See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.

net/publication/304675257

Peran Metformin sebagai Inhibitor Jaras Insulin-like Growth Factor-1

Receptor (IGF-1R), Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), dan
Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) pada Kemot...

Article · January 2016

CITATIONS READS

0 421

4 authors, including:

Vito Filbert Jayalie

University of Indonesia
14 PUBLICATIONS   2 CITATIONS   

SEE PROFILE

All content following this page was uploaded by Vito Filbert Jayalie on 01 July 2016.

The user has requested enhancement of the downloaded file.

 CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT

Akreditasi PP IAI–2 SKP

Peran Metformin sebagai Inhibitor Jaras

Insulin-like Growth Factor-1 Receptor (IGF-1R),
Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), dan
Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) pada
Kemoterapi Kanker Paru
Vito Filbert Jayalie,* Andy William,* Shelly,* Cosphiadi Irawan**
*Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia
**Divisi Hematologi Onkologi Medik, Departemen Ilmu Penyakit Dalam,
RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta, Indonesia

ABSTRAK
Kanker paru adalah salah satu jenis kanker dengan prevalensi dan mortalitas yang tinggi di dunia. Beberapa studi klinis menunjukkan bahwa
metformin dapat menurunkan angka mortalitas berbagai jenis kanker, termasuk kanker paru. Metformin dapat menghambat berbagai jaras
persinyalan, seperti Insulin-like Growth Factor Receptor (IGF-1R), Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), dan mammalian Target of Rapamycin
(mTOR), yang berperan dalam pertumbuhan dan proliferasi sel kanker. Selain itu, metformin juga memiliki efek sinergis dengan kemoterapi
standar, yaitu dapat meningkatkan survival rate serta mengurangi dosis kemoterapi. Masih diperlukan penelitian lebih lanjut untuk mengetahui
potensi kombinasinya dengan kemoterapi standar pada pengobatan kanker paru.

Kata kunci: Jaras persinyalan, kanker paru, kemoterapi, metformin

ABSTRACT
Lung cancer is one of the most prevalent and highest mortality cancers in the world. Several studies show that metformin can lower the
mortality of several cancers, including lung cancer. Metformin can block several signaling pathways such as Insulin-like Growth Factor Receptor
(IGF-1R), Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), and mammalian Target of Rapamycin (mTOR), which are responsible for the growth and
proliferation of cell. Metformin is synergistic with standard chemotherapy, improves survival rate, and lowers the chemotherapy dose. Further
study is needed to evaluate further potential of this drug. Vito Filbert Jayalie, Andy William, Shelly, Cosphiadi Irawan. Metformin as Insulin-like
Growth Factor-1 Receptor (IGF-1R), Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), and Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) Inhibitor for
Lung Cancer Chemoterapy.

Keywords: Chemotherapy, lung cancer, metformin, signaling pathway

PENDAHULUAN
Kanker merupakan salah satu penyebab
utama kematian di dunia dengan jumlah
kasus yang terus bertambah. Prevalensi kanker
di dunia pada tahun 2012 adalah sekitar 32,6
juta kasus dengan kasus baru sebanyak 14,1
juta kasus dan 8,2 juta kasus meninggal. Pada
tahun 2032 diperkirakan akan terdapat 22 juta
kasus baru kanker setiap tahunnya.1 Salah satu
jenis kanker yang banyak menarik perhatian
selama beberapa dekade terakhir adalah
kanker paru. Pada tahun 2012, insidens kanker
paru di dunia sebesar 1,82 juta kasus dengan
1,589 juta orang meninggal. Tingginya
insidens kanker paru juga terlihat pada jumlah
kasus baru di Indonesia, yakni sebanyak 34.696
kasus baru pada tahun yang sama dengan
mortalitas sebesar 30.904 jiwa.2
Penderita kanker paru umumnya tidak
menunjukkan gejala tertentu. Gejala seperti
rasa lelah, nyeri, depresi, dan sesak napas
biasanya baru muncul setelah kanker
menyebar di sebagian besar paru atau telah
metastasis. Hal ini menyebabkan prognosis
kanker paru tidak terlalu baik. Selain itu, survival
rate penderita kanker paru juga tidak tinggi,
penderita yang dapat hidup dalam lima tahun
setelah terdiagnosis hanya sekitar 10%.3
Selain pada bidang kesehatan dan sosial,
kanker juga berdampak pada bidang ekonomi.
Kerugian ekonomi akibat kanker pada tahun

Alamat Korespondensi email: v_lie@hotmail.com

416 CDK-241/ vol. 43 no. 6 th. 2016


2008 sebesar US$895 miliar di seluruh dunia,
paling tinggi disebabkan oleh kanker paru
sebesar US$178 miliar.4
Hingga saat ini, sudah terdapat berbagai jenis
metode pengobatan kanker paru seperti
pembedahan, kemoterapi, dan radioterapi
kombinasi. Namun, pembedahan hanya dapat
dilakukan pada stadium awal, sedangkan
radioterapi kombinasi biasa dilakukan pada
stadium lanjut. Satu-satunya yang dapat
digunakan pada berbagai stadium adalah
kemoterapi.5,6 Sebagian besar pengobatan
pada tahap lanjut hanya meredakan gejala,
tidak meningkatkan survival rate.7
Kemoterapi merupakan salah satu metode
pengobatan yang targetnya adalah jaras
persinyalan tertentu dalam kanker. Namun,
hingga saat ini efikasinya terbatas, bahkan
penelitian Cetin, et al, menunjukkan tidak
terdapat peningkatan 5-year survival rate pada
penderita kanker paru yang ditatalaksana
kemoterapi standar.7 Oleh karena itu, perlu
dicari cara baru untuk meningkatkan survival
rate dan kualitas hidup penderita kanker paru.
Patogenesis kanker paru mencerminkan
kompleksitas jaras. Yang utama di antaranya
phosphatidylinositide-3-kinase (PI3K) dan
mammalian Target of Rapamycin (mTOR) yang
meregulasi metabolisme dan pertumbuhan
sel, dan Insulin-like Growth Factor Receptor
(IGF-IR) yang meregulasi proliferasi sel melalui
jaras mTOR.5 Bila jaras-jaras persinyalan
tersebut diinhibisi, sel kanker akan mati. Hal
ini sesuai dengan studi Quinn, et al,5 bahwa
zat yang dapat menghambat beberapa jaras
memperbaiki prognosis. Salah satu jenis terapi
yang dapat mengintervensi beberapa jenis
jaras persinyalan adalah metformin.5,6
Metformin merupakan obat diabetes oral.
Obat ini juga sudah banyak digunakan
sebagai anti-inflamasi dengan menginhibisi
NF-kappaβ melalui blokade jaras PI3K-
Akt, dan kanker seperti kanker payudara,
kolorektal, dan pankreas.5 Namun, hingga
saat ini potensi metformin terhadap kanker
paru melalui inhibisi beberapa jaras seperti
Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), IGF-
1R, dan mTOR masih belum begitu dikenal.9,10
Penggunaan metformin memiliki beberapa
kelebihan, antara lain biaya lebih murah, dapat
ditoleransi dengan baik, dan merupakan
agen antikanker yang efektif.5 Meformin juga
dikatakan sangat efektif apabila diberikan
CDK-241/ vol. 43 no. 6 th. 2016
CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT
bersama dengan agen sitotoksik lain.8
Metformin telah banyak diuji coba pada
berbagai jenis kanker dan terbukti efektif pada
uji klinis.9 Namun, masih sedikit penelitian
hubungan metformin dan potensinya untuk
kanker paru. Tujuan penulisan artikel ini
adalah untuk meningkatkan pemahaman
pemanfaatan metformin sebagai terapi
kombinasi kanker paru.
PEMBAHASAN
Patogenesis Kanker Paru
Patogenesis kanker paru dimulai dari
faktor risiko seperti riwayat genetik dan
merokok menyebabkan mutasi gen tertentu,
menyebabkan teraktivasinya jaras sinyal
tertentu yang dapat menginduksi terjadinya
kanker paru.11 Terdapat beberapa jaras yang
dapat menyebabkan kanker paru, yakni jaras
persinyalan Epidermal Growth Factor Receptor
(EGFR), abnormalitas jaras Tumor Suppressor
Gene (TSG), dan Insulin-like Growth Factor-1
Receptor (IGF-1R).11
Peran Epidermal Growth Factor Receptor
(EGFR)
Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)
merupakan salah satu anggota reseptor
golongan Tirosin Kinase (RTK) yang regulasinya
ketat dalam sel normal. Mutasi atau
deregulasi ekspresi reseptor jenis ini dapat
menimbulkan onkogen. Reseptor ini dapat
berikatan dengan beberapa ligan seperti
epidermal growth factor, transforming growth
factor-α, dan amphiregulin, sehingga tirosin
kinase teraktivasi serta terjadi transfosforilasi
reseptor.11 Akibat proses ini akan terjadi
aktivasi berbagai jaras persinyalan, seperti Ras
dan phosphatidylinositide-3-kinase (PI3K).11
Ras
Peran Ras dapat dilihat melalui jaras persinyalan
EGFR; jika terjadi mutasi, faktor pertumbuhan/
Growth Factor (GF) yang merupakan ligan EGFR
akan merekrut guanine nucleotide exchange
factor (GEF) ke membran sel dan ikatan yang
terbentuk akan sulit dilepas. Rekrutan GEF
akan memfasilitasi terjadinya ikatan antara
Guanosine Triphosphate (GTP) dan Ras serta
teraktivasinya kompleks Ras-GTP. Selanjutnya,
kompleks Ras-GTP akan mengaktivasi Raf serin/
threonin kinase dan menginduksi mitogen-
activated protein/ERK kinase (MEK)1 dan MEK2.
Diinduksinya MEK1 dan MEK 2 akan memicu
extracellular signal-regulated kinase (ERK)1 dan
ERK2, sehingga terjadi pembentukan faktor
transkripsi yang akan mengatur proliferasi dan
diferensiasi menuju ke arah keganasan. Selain
itu, aktivasi ERK1 dan ERK2 juga menyebabkan
dihambatnya proses apoptosis. Berbagai hal
tersebut menyebabkan sel tidak dapat mati
dan membentuk kanker.12
Phosphatidylinositide-3-kinase (PI3K)
Phosphatidylinostide-3-kinase (PI3K)
merupakan lipid kinase yang berperan penting
dalam pertumbuhan, perkembangan, dan
kelangsungan hidup sel. Mutasi PI3K sering
ditemukan pada kanker, khususnya kanker
paru.12,13 Studi Marinov, et al, menemukan
bahwa peningkatan regulasi PI3K dapat
menyebabkan peningkatan aktivitas Akt
yang berujung pada penghambatan proses
apoptosis dan pertumbuhan sel.6,14
RTK dapat mengaktivasi PI3K melalui dua
subunit PI3K, yakni subunit regulator (p85) dan
subunit katalitik (p110). Jika terjadi overekspresi,
mutasi atau amplifikasi RTK/Reseptor Tirosin
Kinase, fosfotirosin berikatan dengan subunit
p85 sehingga PI3K teraktivasi. Selain itu,
ikatan antara Ras dengan p110 juga dapat
mengaktivasi jaras persinyalan PI3K. PI3K yang
sudah teraktivasi kemudian memanggil caraka
kedua, yakni phosphatidylinositol-3,4,5-trifosfat
atau PIP3 untuk merekrut Phosphoinositide-
Dependent-Kinase 1 (PDK1) dan Akt. PDK1
kemudian akan memfosforilasi Akt. Akt lalu
diaktifkan penuh oleh mammalian Target of
Rapamycin Complex 2 (mTORC2). Melalui Akt,
akan terjadi proses inhibisi terhadap BAD dan
BAX yang merupakan molekul pro-apoptosis
dan inhibisi kompleks TSC1-TSC2 yang
dibentuk oleh protein TSC1 (hamartin) dan
TSC2 (tuberin). Kompleks TSC1-TSC2 sendiri
akan menginhibisi Ras homologue enriched
on brain (Rheb) yang berfungsi mengaktifkan
mammalian Target of Rapamycin Complex
1 (mTORC1). mTORC1 akan memfosforilasi
p70S6 kinase (S6K1) dan eukaryotic translation
initiation factor 4E binding protein (4EBP1)
yang akan mempengaruhi proses sintesis
protein. Pada sel kanker, akibat peningkatan
ekspresi PI3K dan Akt, aktivitas mTORC1 akan
meningkat, sehingga terjadi pertumbuhan
dan proliferasi sel yang tidak terkendali.13,15
Abnormalitas Jaras Tumor Suppressor Gene
(TSG)
Tumor suppressor gene merupakan gen yang
dapat mengontrol aktivasi onkogen yang
417
 CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT
dapat memicu progresivitas kanker.16 Dalam
patogenesis kanker paru, terdapat beberapa
gen yang berperan, salah satunya adalah
serine/threonine kinase 11 (STK11) atau liver
kinase B1 (LKB1). LKB1 berperan penting
dalam proses pembentukan tumor di paru,
karena peranannya dalam mengontrol proses
inisiasi, diferensiasi, dan metastasis kanker
paru.17
Normalnya, gen LKB1 yang merupakan
TSG akan memfosforilasi dan mengaktivasi
AMP-activated protein kinase (AMPK). AMPK
merupakan sensor untuk mendeteksi
status energi di dalam sel, sehingga kondisi
homeostasis terjaga. Dengan teraktivasinya
AMPK, terjadi proses regulasi jaras mTORC1
yang berperan dalam berbagai proses
fisiologis sel seperti pertumbuhan dan kontrol
metabolisme sel. AMPK akan mensupresi
aktivitas mTORC1 melalui fosforilasi dua
protein, yakni TSC2 dan subunit raptor
yang terdapat di dalam mTORC1, sehingga
tidak terjadi proses menuju keganasan.18,19
Nanjundan, et al, menunjukkan bahwa pada
tumor yang berasal dari pasien NSCLC/ non-
small cell lung cancer ditemukan penurunan
kadar AMPK, menunjukkan hubungan terbalik
antara AMPK dan NSCLC.20 Penelitian juga
menunjukkan bahwa apabila gen LKB1
ditambahkan pada sel yang kekurangan LKB1,
pertumbuhan akan terhambat dan proses
pembentukan tumor yang tidak terkendali
menjadi kembali normal.19 Jika terjadi mutasi
LKB1, AMPK akan tersupresi dan menginduksi
terjadinya kanker melalui jaras persinyalan
mTOR.21
Insulin-like Growth Factor-1 Receptor (IGF-1R)
Insulin-like Growth Factor-1 Receptor (IGF-
1R) merupakan reseptor golongan tirosin
kinase yang berperan dalam mitogenesis,
angiogenesis, dan apoptosis melalui
persinyalan Insulin-like Growth Factor
(IGF). Reseptor ini berperan besar dalam
pertumbuhan berbagai organ, baik ketika
bayi masih di dalam rahim maupun ketika
sudah dilahirkan. Mutasi reseptor ini juga
dapat menyebabkan terjadinya proses
karsinogenesis, seperti pada kanker prostat,
payudara, kolorektal, dan paru.22
Kerja IGF-1R dipengaruhi oleh dua ligan
Insulin-like Growth Factor (IGF), yakni IGF-
1 dan IGF-2. Apabila kedua ligan tersebut
berikatan dengan IGF-1R, akan terjadi
418
perubahan konformasi reseptor, sehingga
ATP dapat berikatan dengan reseptor tersebut
dan transduksi sinyal dapat terjadi. Sinyal
yang ditransduksikan ini kemudian akan
mengaktivasi jaras persinyalan PI3K/Akt dan
Ras yang akan meregulasi berbagai proses
fisiologis seperti proses angiogenesis, motilitas
sel dan anti-apoptosis.22 Ikatan dengan IGF-
1R, IGF-1 dan IGF-2 dipengaruhi oleh Insulin-
like Growth Factor Binding Protein-3 (IGFBP-3),
yang akan berikatan dengan ligan tersebut,
sehingga IGF-1 dan IGF-2 tidak terdegradasi
dan menghambat pengikatannya dengan
IGF-1R. Pada kanker paru, sering terjadi
mutasi pada IGFBP-3, sehingga IGF dapat
berikatan dengan IGF-1R. Meta-analisis Cao,
et al, juga menunjukkan asosiasi terbalik
antara IGFBP-3 dengan kanker paru, sehingga
IGBP-3 merupakan biomarker yang cukup
menjanjikan untuk kanker paru.23 Meta-
analisis Shen, et al, juga menyatakan bahwa
secara statistik terdapat korelasi terbalik antara
IGFBP-3 dengan risiko kanker paru.24
Dalam proses karsinogenesis kanker paru,
terjadi peningkatan ekspresi IGF-1R karena
mutasi TSG seperti p53, p63, WT1, dan BRCA1
yang normalnya akan menurunkan regulasi
IGF-1R dan tidak terjadi pertumbuhan sel
berlebihan. Mutasi TSG akan mempengaruhi
Sp1 yang merupakan faktor transkripsi gen
IGF-1R, sehingga ekspresi IGF-1R meningkat
dan akan terjadi pertumbuhan sel ke arah
terbentuknya tumor.22
MEKANISME METFORMIN
Mekanisme metformin dalam menghambat
kanker masih banyak diperdebatkan dan
melibatkan banyak jaras. Sebagai obat
diabetes melitus tipe 2, metformin bekerja
melalui aktivasi AMPK, yang akan berujung
inhibisi mTOR. Akan tetapi, ditemukan bahwa
metformin juga dapat menimbulkan efek
tanpa melalui AMPK. Mekanisme metformin
dapat dibagi menjadi AMPK-dependent dan
AMPK-independent.5
AMPK-dependent
Target utama metformin adalah mitokondria.
Metformin bekerja menghambat respiratory
chain complex I, sehingga AMPK akan
teraktivasi melalui proses fosforilasi oleh LKB1
dan Ca2+/calmodulin dependent protein kinase
kinase beta (CaMKKβ).5 Pada sel dalam keadaan
istirahat, LKB1 terutama ditemukan dalam
nukleus. Untuk memfosforilasi AMPK, LKB1
perlu ditransport ke sitosol. Dalam sitosol,
LKB1 yang terfosforilasi karena bantuan
metformin akan membentuk kompleks
heterotrimer dengan protein regulatori,
seperti STRAD dan MO25. STRAD dan MO25
ini akan mengaktifkan LKB1, yang kemudian
akan memfosforilasi AMPK.25
AMPK yang teraktivasi akan mengalihkan
seluruh proses dalam sel yang mengonsumsi
energi menjadi proses yang mengonservasi
energi, sehingga sel kanker akan kehilangan
persediaan energinya. AMPK sendiri berperan
sebagai sensor energi yang akan teraktivasi
jika sel mengalami stres, dengan tujuan
menjaga ketahanan hidup. AMPK mengatur
banyak hal, meliputi sintesis asam lemak,
glukoneogenesis di hati, dan uptake glukosa
di otot. Dalam kondisi stres, ATP dalam
sel menurun, sebaliknya ADP dan AMP
meningkat.6 Peningkatan rasio AMP/ATP
menyebabkan perubahan konformasi AMPKγ,
sehingga residu Thr172 dari AMPKα terpapar
untuk fosforilasi oleh LKB1.18 Aktivasi jalur LKB1-
AMPK akan menghambat mTORC1, mediator
sentral yang berperan dalam metabolisme,
pertumbuhan, dan proliferasi sel kanker.
mTORC1 mengandung regulatory-associated
protein of mTOR (raptor), yang dibutuhkan
untuk merekrut substrat downstream seperti
eukaryotic Initiating Factor 4E Binding Protein
1 (4EBP1) dan ribosomal S6 kinase (p70S6K1)
yang berperan pada regulasi translasi
beberapa protein regulator pertumbuhan sel
seperti cyclin D1, hypoxia inducible factor 1α,
dan c-myc, yang berperan dalam siklus sel,
pertumbuhan sel, dan angiogenesis.18
Metformin juga menghambat mTORC1
melalui dua mekanisme lain yang
berhubungan dengan AMPK, yaitu melalui
fosforilasi TSC2 dan raptor. AMPK secara
langsung memfosforilasi tuberous sclerosis
protein complex 2 (TSC2), sehingga terjadi
akumulasi Rheb-GDP, yang menginhibisi
aktivasi mTORC1. Namun, aktivasi AMPK
tetap dapat menghambat aktivasi mTORC1
pada fibroblas yang tidak memiliki TSC2,
sehingga peneliti mencari mekanisme
alternatif. Ditemukan bahwa raptor yang
merupakan binding partner mTOR merupakan
substrat AMPK. Fosforilasi raptor oleh AMPK
mengakibatkan inhibisi mTOR, sehingga
terjadi inhibisi sintesis protein dan proliferasi.5
Aktivasi AMPK ini yang membedakan
CDK-241/ vol. 43 no. 6 th. 2016

metformin dengan agen lain yang pernah
diujicoba terhadap kanker, yaitu rapamycin.
Rapamycin secara teoritis dapat menghambat
mTOR, namun ternyata juga ikut mengaktivasi
insulin receptor substrate-1 (IRS-1) yang
kemudian mengaktifkan jalur Akt/PI3K,
sehingga mengurangi keefektifannya.
Sementara itu, aktivasi AMPK dapat
menginaktivasi IRS-1 yang mengakibatkan
inhibisi jalur Akt/PI3K.26 Beberapa penelitian
juga menunjukkan bahwa aktivasi AMPK oleh
metformin ternyata dapat mengurangi jumlah
cancer stem cell melalui peningkatan ekspresi
let-7, sehingga kanker lebih rentan terhadap
kemoterapi.27
AMPK-independent
Metformin juga memiliki efek antineoplastik
yang tidak tergantung pada aktivasi AMPK.
Penghambatan jaras mTOR oleh metformin
juga dapat dilakukan melalui Rag family of
GTPases (Rag GTPase). Selain itu, metformin
juga dapat mengurangi fosforilasi IGF-1R/
IR, sehingga mengurangi tingkat insulin dan
IGF-1R yang bersirkulasi.28 Hal ini secara tidak
langsung juga akan menginhibisi mTOR, yang
mengakibatkan terhambatnya proliferasi sel.
Selain jalur mTOR, metformin juga dapat
menginhibisi jalur EGFR dengan cara
menghambat persinyalan Ras/Raf/Mek.
Ras memiliki peranan penting dalam
patogenesis NSCLC. Jika terjadi mutasi
K-Ras, salah satu isoform protein Ras, akan
terjadi proliferasi sel yang tidak terkendali.
Mutasi K-Ras juga menghasilkan resistensi
terhadap EGFR inhibitor dan kemoterapi,
sehingga memperburuk prognosis.29 Agar
persinyalan EGFR teraktivasi, protein Ras perlu
ditranslokasikan menuju membran plasma.
Metformin dapat menyebabkan mislokalisasi
K-Ras melalui disrupsi interaksi elektrostatik
K-Ras dan membran plasma, sehingga terjadi
akumulasi K-Ras di sitoplasma dan memicu
apoptosis sel.30
PENERAPAN KLINIS
Sebagian besar penelitian klinis metformin
berasal dari pasien DM. Penggunaan
metformin berkorelasi terhadap risiko kanker
paru pada pasien DM yang lebih rendah.31
Pada sebuah studi kohort retrospektif pasien
diabetes melitus tipe 2, metformin dapat
mengurangi mortalitas akibat kanker paru.
Selain itu, pasien diabetes melitus tipe 2 yang
menggunakan metformin mortalitasnya
lebih rendah daripada populasi, sehingga
CDK-241/ vol. 43 no. 6 th. 2016
CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT
Gambar. Kerangka konsep perbandingan kemoterapi dengan kombinasi metformin dan kemoterapi dalam
pengobatan kanker paru.
metformin mungkin memiliki peranan lebih 90 hari.6,35 Efek samping metformin
luas dalam pencegahan dan terapi kanker.32 gastrointestinal, seperti mual, muntah, dan
diare, dapat ditemukan pada 30% pasien,
Penelitian xenograft tikus menunjukkan
dan menyebabkan terputusnya pengobatan
bahwa metformin oral dapat dikombinasi
pada 5% pasien. Asidosis laktat dapat menjadi
bersama obat kemoterapi umum, seperti
efek samping fatal terutama pada gangguan
doxorubicin, paclitaxel, dan carboplatin.
ginjal, meskipun jarang. Efek samping diare
Kombinasi metformin dan doxorubicin lebih
dan muntah dapat dikurangi jika diberikan
memperpanjang masa remisi daripada
setelah makan dan pada dosis lebih tinggi.
penggunaan salah satu obat saja.33 Metformin
Dibandingkan dengan obat antidiabetik
juga diperkirakan dapat menghambat
lainnya, metformin juga lebih jarang
cancer stem cell (CSC), sehingga mencegah
menyebabkan hipoglikemi karena sifatnya
relaps.33,34 Penggunaan metformin sebagai
sebagai insulin-sparing agent.35,36
terapi kombinasi juga menurunkan dosis
obat kemoterapi seperti doxorubicin,
SIMPULAN
sehingga dapat mengurangi risiko efek
Kanker paru merupakan kanker dengan
samping seperti anemia dan nausea.33 Tan,
mortalitas yang tinggi, penurunan kualitas
et al, membandingkan pengaruh metformin
hidup, dan berdampak sosial ekonomi tinggi.
dengan insulin pada prognosis pasien diabetes
Berbagai modalitas terapi seperti pembedahan,
dengan advanced NSCLC yang dikemoterapi.
kemoterapi, dan radioterapi masih belum
Hasil penelitian menunjukkan bahwa pasien
memuaskan, khususnya pada stadium lanjut.
yang diberi metformin beserta first-line
Pengobatan optimal membutuhkan inhibisi
chemotherapy memiliki progression-free
beberapa jaras persinyalan sekaligus. Hal ini
survival (PFS), overall survival (OS), dan disease
dapat dilakukan oleh metformin yang dapat
control rate (DCR) lebih baik dibandingkan
menjadi agen antikanker melalui inhibisi
insulin.9 Dua penelitian di atas menunjukkan
beberapa jaras persinyalan, seperti jaras IGF-
bahwa metformin memiliki potensi sebagai
1R, EGFR, dan mTOR. Metformin memiliki efek
kombinasi bersama kemoterapi standar.
sinergis dengan kemoterapi standar, sehingga
Dosis metformin dimulai dari 500 mg dengan dapat sebagai terapi kombinasi kanker paru
dosis maksimum 2,55 g/hari. Studi klinis untuk meningkatkan survival rate. Diperlukan
menunjukkan bahwa dosis metformin pada penelitian jaras persinyalan lain yang dapat
kanker paru (tahap IB-IIIA NSCLC) adalah dipengaruhi oleh metformin dan studi klinis
1700 mg/hari (dikombinasikan dengan peran metformin sebagai terapi kombinasi
terapi standar) dengan durasi pengobatan kanker paru.
419
 CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT

REFERENSI :
1. WHO. Cancer [Internet]. 2013 Jan [cited on 2013 Dec 6]. Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/.
2. WHO. Lung cancer estimated incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012 [Internet]. 2013 June 12 [cited on 2013 Dec 6]. Available from: http://globocan.
iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx.
3. NHS. Lung cancer [Internet]. 2013 Aug 2 [cited on 2013 Dec 6]. Available from: http://www.nhs.uk/Conditions/Cancer-of-the-lung/Pages/Introduction.asp.
4. John R, Ross H. Economic value of disability-adjusted life years lost to cancers [Internet]. [cited on 2013 Dec 6]. Available from: http://media.marketwire.com/
attachments/EZIR/627/18192_FinalJournalManuscript.pdf.
5. Quinn BJ, Kitagawa H, Memmott RM, Gills JJ, Dennis PA. Repositioning metformin for cancer prevention and treatment. Trends Endocrin Met. 2013; 24(9): 469.
6. Marinov M, Fischer B, Arcaro A. Targeting mTOR signaling in lung cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2007; 63 (2); 172-82.
7. Cetin K, Ettinger DS, Hei YJ, Malley CDO. Survival by histologic subtype in stage IV nonsmall cell lung cancer based on data from the surveillance, epidemiology and
end results program. Clin Epidemiol. 2011; 3: 139-48.
8. Tseng SC, Huang YC, Chen HJ, Chiu HC, Huang YJ, Wo TY. Metformin-mediated downregulation of p38 mitogen-activated protein kinase-dependent excision repair
cross-complementing 1 decreases DNA repair capacity and sensitizes human lung cancer cells to paclitaxel. Biochemical Pharmacology. 2013; 85: 583-94.
9. Tan BX, Yao WX, Ge J, Peng XC, Du XB, Zhang R, et al. Prognostic influence of metformin as first-line chemotherapy for advanced nonsmall cell lung cancer in patients
with type 2 diabetes. Cancer 2011; 117(22): 5103-11.
10. CDC - Lung cancer risk factors [Internet]. 2013 August 6 [cited 2013 Dec 7]. Available from: http://www.cdc.gov/cancer/lung/basic_info/risk_factors.htm.
11. Brambilla E, Gazdar A. Pathogenesis of lung cancer signalling pathways: Roadmap for therapies. Eur Respir J. 2009; 33: 1485-97.
12. Neuzillet C, Tijeras-Raballand A, de Mestier L, Cros J, Faivre S, Raymond E. MEK in cancer and cancer therapy. Pharmacology & Therapeutics [Internet]. 2013 Oct 9
[cited 2013 Dec 18]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24121058
13. Wojtalla A, Arcaro A. Targeting phophoinositide-3-kinase signalling in lung cancer. Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2011; 80: 278-90.
14. Lung Cancer Home Page – National Cancer Institute [Internet]. [cited 2013 Dec 7]. Available from: http:// www.cancer.gov/cancertopics/types/lung.
15. Sarris EG, Saif MW, Syrigos KN. The biological role of PI3K pathway in lung cancer. Pharmaceuticals. 2012; 5: 1236-64.
16. Jones RG, Thompson CB. Tumor suppressors and cell metabolism: A recipe for cancer growth. Genes Dev. 2009; 23: 537-48.
17. Banno K, Kisu I, Yanokura M, Masuda K, Ueki A, Kobayashi Y, et al. Hereditary gynecological tumor associated with Peutz-Jeghers syndrome (review). Oncol Lett.
2013; 6(5): 1184-8.
18. Han D, Li SJ, Zhu YT, Liu L, Li MX. LKB1/AMPK/mTOR signalling pathway in non-small cell lung cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2013; 14(7): 4033-9.
19. Shaw RJ. LKB1 and AMPK control of mTOR signalling and growth. Acta Physiol (Oxf ). 2009; 196(1): 65-80.
20. Nanjundan M, Byers LA, Carey MS, Siwak DR, Raso MG, Diao L, et al. Proteomic profiling identifies pathways dysregulated in non-small cell lung cancer and an inverse
association of AMPK and adhesion pathways with recurrence. J Thorac Oncol. 2010; 5(12): 1894-904.
21. Luo Z, Zang M, Guo W. AMPK as a metabolic tumor suppressor: Control of metabolism and cell growth. Future Oncol. 2010; 6(3): 457-70.
22. Ying M, Guan X, Liao Z, Wei Q. Insulin-like growth factor-1 receptor targeted therapy for non-small cell lung cancer: A mini review. Am J Transl Res. 2009; 1(2): 101-14.
23. Cao H, Wang G, Meng L, Shen H, Feng Z, Liu Q, et al. Association between circulating levels of IGF-1 and IGFBP-3 and lung cancer risk: A meta-analysis. PloS ONE.
2012; 7(11): 49884. doi:10.1371/journal.pone.0049884
24. Chen B, Liu S, Xu W, Wang X, Zhao W, Wu J. IGF-1 and IGFBP-3 and the risk of lung cancer: A meta-analysis based on nested case-control studies. Journal of
Experimental & Clinical Cancer Research. 2009; 28: 89. doi:10.1186/1756-9966-28-89.
25. Xie Z, Dong Y, Scholz R, Neumann D, Zou MH. Phosphorylation of LKB1 at serine 428 by protein kinase C-ζ is required for metformin-enhanced activation of the
AMP-activated protein kinase in endothelial cells. Circulation. 2008; 117: 959-62.
26. Zakikhani M, Blouin MJ, Piura E, Pollak MN. Metformin and rapamycin have distinct effects on the AKT pathway and proliferation in breast cancer cells. Breast Cancer
Res Treat. 2010; 123: 271-9.
27. McCarty MF. Metformin may antagonize Lin28 and/ or Lin28 activity, thereby boosting let-7 levels and antagonizing cancer progression. Medical hypotheses. 2012;
78: 262-9.
28. Memmott RM, Mercado JR, Maier CR, Kawabata S, Fox SD, Dennis PA. Metformin prevents tobacco carcinogen-induced lung tumorigenesis. Cancer Prev Res. 2010;
3(9): 1066-76.
29. Meng D, Yuan M, Li X, Chen L, Yang J, Zhao X. Prognostic value of K-RAS mutations in patients with non-small cell lung cancer: a systematic review with meta-
analysis. Lung Cancer. 2013; 81: 1-10.
30. Iglesias DA. Direct effects of metformin on PI3K and Ras signaling in endometrial cancer. UT GSBS Dissertations and Theses. 2012; 1-103.
31. Mazzone PJ, Rai H, Beukemann M, Xu M, Jain A, Sasidhar M. The effect of metformin and thiazolidinedione use on lung cancer in diabetics. BMC Cancer. 2012;
12(410): 1-7.
32. Currie CJ, Poole CD, Jones SJ, Gale EA, Johnson JA, Morgan CL. Mortality after incident cancer in people with and without type 2 diabetes. Diabetes Care. 2012;
35(2): 299-304.
33. Iliopoulos D, Hirsch HA, Struhl K. Metformin decreases the dose of chemotherapy for prolonging tumor remission in mouse xenografts involving multiple cancer
cell types. Cancer Res. 2011; 71(9): 3196-201.
34. Hirsch HA, Iliopoulos D, Struhl K. Metformin inhibits the inflammatory response associated with cellular transformation and cancer stem cell growth. Proc Natl Acad
Sci USA. 2013; 110(3): 972-7.
35. Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ. Basic and clinical pharmacology. 11th ed. USA: McGraw-Hill; 2009.
36. Bouchoucha M, Uzzan B, Cohen R. Metformin and digestive disorders. Diabetes & Metabolism. 2011; 37: 90-6.

420 CDK-241/ vol. 43 no. 6 th. 2016

View publication stats