terapi akhir
pembedahan. Kehadiran PDA persisten dikaitkan dengan peningkatan morbiditas neonatal
seperti ventilasi berkepanjangan dan, meskipun kontroversial, juga dapat meningkatkan risiko
terjadinya BPD.

Mengingat hasil buruk yang terkait dengan BPD dan PDA,terapi bertarget untuk mengurangi
atau mencegah morbiditas ini darinilai yang signifikan. Dalam Kafein untuk Apnea of
Prematurity (CAP)percobaan, terapi kafein atau plasebo dimulai pada pertama 10hari hidup
(DOL) pada bayi dengan berat 500-1250 g di birth.9Bayi diobati dengan kafein memiliki
insiden penurunan kedua BPDdan PDA bila dibandingkan dengan plasebo. Selain itu,
kafeinTerapi mengurangi durasi ventilasi mekanik dengansekitar 1 minggu. Yang penting,
terapi kafein juga mengakibatkanditingkatkan perkembangan saraf jangka panjang
outcomes.10 Sebuah posting-hocanalisis percobaan CAP menyarankan bahwa khasiat kafein
dapattergantung pada waktu inisiasi studi drug.11 Namun,sidang hanya termasuk bayi yang
memenuhi kriteria inklusi oleh DOL10, berpotensi tidak termasuk kelompok yang signifikan
dari bayi yang tidakmemenuhi kriteria klinis untuk pengobatan.

Kafein awal terapi (EC) dapat membawa manfaat tambahan selama periode kritis kerentanan
terhadap kedua cedera paru-paru dan otak pada beberapa hari pertama kehidupan bayi
prematur. Kami membandingkan bayi p1250 g saat lahir yang menerima kafein awal di
rumah sakit mereka Tentu saja dengan orang-orang yang diperlakukan kemudian untuk
menentukan apakah waktunya terapi kafein akan berdampak morbiditas umum prematur.
Hipotesis utama kami adalah bahwa bayi yang sangat prematur yang menerima terapi EC
(inisiasi sebelum DOL 3) akan memiliki penurunan kejadian BPD atau kematian, bila
dibandingkan dengan bayi yang diobati dengan kafein kemudian di rumah sakit saja mereka
(inisiasi pada atau setelah DOL 3). Sebagai hasil sekunder, kami mengevaluasi apakah EC
inisiasi akan dikaitkan dengan penurunan dalam pengobatan PDA dan penurunan durasi
ventilasi endotrakeal.

Metode

Populasi pasien

Penelitian kohort retrospektif dilakukan pada satu, regionaltingkat rujukan III neonatal
intensive care unit (Grady MemorialRumah Sakit, Atlanta, GA, USA). Bayi yang lahir antara
Januari 2008 danJuni 2010 yang memenuhi syarat untuk dimasukkan dalam penelitian jika
mereka bertemuBerikut tiga kriteria: (1) berat lahir (BW) p1250 g (2)pengobatan dengan
kafein sitrat pada setiap titik selama kursus di rumah sakit(3) masuk ke unit kami dalam
waktu 24 jam setelah lahir. Kriteria eksklusikurangnya termasuk informasi mengenai waktu
terapi kafeinatau transfer permanen ke pusat lain untuk perawatan lanjutan.Database rekam
medis elektronik (Neodata, IsoprimeKorporasi, Lisle, IL, USA) telah bertanya untuk
menghasilkan daftar semuapasien yang memenuhi kriteria inklusi. Data lebih lanjut
diperoleholeh individu review grafik. Pengawasan dan persetujuan yang sesuai
adalahdiperoleh dari Emory University Institutional Review Board danGrady Memorial
Hospital Penelitian Komite Pemantau.

Definisi

Hasil dibandingkan dengan waktu inisiasi kafeinTerapi dengan 'awal' didefinisikan sebagai
inisiasi sebelum DOL 3 dan 'akhir'didefinisikan sebagai inisiasi pada atau setelah DOL 3.
Kami memilih DOL 3 sebagaicutoff untuk membagi dua kelompok, apriori, berdasarkan pada
hari medianinisiasi kafein dalam sidang CAP. Hari inisiasi kafeinditentukan oleh DOL di
mana pasien menerima pertamadosis terapi kafein, dengan hari kelahiran dianggap DOL
0.Terapi Kafein dimulai pada kebijaksanaan yang hadirneonatologist. BPD didefinisikan
sebagai kebutuhan setiapoksigen tambahan pada usia postmenstrual (PMA) dari 36 minggu
ataupada hari terakhir di rumah sakit untuk bayi habis sebelum 36minggu PMA. Mortalitas di
rumah sakit dihitung untuk semua pasienyang meninggal sebelum dibuang. Terapi
farmakologis untuk PDA adalahditentukan oleh kebutuhan baik indometasin atau
ibuprofenTerapi penutupan PDA setelah DOL 3. cutoff menggunakan DOL 3dilakukan untuk
membedakan antara bayi yang menerimaTerapi profilaksis indometasin dari mereka yang
dirawat karenaPDA persisten. Untuk menjelaskan bayi dengan kematian dini yangpengobatan
potensial tentang kesakitan PDA, neonatus yang meninggal selamapertama 7 DOL tidak
dimasukkan dalam analisis hasil untuk PDAmembutuhkan perawatan. Durasi ventilasi
endotrakeal adalahditentukan untuk semua bayi yang berventilasi di inisiasiterapi kafein dan
akhir ventilasi didefinisikan sebagai tidak adaendotrakeal ventilasi untuk setidaknya 1 hari.
Usia kehamilan (GA)ditentukan oleh estimasi terbaik kandungan menggunakan
tanggalmenstruasi terakhir dan / atau kencan USG. Kehadiranperdarahan intraventrikular dan
leukomalacia periventriculardievaluasi oleh pencitraan USG rutin ditafsirkan olehmenghadiri
radiologi anak. Retinopati prematuritas adalahdiidentifikasi oleh skrining rutin. Infeksi
didefinisikan sebagai positifkultur darah dan pengobatan dengan antibiotik setidaknya 7
hari.Necrotizing enterocolitis medis (NEC) ditentukan olehdiagnosis NEC dibuat oleh
neonatologist menghadiri. BedahNEC ditentukan oleh kebutuhan baik untuk
eksplorasilaparotomi atau pemasangan drain peritoneal. Steroid PostnatalPenggunaan
didefinisikan sebagai penerimaan baik hidrokortison ataudeksametason.

BPD estimator

Untuk memungkinkan untuk estimasi divalidasi dari risiko baseline-sedang sampai berat
BPD untuk pasien dalam penelitian ini, sebuah BPD berbasis webHasil estimator
dipergunakan untuk memperkirakan probabilitas BPDmenggunakan baseline dan variabel
klinis awal (tersedia di https: //neonatal.rti.org) .12 BPD estimator dirumuskan dengan
menggunakan datadari National Institute of Health and Human AnakPengembangan
(NICHD) Neonatal Jaringan Penelitian (NRN) pusat,yang Grady Memorial Hospital adalah
anggota. Estimatortermasuk variabel klinis berikut yang prediktif BPDatau kematian: GA,
BW, jenis kelamin, ras, jenis ventilator dan fraksi terinspirasioksigen. Pertama, diperkirakan
probabilitas BPD sedang sampai parah,menggunakan variabel yang diperoleh pada hari
kedua pasca kelahiran 1 dan 3 ke accountuntuk setiap perubahan di awal variabel prediktor
postnatal, yangdievaluasi untuk pasien individu dalam kelompok tersebut. Selanjutnya,
meanpredictedprobabilitas BPD sedang sampai berat dibandingkan dengantingkat diamati
BPD untuk seluruh kelompok. Lalu, meanpredictedprobabilitas BPD dibandingkan antara
neonatusmenerima awal dan akhir kafein (LC) terapi untuk mengevaluasi setiapPotensi
perbedaan dalam risiko dasar dari BPD.

Analisis statistik

PASW 18.0 untuk Windows (IBM, Armonk, NY, USA) digunakan untuk semuaanalisis
statistik. Nilai rata-rata dengan rentang interkuartil adalahdigunakan untuk variabel kontinyu,
kecuali dinyatakan lain. Statistiksignifikansi untuk perbandingan disesuaikan dilakukan
dengan menggunakan chisquareatau tes Fisher untuk variabel kategori dan Wilcoxonatau
Student t-test untuk variabel kontinyu. Untuk hasil analisis,analisis regresi logistik dengan
penyesuaian untuk kovariat yangprediktor morbiditas dan mortalitas neonatal termasuk
dalammodel terpisah sesuai dengan hasil primer dan sekunder. Untukhasil kematian atau
BPD, kovariat berikut dimasukkanke dalam model: BW, GA, jenis kelamin, kehamilan
kembar, ras, steroid antenatal(Dua dosis), korioamnionitis, terapi surfaktan dan
outborn.Interaksi antara kovariat dievaluasi dalam model dan melakukantidak signifikan
mempengaruhi hasilnya. Kovariat berikut adalahmasuk ke dalam model dan fit dengan hasil
PDA membutuhkanpengobatan: BW, GA, outborn dan terapi surfaktan. Unit kami
memilikimengatur protokol untuk penggunaan terapi indometasin profilaksis
untukpencegahan perdarahan intraventrikular pada bayi <1000 gsaat lahir dan vitamin A
profilaksis terapi untuk pencegahanBPD pada bayi <1250 g saat lahir. Sebagai BW
dimasukkan sebagaikovariat di masing-masing model, penyesuaian lebih lanjut untuk
penggunaanprofilaksis vitamin A dan terapi indometasin tidakdilakukan. Kovariat dengan
nilai P dari <0.10 atau yang meningkatkan prediktabilitas model dimasukkan dalam model
akhir untukhasil kematian atau BPD dan PDA membutuhkan perawatan.Signifikansi statistik
didefinisikan sebagai P <0,05.

Hasil

Selama periode 30 bulan, 176 bayi yang beratnya p1250 g dilahir dirawat di neonatal Grady
Memorial Hospitalunit perawatan intensif dan 140 bayi tersebut memenuhi kriteria
untukinklusi dalam penelitian. Walaupun pengobatan kafein diperlukanuntuk dimasukkan ke
dalam studi ini, kami mengumpulkan data ringkasan untukbayi yang p1250 g saat lahir dan
tidak memenuhi kriteria untukinklusi. Dari 36 bayi yang dikeluarkan, 14 (39%)
meninggalsebelum dibuang rumah sakit dan terapi kafein tidak pernah menerima. Itumedian
GA dan BW untuk bayi ini adalah 24,5 minggu dan 620 g,masing-masing. Sisanya 22 bayi
yang dikeluarkan cenderungmenjadi relatif lebih besar GA dan BW (median GA 30.2 minggu
dan BW1045 g). Mayoritas bayi tersebut tidak memenuhi inklusiKriteria karena mereka tidak
pernah menerima terapi kafein, mungkin karenamereka memiliki sedikit, jika ada, apnea. Sisa
ini 22 bayidikeluarkan karena transfer permanen ke pusat lain,yang mencegah evaluasi hasil
primer, atau karenamereka mengaku fasilitas kami setelah 24 jam kehidupan. Untuk
kohort140 bayi yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi, medianhari inisiasi kafein
adalah DOL 2 (kisaran interkuartil 1 sampai 5hari) dan hari rata-rata inisiasi kafein adalah
DOL 5.3 (sem± 0,81). Untuk seluruh kelompok dari 140 bayi, median GA adalah27,0
minggu (kisaran interkuartil 25,5-28,1 minggu) dan medianBW adalah 910 g (kisaran
interkuartil 722-1069 g).

Awal dibandingkan kelompok kafein akhir

Kami membagi kelompok menjadi dua kelompok berdasarkan waktu kafeininisiasi. Dari 83
bayi dalam kelompok EC, hari rata-ratainisiasi adalah DOL 1 dan 80% bayi menerima dosis
awal merekakafein oleh DOL 1 (Tabel 1). Untuk 57 bayi dalam kelompok LC,hari rata-rata
inisiasi adalah DOL 6 dengan interkuartil lebarKisaran (4-15,5 hari postnatal). Durasi rata-
rata kafeinTerapi adalah serupa antara EC dan kelompok LC (EC: 40 hari,LC: 39,5 hari, P =
0.60).

Tabel 1 karakteristik pasien

karakteristik pasien

Meskipun bayi dalam kelompok EC adalah GA sedikit lebih tua (EC: 27,3 minggu, LC: 26,6
minggu, P¼0.03), tidak ada yang signifikan perbedaan BW antara bayi di EC dan kelompok
LC (EC: 940 g, LC: 910 g, P¼0.19; Tabel 1). Tidak ada yang signifikan perbedaan jenis
kelamin, ras, kehamilan kembar, penggunaan steroid antenatal, korioamnionitis, atau 1 dan 5
menit Apgar skor antara kelompok. Bayi dalam kelompok LC lebih mungkin untuk outborn
(EC: 3,6%, LC: 17,5%, P <0,01), meskipun kelompok ini hanya termasuk bayi outborn yang
dipindahkan ke pusat kami dengan 24 jam kehidupan. Untuk menjelaskan perbedaan-
perbedaan dalam awal karakteristik, baik outborn dan GA dimasukkan sebagai kovariat
dalam model statistik kami.

Selanjutnya, kami mengevaluasi morbiditas neonatal dan rawat inap karakteristik antara bayi
yang menerima awal dan akhir inisiasi kafein (Tabel 2). Sebagian serupa bayi di kedua
kelompok diperlukan ventilasi mekanis pada DOL 0 dan 1, dan tidak ada perbedaan yang
signifikan dalam terapi surfaktan antara kelompok. Tidak ada perbedaan yang signifikan
dalam tingkat perdarahan intraventrikular, periventricular leukomalacia, retinopati
prematuritas atau infeksi antara kelompok. Selain itu, tidak ada perbedaan yang signifikan di
tingkat perforasi usus, NEC atau penggunaan steroid postnatal antara kelompok.

Tabel 2

Hasil neonatal

Bayi yang menerima EC inisiasi telah secara signifikan menurun kejadian hasil utama dari
kematian atau BPD bila dibandingkan dengan orang-orang bayi dengan inisiasi kemudian
(EC: 25,3%, LC: 52,6%, P <0,01) dan perbedaan ini tetap signifikan setelah penyesuaian
untuk prediktor penting dari BPD (rasio odds yang disesuaikan 0,26, 95% confidence interval
0,09-0,70; Tabel 3). Efek ini adalah dicatat dengan kejadian penurunan BPD pada mereka
bayi diperlakukan dengan EC (EC: 23,6%, LC: 50,9%, P¼0.04). Tambahan lagi, bayi yang
menerima EC memiliki tingkat yang lebih rendah dukungan pernapasan di 36 minggu PMA
(Tambahan Gambar 1). Mortalitas di rumah sakit tidak berbeda secara signifikan antara
kelompok (EC 6.0%, LC: 5,3%, P = 0.64).

Tabel 3

Hasil sekunder termasuk kehadiran PDA membutuhkanpengobatan dan durasi ventilasi

endotrakeal. Bayimenerima EC memiliki signifikan penurunan kebutuhan untuk
farmakologisatau perawatan bedah PDA bila dibandingkan dengan bayimenerima terapi
kemudian (EC: 10,4%, LC: 36,4%, P = 0,01; Tabel 3).Untuk mengevaluasi hubungan antara
total durasi rata-rataventilasi endotrakeal dan waktu terapi kafein, kitadievaluasi durasi
ventilasi endotrakeal pada bayi yangyang berventilasi di inisiasi terapi kafein. Durasiventilasi
endotrakeal secara signifikan lebih rendah pada bayi yang menerimaEC dibandingkan dengan
LC (EC: 6 hari, LC: 22 hari, P <0,01). ItuDurasi rata-rata ventilasi setelah kafein dimulai
adalahsama antara kedua kelompok (EC: 4 hari, LC: 5 hari).

Untuk menentukan apakah hubungan antara terapi EC danmeningkatkan hasil neonatal

adalah khusus untuk subkelompok tertentupasien, hasil BW khusus dievaluasi (Tabel 4).
Bayi<750 g saat lahir yang menerima EC memiliki insiden lebih rendah dari BPD
atauKematian (EC: 52%, LC: 94%, P <0,01) sedangkan yang cocok erat dikedua GA (EC:
25.1 minggu, LC: 25,0 minggu, P = 0,54) dan BW (EC:620 g, LC: 610 g, P = 0.80).
Frekuensi PDA membutuhkanpengobatan secara signifikan lebih rendah pada bayi dengan
BW antara 750dan 999 g, dan durasi ventilasi secara signifikan lebih rendahdi setiap
subkelompok BW.

Akhirnya, estimator BPD digunakan untuk menilai probabilitas mengembangkan sedang

sampai berat BPD menggunakan karakteristik klinis dari beberapa hari pertama kehidupan
(postnatal hari 1 dan 3) untuk membandingkan risiko dasar dari BPD antara kelompok (Tabel
5). Untuk seluruh kelompok, probabilitas-rata prediksi BPD sedang sampai berat mirip
dengan kejadian yang diamati dari BPD, membenarkan utilitas dari estimator BPD pada
populasi bayi. Selanjutnya, kita menilai kemungkinan BPD sedang hingga parah di EC dan
Kelompok LC menggunakan variabel dasar dan variabel prediktor diperoleh pada hari kedua
pasca kelahiran 1 dan 3. Probabilitas rata-rata mengembangkan sedang sampai berat BPD
adalah serupa di antara bayi diobati dengan EC dan LC. Sebaliknya, yang diamati kejadian
BPD berbeda secara signifikan antara kelompok, menunjukkan bahwa EC mungkin
berpotensi mengubah risiko BPD sedang hingga berat.

Tabel 4

Tabel 5

Diskusi

Dalam penelitian ini, inisiasi dini terapi kafein sebelum DOL 3 di bayi p1250 g saat lahir
dikaitkan dengan penurunan neonatal morbiditas. Bayi yang menerima EC memiliki sekitar
satu-setengah kejadian BPD atau kematian bila dibandingkan dengan bayi yang menjalani
Terapi nanti. Yang penting, perbedaan ini tetap signifikan setelah menyesuaikan perbedaan
dasar antara kelompok, termasuk prediktor utama morbiditas neonatal dan mortality.13 Selain
itu, bayi <750 g yang dianggap berada di Risiko tertinggi untuk BPD atau kematian,
menunjukkan terkuat hubungan antara EC inisiasi dan penurunan kejadian BPD atau
kematian. Kami menggunakan estimator BPD untuk lebih mencirikan risiko dasar BPD
antara kedua kelompok EC dan LC. Hasil dari estimator BPD meyakinkan kita bahwa bayi
yang menerima terapi EC tidak mewakili kelompok yang memiliki risiko awal yang lebih
rendah dari BPD.

Mengingat terbatasnya jumlah terapi yang tersedia untuk penargetanpencegahan BPD,

mengoptimalkan penggunaan terapi yang memilikiterbukti aman dan efektif dalam
mengurangi BPD mungkinstrategi yang ideal untuk mengurangi beban pernapasan
neonatalmorbiditas. Kafein adalah obat yang potensial pilihan untuk pencegahanBPD di
sangat rendah infants.4 berat lahir Selain itu, kafeinsalah satu obat yang paling umum
digunakan di neonatal yangunit perawatan intensif, 14 dan tetap menjadi sangat efektif
biayatherapy.15 Mekanisasi EC inisiasi dapat menurunkan parumorbiditas dengan
meningkatkan fungsi paru dan meningkatkanpernafasan pusat. Terapi Kafein telah
terbuktimeningkatkan fungsi paru-paru dengan meningkatkan ventilasi menit,
16mechanics17,18 paru dan contractility.19 otot pernafasanPotensi manfaat tambahan dari
methylxanthines termasukperlindungan jaringan paru-paru terhadap kerusakan dari
injury.20,21 kamiTemuan menunjukkan bahwa inisiasi awal selama periode kritiskerentanan
terhadap cedera mungkin diperlukan untuk memberikan maksimal yangManfaat terapi kafein.

Menariknya, kami menemukan bahwa EC inisiasi dikaitkan dengan insiden penurunan PDA
membutuhkan perawatan. potensi Mekanisme aksi untuk efek ini termasuk diuresis dan
diubah keseimbangan cairan, 22 peningkatan curah jantung dan darah pressure23 atau
peningkatan mekanik paru keseluruhan. meskipun kafein juga dapat mempengaruhi beberapa
molekul sinyal yang terlibat dalam konstriksi duktus, penyelidikan atas efek ini masih
inconclusive.24-26 Mungkin, peningkatan morbiditas pernapasan dalam neonatus
mengurangi kemungkinan PDA membutuhkan pengobatan, meskipun manajemen
farmakologis dan penutupan duktus bedah tetap menjadi wilayah kontroversial practik.

Efek fisiologis kafein dapat meningkatkan keberhasilanTerapi tekanan udara dari awal awal
terus menerus positif ataumemfasilitasi menyapih dari ventilator dan mengakibatkan
penguranganventilasi endotrakeal dan perlindungan terhadap paru-paru terkaitcedera.
Manfaat potensial terapi kafein didukung olehTemuan dalam penelitian kami di mana EC
inisiasi dikaitkan dengansekitar 2 minggu penurunan durasi endotrakealventilasi. Temuan
kami konsisten dengan hasil dari CAPsidang di mana pengobatan kafein menghasilkan
sekitar 1 minggukurang dari ventilation.9 tekanan positif Selain itu, baru-baru ini
Cochraneanalisis menyimpulkan bahwa methylxanthine profilaksis
meningkatkankemungkinan sukses ekstubasi dalam waktu 1 minggu dari treatment.28Dalam
penelitian kami, neonatus berhasil dihentikan penggunaanventilasi endotrakeal dalam waktu
4 sampai 5 hari setelah inisiasiTerapi kafein, terlepas dari apakah mereka menerima awal atau
akhirinisiasi kafein.

Walaupun penelitian kami tidak mengidentifikasi efek samping potensial terkait dengan
inisiasi dini terapi kafein, kecil ukuran sampel deteksi terbatas perbedaan klinis yang
signifikan. Penelitian sebelumnya telah menyuarakan keprihatinan mengenai vasokonstriksi
yang Efek kafein therapy.29 Berpotensi, vasokonstriksi ini efek dapat diperkuat dengan
pemberian seiring Terapi profilaksis indometasin, yang juga memiliki vasokonstriksi
properties.30 Namun, besar, multicenter acak terkontrol sidang tidak mengidentifikasi
masalah keamanan yang berkaitan dengan penggunaan kafein sitrat.

Keterbatasan penelitian ini meliputi desain sebagai pusat tunggal, penelitian kohort
retrospektif dengan didominasi Afrika-Amerika populasi. Selain itu, kami tidak dapat
memastikan indikasi untuk terapi kafein dalam setiap pasien dan tidak ada protokol
kelembagaan diarahkan penggunaan kafein. Meskipun kami tidak mengevaluasi jangka
panjang efek dalam penelitian kami, perawatan kafein telah terbukti mengurangi timbulnya
gangguan neurologis jangka panjang dan otak palsy.10 Peran kafein dalam perlindungan
terhadap gangguan perkembangan saraf dapat dijelaskan, sebagian, oleh efeknya pada
peningkatan morbiditas pernapasan. Namun, baru-baru ini investigasi mendemonstrasikan
peningkatan mikro materi putih pembangunan pada bayi kafein yang diobati menunjukkan
bahwa lainnya Mekanisme teridentifikasi tindakan cenderung memainkan peran.

Meskipun desain penelitian retrospektif melarang pembentukan kausalitas dan perbedaan

karakteristik pasien mungkin memiliki mempengaruhi waktu inisiasi kafein, kami berusaha
untuk rekening untuk perbedaan-perbedaan dalam karakteristik awal melalui kedua
penyesuaian model statistik dan penggunaan subkelompok analisis. Namun, kami mengakui
ketidakmampuan kita untuk mengendalikan semua Faktor-faktor yang mencerminkan tingkat
keparahan awal penyakit atau berpotensi mempengaruhi hasil klinis. Temuan kami menurun
BPD pada bayi yang menerima EC, meskipun indikasi dari manfaat besar bagi berisiko
prematur bayi, tetap hipotesis yang menghasilkan dan memerlukan investigasi lebih lanjut
termasuk validasi dalam besar, kohort multisenter dari pasien.

Kesimpulannya, hasil kami menunjukkan bahwa EC inisiasi adalah berhubungan dengan

penurunan BPD pada bayi sangat prematur. mengingat terbatasnya jumlah terapi yang aman
dan dipelajari dengan baik yang efektif dalam mengurangi beban BPD, 4,5 kafein tetap
potensial terapi lini pertama pilihan untuk pencegahan BPD pada bayi prematur.
Mengoptimalkan waktu terapi kafein oleh memulai pengobatan sebelumnya atau dengan
melembagakan profilaksis yang universal dapat membawa manfaat tambahan atas
penggunaan konvensional sebagai pengobatan untuk apnea prematuritas atau fasilitasi
ekstubasi. Data kami menunjukkan bahwa efek pengobatan EC penggunaan mungkin
substansial dibandingkan dengan inisiasi nanti. Namun, acak uji coba terkontrol profilaksis
kafein untuk mencegah neonatal morbiditas, seperti BPD dan PDA, yang diperlukan untuk
meyakinkan mendukung penggunaan rutin kafein sebagai terapi pencegahan dan untuk
menjamin keamanan inisiasi dini kafein dalam sangat bayi prematur.