Anda di halaman 1dari 12

WORKSHEET

FARMAKOKINETIKA KLINIK
VARIABILITAS FARMAKOKINETIKA DAN FARMAKODINAMIKA
OBAT (II)

Kelas : _________
Kelompok : _________
Anggota : nama lengkap_________________ nim

PROGRAM STUDI FARMASI KLINIS


INSTITUT ILMU KESEHATAN MEDIKA PERSADA
2017
VARIABILITAS FARMAKOKINETIKA FARMAKODINAMIKA OBAT
PADA PENYAKIT GASTROINTESTINAL
*coret yang tidak perlu
Sebelum dapat diabsorbsi, sediaan padat di dalam GI track secara berurutan
obat melalui proses disintegrasi (1) dan disolusi (2). Kecepatan proses (1) sediaan
padat di dalam tubuh ditentukan oleh faktor farmasetik (3) dan faktor fisiologis /
gastrointestinal (4). Sedangkan kecepatan proses (2) ditentukan oleh faktor sifat
fisiko kimia molekul obat (5) dan fisiologi saluran cerna (6).
Uji bioavailabilitas obat biasanya dilakukan pada subjek dengan karakter usia
dewasa (7) dengan tingkat kesehatan yang baik dan tidak dilakukan pada usia
anak-anak (8) dan geriatri (9) atau pasien yang mengalami gangguan
gastrointestinal dan kelainan patologik lainnya (10). Hal tersebut menyebabkan
perbedaan nilai bioavailabilitas antar pasien ketika digunakan secara klinik.
Faktor fisiologik yang berperan dalam proses absorbsi yang berkaitan dengan
jumlah molekul terion dan tidak terion adalah parameter pH saluran cerna (11).
Untuk obat-obat dengan karakteristik parameter (11) yang rendah atau dalam
suasana asam (12), akan lebih mudah diserap pada suasana asam (13). Hal ini
disebabkan karena dalam kondisi tersebut, sebagian besar obat berada dalam
bentuk tidak terion (14), yang bersifat cenderung lipofil (15) sehingga lebih mudah
menembus membrane lipid bilayer. Hal inilah yang menyebabkan pada orang
dengan usia lanjut yang mengalami achlorhidia (penurunan produksi asam
lambung), obat-obatan seperti aspirin, ketokonazol, dan itrakonazol cenderung
mengalami penurunan/peningkatan* (16) absorbsi. Selain faktor usia, kenaikan
pada parameter (11) dapat diakibatkan oleh golongan obat-obatan seperti antasida
H2RA, dan PPI (17).
Kecepatan pengosongan lambung (gastric emptying rate, GER) menentukan
kecepatan penghantaran obat ke usus halus. Apabila GER melambat, akan
menyebabkan penundaan (18) absorbsi obat di usus, dan memperlama (19)
pencapaian kadar puncak obat di dalam darah (T max). Proses absorbsi yang
terjadi seperti no (18) akan merugikan tujuan terapi apabila onset yang diinginkan
cepat (20) seperti pada obat-obatan asma dan kardiovaskular. Namun perlambatan
pada nilai GER menjadi menguntungkan bila penyerapan obat yang mekanisme
absorbsinya terbatas (capacity limited) misalnya absorbsi vitamin B, melalui
mekanisme transport aktif yg hanya terjadi di duodenum. Perlambatan peristaltic
usus dapat memperlama (21) kontak antara obat dengan epitel penyerap obat
sehingga meningkatkan (22) bioavilabilitas obat.
Berikut merupakan faktor yg berkaitan dengan pengosongan lambung
Pengaruh terhadap pengosongan
No
Sindrom Peristiwa lambung
soal
(mempercepat/memperlambat)*
Fisiologi Adanya cairan (mempercepat/memperlambat)* 23
Distensi lambung (mempercepat/memperlambat)* 24
Densitas energy makanan (mempercepat/memperlambat)* 25
Makanan padat (mempercepat/memperlambat)* 26
Makanan berlemak (mempercepat/memperlambat)* 27
Patologik Diabetes (mempercepat/memperlambat)* 28
Farmakologi Metoklorpramid (mempercepat/memperlambat)* 29
Domperidon (mempercepat/memperlambat)* 30
Antikolinergik (amitriptilin) (mempercepat/memperlambat)* 31

Penyakit Celiac: peradangan usus halus proksimal akibat konsumsi gluten berlebih
atau kelainan genetic. Sedangkan Penyakit Chron’s: peradangan usus halus distal
dan kolon proksimal akibat konsumsi gluten berlebih atau kelainan genetic. Isilah
tabel mengenai Perubahan fisiologi pada penyakit celiac dan chrons dan
kemungkinan pengaruhnya pada absorbsi obat adalah sebagai berikut
Penyakit Celiac Penyakit Crohn’s
Fisiologik Efek Fisiologik Efek
Kenaikan Obat dihantarkan Pengurangan luas Pengurangan jumlah obat
GER lebih cepat ke usu permukaan yg diabsorbsi (36)
halus absorbsi
(32)
Kenaikan Kenaikan penetrasi Penebalan dinding Gangguan absorbsi dg
permeabilitas obat lewat difusi pasif usus difusi pasif (37)
usus (33)
Steatorea Pengurangan absorbsi Perlambatan transit Tergantung kelarutan
obat lipofilik dan vit usus obat dan first pass
larut lemak (34) metabolism dalam lumen
usus (38)
siklus Gangguan absorbsi Diare karena Gangguan absorbsi
enterohepatik obat yg memerlukan pertumbuhan akibat peristaltic berlebih
asam empedu↓ asam empedu (35) bakteri berlebihan saat diare (39)
VARIABILITAS FARMAKOKINETIKA DAN FARMAKODINAMIKA
OBAT PADA PENYAKIT KARDIOVASKULAR

Pengaruh pada proses absorbsi


Sistem kardiovaskular memegang peranan sentral dalam disposisi obat. Setelah
obat terabsorbsi, obat akan terdistribusi ke seluruh tubuh. Vaskularisasi (1) dan
kecepatan aliran darah (2) yang menuju dan berada di organ tertentu menentukan
disposisi obat, kadarnya di dalam darah, dan target obat (enzim pemetabolisme
atau reseptor). Gagal jantung dapat mengubah ketersediaan hayati obat disebabkan
karena perlambatan (3) kecepatan aliran darah ditempat-tempat absorpsi.
Hipoperfusi jaringan dapat mengurangi/meningkatkan* (4) motilitas gastro-
intestinal, sehingga memperlama (5) waktu transit obat. Seperti yang telah
dikemukakan perlambatan motilitas usus akan menunda/mempercepat* (6) obat
masuk ke dalam sistem sirkulasi sehingga terjadi penundaan/percepatan* (7) obat
mencapai puncak di dalam darah.
Perlambatan aliran darah di usus halus akan mengurangi (8) klirens obat-obat
rasio ekstraksi hepatik tinggi/rendah* (9) yang seharusnya mengalami first-pass
metabolism. Hal ini dibuktikan oleh beberapa obat dengan ekstraksi hepatic yang
rendah/tinggi* (10), yaitu prazosin dan hidralazin per oral, mengalami
peningkatan/penurunan/tidak ada pengarunya* (11) pada parameter biovailabilitas
obat. Sedangkan untuk obat dengan ekstraksi hepatic yang rendah/tinggi* (12),
pada digoksin, mengalami peningkatan/penurunan/tidak ada pengaruhnya* (13)
pada parameter biovailabilitas obat.

Pengaruh pada proses distribusi


Volume distribusi
Pada gagal jantung biasanya akan terjadi peningkatan/penurunan* (14) volume
cairan ekstrasel yang menyebabkan distribusi obat menjadi lebih banyak/lebih
sedikit* untuk obat-obat hidrofilik/lipofilik*(151) seperti aminopirin, sehingga
meningkatkan/ menurunkan* (16) volume distribusi obat tersebut.

Pengaruh pada klirens


Gagal jantung menyebabkan respon dari saraf otonom. Penurunan fungsi
jantung mengakibatkan autoregulasi aliran darah sebagai respon adaptasi, yaitu
aliran darah ke otak dan otot jantung menjadi lebih besar/lebih kecil/tetap* (17)
dan aliran darah ke organ lain seperti ginjal menjadi lebih besar/lebih kecil/tetap*
(18)
Klirens dan BA
Pada keadaan normal lidokain sangat terdistribusi di paru, kemudian perlahan
juga terdistribusi sangat besar di organ ekskresi lain seperti hati dan ginjal. Pada
gagal jantung, karena proses no (17) dan (18), khususnya di organ hati,
menyebabkan klirens lidokain menjadi bertambah/berkurang/tetap* (19), sehingga
bioavailabilitasnya menjadi lebih tinggi/rendah/tetap* (20) (dengan asumsi klirens
renal tetap)
Selain itu, obat-obatan untuk penyakIt jantung seperti norepinefrin dan
propanolol akan menyebabkan perlambatan/percepatan* (21) aliran darah. Hal
tersebut menyebabkan percepatan/perlambatan* (22) klirens hepatic untuk obat
dengan ekstraksi hepatic (Eh) yang tinggi/rendah* (23). Hal tersebut akhirnya
menyebabkan peningkatan/penurunan* (24) kadar obat dalam darah
Gagal jantung dapat meningkatkan/menurunkan* (25) kapasitas metabolism
hati melalui 2 cara, yaitu kerusakan sel hati (akibat kongesti dan
hipoperfusi/hiperperfusi*(26) atau akibat tingginya/rendahnya* (27) kadar O2
dalam darah sehingga mengganggu proses oksidasi oleh enzim CYP
Obat dengan klirens hepatic yang tinggi ditunjukkan oleh tabel 2.1 (0,6-1)

Data penurunan klirens obat pada penyakit jantung ditujukkan oleh tabel 2.2

Karena adanya kelainan jantung tadi, tidak hanya aliran darah ke hati yang
terpengaruh, namun juga aliran darah ke ginjal. Akibatnya meskipun suatu obat
memiliki ekstraksi hepatic yang rendah/tinggi* (28), dapat juga menyebabkan
penurunan/peningkatan*(29) klirens obat.
Berkaitan dengan fenomena nomor 28, diperlukan upaya penyesuaian dosis
dan interval pemberian obat, agar pasien-pasien dnegan gagal jantung yang
mendapatkan obat dengan indeks terapi sempit/lebar* (30) tidak melampaui/di
bawah* (31) kadar MTC/MEC* (32). Contoh obat-obatan tersebut adalah
golongan antibiotik aminoglikosida, obat-obatan lain seperti digoksin sisplatin, dan
gabapentin.(33)
Selain itu, berkaitan dengan peristiwa no 28 perlu dilakukan pemantauan
terhadap parameter ekskresi obat seperti GFR/klirens kreatinin (34) dan perlu
dilakukan upaya pemantauan kadar obat dalam darah (TDM) (35) untuk
memastikan regimen dosis telah menghasilkan kadar terapetik yg diharapkan
Selain obat induk, metabolit aktif dari obat juga perlu mendapatkan perhatian.
Karena proses perlambatan aliran darah ke ginjal dapat menyebabkan
peningkatan/penurunan* (36) kadar metabolit tertentu dalam darah, sehingga kadar
metabolit dapat melampaui/di bawah* (37) kadar MTC/MEC* (38).
Contoh metabolit toksik dapat dilihat pada tabel 2.3.

Metabolit aktif dalat dilihat pada tabel 2.4

*coret yang tidak perlu


VARIABILITAS FARMAKOKINETIKA FARMAKODINAMIKA OBAT
PADA PENYAKIT HATI

Hati memegang peranan penting dalam proses ADME obat. Umumnya


gangguan di hati menyebabkan perubahan profil kadar obat dalam darah dan
reseptor.
Absorbsi dan Distribusi Obat
Pada sirosis hepatikus, terjadi perlambatan/peningkatan* (1) motilitas GI tract
sehingga mempercepat/memperlambat* (2) absorbsi obat. Peristiwa pada nomor
(1) dapat diakibatkan oleh penurunan/peningkatan* (3) hormone motilin di GI
tract. Motilin adalah hormone yang berfungsi meningkatkan kontraksi otot polos d
lambung dan usus (4). Proses no 2 hanya menunda (5) proses absorbsi, namun
tidak mempengaruhi jumlah obat yang diabsorbsi (6). Sebaliknya, obat-obat seperti
eritromisin dan cisaprid mampu memperlambat/meningkatan* (7) motilitas GI
Hati merupakan organ yang berperan dalam farmakokinetika obat, khususnya
proses metabolism (8). Kelainan hati dapat menyebabkan penurunan/peningkatan*
(9) proses no (8) akibat sedikit/banyaknya* (10) produksi enzim yang berperan
pada proses no (8). Hal tersebut selanjutnya mempengaruhi parameter
bioavailabilitas, yaitu berupa peningkatan ketersediaan hayati (11).
Fenomena perubahan ketersediaan hayati ini dapat dilihat pada tabel 3.1

Prodrug adalah obat yang aktif setelah melalui metabolism (12). Proses no 9
menyebabkan pengaruh pada prodrug, yakni penurunan jumlah obat aktif yang
terbentuk (13).
First pass metabolism adalah metabolisme atau perombakan obat oleh hati
menjadi bentuk yang tidak aktif/metabolitnya sebelum mencapai sirkulasi sistemik.
(14). Obat-obat lain yang saat fungsi hati normal mengalami first pass effect,
mengalami peningkatan ketersediaan hati (15) saat terjadi penyakit hati kronis
karena penurunan/peningkatan* (16) aktivitas enzim CYP
Tabel 3.2 Contoh obat yang mengalami first pass effect dan pengaruhnya
tehadap ketersediaan hayati per oral
Pada gangguan hati yang berat, dilaporkan tergadi kenaikan/penurunan* (17)
sensitivitas target obat atau reseptor, menyebabkan adverse effects(tipe B), (18)
misalnya anti-inflamasi non-steroid, diuretik, inbfitor ACE, asam valproat, dan
benzbromaron-suatu urikosurik. Kejadian adverse effects (tipe A)
meningkat/menurun* (19) misalnya pada sirosis hepatikus-alkoholik, contoh obat:
toksisitas metotreksat, isoniazid atau parasetamol. Peningkatan toksisitas ini
disebabkan karena alkohol mengonduksi enzim CYP2E1 sehingga metabolit toksik
yang terbentuk lebih banyak.
Perubahan fisiologi lain terkait gangguan hati adalah produksi protein
transport seperti albumin dan AAG (alpha 1 acid glycoprotein) (20) Berupa
peningkatan/penurunan* (21) produksinya dan kualitas protein tersebut. Proses
tersebut selanjuunya mengakibatkan kenaikan fraksi obat bebas (22) yang
terdistribusi sehingga juga akan meningkatkan volume distribusinya (23) Seperti
yg terjadi pada diazepam, fenitoin, kinidin, morfin, prednisolon, tolbutamid.
Pada sirosis yg diikuti oleh udem atau dan atau ascites, terjadi peningkatan
volume distribusi (24) untuk obat-obat hidrofilik
Klirens merupakan parameter untuk proses eliminasi (25) Tulis persamaam
yg menggambarkan hubungan antara dosis,klirens, bioavailabilitas dan AUC
Pada pemberian tunggal (26)

Pada pemberian berulang (27)

Untuk obat obat yg sebagian besar (lebih ≥ 70% dosis mengalami


metabolisme maka klirens (total atau sistemik) lebih ditentukan oleh klirens
hepatik (28) dibandingkan klirens renal (29)
Tuliskan persamaan yg menghubungkan klirens hepatik (CLh) , fraksi obat
bebas (fu), kapasitas metabolisme (CLi), dan kecepatan aliran darah hepatik (Qh)
 (30)
Jika kapasitas metabolisme melebihi kecepatan aliran darah hepatik
fu.Cli>>> Qh maka klirens hepatik hanya ditentukan oleh parameter Qh (31)

Obat2 dengan karakteristik seperti nomor 31 di atas disebut dengan obat yg


memiliki rasio ekstraksi hepatik tinggi/rendah* (32). Pada obat-obat tersebut,
klirens total hanya ditentukan oleh klirens hepatic. Sementara obat dg sifat
sebaliknya rasio ekstraksi hepatik rendah/ /tinggi (33) maka hubungan nilai fu.CLi
dengan Qh adalah fu.CLi <<<<Qh (34), sehingga nilai CLh ditentukan oleh C=
fu.CLi 35)
Obat dengan ekstraksi hepatik rendah, lebih mudah/sulit * (36) diprediksi
nilai CLh karena sulitnya menentukan nilai fu (37)
Sulitnya menentukan nilai parameter di atas diakibatkan oleh perubahan pada
kelainan hepar seperti ekspresi albumin yg berkurang/bertambah* (38) dan
ekspresi enzim pemetabolisme yg berkurang/bertambah* (39)
Pada akhirnya secara keseluruhan terjadi penurunan/peningkatan * (40)
klirens total pada orang dg penyakit hati, sehingga perlu dilakukan modifikasi
berupa penurunan/peningkatam *(41) dosis agar obat mencapai efek yg diinginkan
Perlambatan/percepatan* aliran darah hepatic (42) obat obat dengan Eh
tinggi/rendah* (43) seperti labetalol, metroprolol, propanolol, lidokqin, morfin,
verapamil, akan meningkatkan/mengurangi * (44) klirens hepatic. Karena obat2 ini
sebagian besar/sebagian kecil* (45) mengalami proses metabolisme di hati maka
penurunan/peningkatan* (46) klirens hepatik akan menurunkan/meningkatkan*
(47) klirens total. Proses tersebut juga bisa terjadi pada obat dg klirens hepatik
rendah.
Disfungsi hati pada sirosis, dapat menurunkan/meningkatkan* (48) produksi
enzim pemetabolisme, sehingga kecepatan dan jumlah obat yg dimetabolisme oleh
tubuh menjadi bertambah/berkurang *(49), hal ini selanjutnya akan
meningkatkan/menurunkan* (50) kadar obat aktif di dalam darah.
Penurunan/peningkatan *(51) klirens pada penyakit hati juga diakibatkan
oleh perlambatan/peningkatan* (52) aliran darah hepatik akibat obat2an seperti
ranitidin, simetidin, labetalol, propanolol.
Perubahan klirens dapat diakibatkan oleh faktor fisiologi, diantaranya
- Gangguan respirasi kronik : meningkatkan/menurunkan aliran darah hepatik
dan klirens hepatik * (53)
- Gangguan nafas akut : meningkatkan/menurunkan aliran darah hepatik dan
klirens hepatik * (54)
- Usia lanjut : meningkatkan/menurunkan aliran darah hepatik dan klirens
hepatik * (55)
- Pengurangan volume darah : meningkatkan/menurunkan aliran darah hepatik
dan klirens hepatik * (56)
Perubahan klirens dapat diakibatkan oleh faktor patologilogi, diantaranya
- Hepatitis virus : meningkatkan/menurunkan aliran darah hepatik dan klirens
hepatik * (57)
- Gagal ginjal berat CLcr < 5ml/menit : meningkatkan/menurunkan aliran
- Gagal jantung kongesti : meningkatkan/menurunkan aliran darah hepatik
dan klirens hepatik * (58)
- sirosis : meningkatkan/menurunkan aliran darah hepatik dan klirens hepatik
* (59)

Perubahan farmakokinetik obat dengan Eh tinggi dapat dilihat pada tabel 3.3.

Perubahan pada parameter klirens obat tersebut di atas pada akhirnya dapat
memperpanjang/memperpendek t ½* (60) sehingga perlu dilakukan modifikasi
pada dosis maintenance dan interval pemberian obat (61) pada pemberian obat
berulang. Perubahan pada t ½ seperti tersebut di atas juga akan
menunda/mempercepat *(62) kadar tunak obat di dalam darah

Pengaruh sirosis hepatic terhadap t ½ eliminasi obat dengan EH rendah dapat


dilihat pada tabel 3.4

Contoh obat yang mengalami perlambatan klirens 20-90% dan perpanjangan


waktu paruh eliminasi (1,5-5x) pada sirosis hepatic dapat dilihat tabel 3.5

Penyakit sirosis dapat berlanjut ke gangguan renal yang disebut dengan sindrom
hepatorenal (63). Sindrom ini salah satunya diakibatkan oleh penurunan produksi
vasodilator akibat sirosis sehingga terjadi vasokonstriksi di ginjal. Hal tersebut
selanjutnya menyebabkan penurunan/peningkatan* (64) aliran darah di ginjal dan
filtrasi glomerulus. Hal ini terlihat dari penurunan/peningkatan* (65) eksresi renal
pada orang yg mengkonsumsi ofloxacin, cilazapril, fluconazol. Kreatinin adalah
produk yang diproduksi di hati, sehingga penurunan fungsi hati dapat
mengakibatkan peningkatan/penurunan * (66) produksi kreatinin, sehingga untuk
mengukur fungsi ginjal digunakan senyawa indikator lain seperti sistatin C- serum
(67)
Sebagain besar tes fungsi hati hanya memperkirakan kerusakan hati, namun
tidak bisa menilai fungsi enzim pemetabolisme di hati. Biasanya akan dilakukan
penurunan dosis sebesar setengahnya atau kurang, kemudian dilakukan
pemantauan kadar obat dalam darah (68). Untuk obat-obat yang klirensnya sangat
tergantung pada laju aliran darah hepatik, sebaiknya dihindari pada orang dengan
kelainan hati. Bila perlu dosis dikurani hingga 1/10 normal (69)

Kolestasis dan ekskresi bilier obat


Gangguan hati, seperti hepatitis A,B,dan C, kelainan genetic pada saluran
empedu, kelainan metabolism asam empedu/Dubin Johnson) atau karena obat
(estrogen, ipglitazon) dapat menyebabkan terhambatnya aliran empedu
(kolestasis). Hal tersebut mennghambat/meningkatkan* (70) eliminasi obat
(metabolit glukoronat) menuju duodenum. Obat yang telah dimetabolisme oleh
getah empedu selanjutnya masuk ke duodenum kemudian diekskresi bersama
feses (71) atau mengalami siklus enterohepatik, yaitu terabsorbsi kembali setelah
mengalami hidrolisis di usus halus oleh enzim beta glukoronidase (72). Obat yang
mengalami siklus enterohepatik ini selanjutnya melewati hati kembali, dan masuk
ke sirkulasi sistemik. Siklus ini berlangsung terus menerus, sehingga dapat
menyebabkan terbentuknya > 1 kadar puncak (73) pada profil farmakokinetika
obat. Hal ini disebabkan oleh obat melewati > 1 proses absorbsi (74).
Gambar 3.1 fenomena soal no 73

. Beberapa obat yang mengalami siklus enterohepatik dan ekskresi bilier


ditunjukkan oleh tabel 3.6
Pada dosis besar, sistem sekresi bilier dapat mengalami saturasi (75), sehingga
obat langsung diteruskan ke sirkulasi sistemik (76) tanpa melalui metabolisme.
Pemberian obat berulang juga akan membingungkan penafsiran data kadar obat
dalam darah, khususnya pada parameter eliminasi, akibat munculnya fenomena no
73,. Oleh karena itu, untuk mengurangi pengaruh siklus enterohepatik, obat dapat
diberikan melalui rute intravena (77), sehingga tetapan kecepatan eliminasi yang
sebenarnya dapat ditentukan dan interval pemberian obat dapat ditentukan dengan
lebih akurat.
Selain karena kelainan patologik, sekresi bilier dapat dipengaruhi oleh obat-
obatan. Misalnya fenobarbital yang dapat memacu/menghambat* (78) aliran
empedu. Terlalu sering mengkonsumsi antibiotik dapat menyebabkan penurunan/
peningkatan* (79) produksi enzim beta glukoronidase, akibat dari rusaknya
mikroflora usus yang memproduksi enzim ini (80). Hal ini terjadi pada kegagalan
kontrasepsi pada penggunaan pil KB