Diagnosis dan Tatalaksana Multiple Mieloma

Multiple Myeloma (MM) adalah neoplasma maligna sel plasma yang

terakumulasi di sumsum tulang dan menyebabkan destruksi tulang dan
sumsum. Insiden MM di Amerika Serikat sekitar 1,8% dari semua keganasan
dan > 15% dari semua keganasan hematologi.

Insiden di Eropa sekitar 4,5 – 6,0/ 100.000/ tahun dengan median usia 45
tahun dan moertalitas 4,1/ 100.000/ tahun. Di Amerika Serikat, MM paling
sering didiagnosis pada kelompok usia 65 – 74 tahun dengan median usia 69
tahun. Hampir semua pasien MM berevolusi dari stadium pramaligna
asimtomatis yang disebut Monoclonal Gammopathy of Undetermined
Significance (MGUS).

Sekitar 1% pasien dengan MGUS berprogresi menjadi MM setiap tahunnya.

Pada beberapa pasien, stadium pramaligna lanjutan yang disebut dengan
Smouldering Multiple Myeloma (SMM) berprogresi menjadi MM sebesar
10% pada 5 tahun pertama diagnosis, 3% pada 5 tahun berikutnya, dan 1,5%
setelahnya.

Multiple Myeloma ditandai dengan adanya proliferasi neoplastik >10% sel

plasma di sumsum tulang. Beberapa bukti menunjukkan bahwa lingkungan
mikro sumsum tulang sel-sel tumor berperan penting dalam patofisiolgi MM.
Etiologi MM sampai saat ini belum dapat dipastikan. Berbagai faktor seperti
genetik, inflamasi kronik, lingkungan atau pekerjaan, radiasi, MGUS, dan
infeksi diduga berperan sebagai etiologi MM.

Diagnosis dan Tatalaksana Multiple Myeloma

Anamnesis
Keluhan dan tanda klinis MM yang ditemukan pada pasien antara lain nyeri
tulang, fraktur patologis, anemia, kelemahan, infeksi (biasanya infeksi
pneumokokus), hiperkalsemia, kompresi sumsum tulang, dan gagal ginjal.
Pada sekitar 30% kasus, MM didiagnosis melalui pemeriksaan darah rutin
atas keluhan yang tidak berhubungan dengan MM. Perbedaan yang besar
antara kadar protein total dan albumin mengindikasikan adanya masalah.
Pada sepertiga pasien, MM didiagnosis setelah adanya fraktur patologis –
biasanya terjadi pada tulang-tulang aksial. Sebanyak dua pertiga pasien
mengeluhkan nyeri tulang yang dirasakan sebagai nyeri pinggang. Nyeri
tulang ini biasanya dirasakan pada tulang belakang, tulang panjang, tulang
kepala, dan atau tulang pinggang. Pasien dapat pula mengeluhkan hal yang
tidak spesifik berkaitan dengan hiperkalsemia dan hiperviskositas.

Pemeriksaan Fisik
Pada pemeriksaan mata dapat ditemukan adanya macular detachment tipe
eksudatif, perdarahan retina, dan cotton wool spots. Konjungtiva pucat dapat
terlihat apabila terdapat anemia. Ekimosis dan purpura juga dapat muncul
akibat dari trombositopenia. Kerapuhan tulang akibat lesi litik fokal
destruktif atau fraktur patologis jarang ditemukan. Rasa nyeri pada tulang
tanpa kerapuhan tulang lebih sering ditemukan.

Secara umum, sekitar 50% risiko fraktur patologis terjadi pada lesi yang
melibatkan paling tidak 50% korteks tulang panjang, lesi pada collum
femoris atau calcar femorale. Risiko fraktur lebih rendah pada lesi tulang
ekstremitas atas daripada bawah. Defek korteks tulang sekecil apapun dapat
menurunkan kekuatan torsional tulang hingga 60%.

Pemeriksaan neurologis yang dapat ditemukan antara lain perubahan sensori

(hilangnya sensasi dibawah dermatom akibat kompresi sumsum tulang),
neuropati, miopati, tanda Tinnel’s dan Phallen’s akibat kompresi terowongan
karpal atau deposisi amiloid. Pada pemeriksaan kardiovaskular dapat
ditemukan adanya kardiomegali akibat deposisi imunoglobulin.
Hepatosplenomegali dapat teraba pada pemeriksaan abdomen.

Amiloidosis dapat ditemukan pada beberapa pasien MM. Temuan yang

berkaitan dengan amioloidosis antara lain tanda shoulder pad (pembengkakan
sendi pundak bilateral akibat deposisi amiloid), makroglosia, lesi kulit tipikal
(papul atau nodul pada dada, telinga, atau bibir), dan purpura peripalpebra
pascaprostokopi.
Kriteria Diagnosis

Multiple Myeloma (MM) dikategorikan sebagai smoldering (asimtomatis)

dan aktif (simtomatis). Kriteria National Comprehensive Cancer Network
(NCCN) untuk MM smoldering sebagai berikut:
 Serum protein monoklonal IgA atau IgG ≥ 3 g/dl atau
 Protein Bence Jones ≥ 500 mg/24 jam, dan/ atau
 Sel plasma sumsum tulang 10% – 60%, atau
 Tidak adanya myeloma defining events atau amiloidosis
NCCN juga merekomendasikan pemeriksaan MRI dengan kontras atau PET
scan bila pemeriksaan pada tulang negatif. Hal ini dilakukan untuk
membedakan antara MM asimtomatis dan simtomatis.

Guideline NCCN tidak lagi menggunakan kriteria CRAB (hyperCalcemia,

Renal failure, Anemia, Bone lesion) dalam menegakkan diagnosis MM aktif.
Kriteria diagnosis yang digunakan adalah sebagai berikut:

 Sel plasma klonal sumsum tulang ≥10%, bony atau plasmasitoma

ekstramedular (pemeriksaan dengan biopsi)
 Satu atau lebih myeloma defining events
Kriteria myeloma defining events antara lain:

 Level serum kalsium >0,25 mmol/L (>1 mg/dl) lebih tinggi dari batas atas
nilai normal atau >2,75 mmol/L (>1,5 mg/dl)
 Insufisiensi renal (kreatinin serum >2 mg/dl (>177 µmol/L) atau klirens
kreatinin <40 ml/min)
 Anemia (Hb <10 g/dl atau >2 g/dl dibawah batas bawah nilai normal)
 Satu atau lebih lesi tulang osteolitik pada radiografi tulang, PET, atau CT
scan
 Sel plasma klonal sumsum tulang ≥60%
 Rasio free light chain abnormal ≥100 (kappa) atau <0,01 (lambda)
 Satu atau lebih lesi fokal >5 mm pada MRI
Staging
NCCN merekomendasikan Revised International Staging System for
Multiple Myeloma. The Revised International Staging System (R-ISS)
ditentukan dengan mengombinasikan International Staging System (ISS)
yang memiliki abnormalitas kromosomal dan diperiksa menggunakan
interphase FISH (iFISH) setelah purifikasi sel plasma CD138 ditambah
dengan hasil pemeriksaan LDH serum.
Stadium I

• Beta 2 mikroglobulin ≤3,5 g/dl dan albumin ≥3,5 g/dl

• Risiko standar abnormalitas kromosomal
• Kadar LDH normal

Stadium II

• Pasien yang tidak memenuhi kriteria stadium I dan III

Stadium III

• Beta 2 mikroglobulin 5,5 g/dl atau lebih, dan/ atau

• Risiko tinggi abnormalitas kromosomal atau kadar LDH tinggi

Median progression-free survival untuk tiap stadium adalah sebagai berikut:

• Stadium I : 66 bulan
• Stadium II : 42 bulan
• Stadium III : 29 bulan

Tatalaksana
NCCN merekomendasikan tatalaksana umum untuk mieloma multipel
berupa:

• Pendekatan transplantasi sel punca autologus tunggal lebih

direkomendasikan untuk pasien yang memenuhi syarat transplantasi.
• Transplantasi sel punca kedua (tandem) direkomendasikan untuk pasien
yang mengalami relaps setelah 12 bulan pascatransplantasi pertama.

NCCN merekomendasikan regimen terapi induksi primer untuk pasien yang

memenuhi syarat transplantasi sebagai berikut:

• Bortezomib/lenalidomide/dexamethasone (kategori 1)
• Bortezomib/cyclophosphamide/dexamethasone (terapi inisial pilihan bagi
pasien dengan insufisiensi renal)
Regimen terapi lain yang direkomendasikan oleh NCCN antara lain:
• Bortezomib/lenalidomide/dexamethasone (kategori 1)
• Carfilzomib/lenalidomide/dexamethasone
• Ixazomib/lenalidomide/dexamethasone (kategori 2B)
Bagi pasien yang bukan merupakan kandidat transplantasi, NCCN
merekomendasikan regimen berikut sebagai terapi induksi primer:

• Bortezomib/lenalidomide/dexamethasone (kategori 1)
• Lenalidomide/low-dose dexamethasone (kategori 1)
• Bortezomib/cyclophosphamide/dexamethasone

Regimen terapi lain untuk para nonkandidat adalah:

• Carfilzomib/lenalidomide/dexamethasone
• Carfilzomib/cyclophosphamide/dexamethasone
• Ixazomib/lenalidomide/dexamethasone

NCCN merekomendasikan penggunaan Lenalidomide dan Bortezomib

sebagai regimen terapi pemeliharaan. Penggunaan Lenalidomide
meningkatkan risiko kanker sekunder dan hal ini harus didiskusikan dengan
pasien. Regimen terapi untuk induksi primer dapat diulang bila terjadi relaps
setelah 6 bulan atau lebih. Regimen terapi kategori 1 yang disarankan
meliputi:

• Bortezomib/dexamethasone
• Carfilzomib/dexamethasone
• Carfilzomib/lenalidomide/dexamethasone
• Daratumumab/bortezomib/dexamethasone
• Daratumumab/lenalidomide/dexamethasone
• Elotuzumab/lenalidomide/dexamethasone
• Ixazomib/lenalidomide/dexamethasone
• Lenalidomide/dexamethasone
• Pomalidomide/dexamethasone

Prognosis
Mieloma multipel (MM) merupakan penyakit heterogenus dengan harapan
hidup antara 1 – 10 tahun. Rerata harapan hidup pada pasien MM adalah 3
tahun. Harapan hidup 5 tahun sekitar 46,6%, harapan hidup lebih besar pada
pasien usia muda daripada usia lanjut.

Faktor-faktor yang memperburuk progonosis antara lain:

• Massa tumor
• Hiperkalsemia
• Proteinemia pada pemeriksaan Bence Jones
 • Gangguan ginjal (penyakit stadium B atau kadar kreatinin serum >2 mg/dl
pada saat awal diagnosis)

Prognosis berdasarkan terapi yang diterima pasien adalah:

• Terapi konvensional: secara umum harapan hidup sekitar 3 tahun dan event
free survival kurang dari 2 tahun.
• Kemoterapi dosis tinggi dengan transplantasi sel punca: harapan hidup
secara umum lebih dari 50% dalam 5 tahun.(dep)

Daftar Pustaka

1. Surveillance, Epidemiology, and End Result Programs. SEER Stat Fact

Sheets: Myeloma. National Cancer Institute. Available at:
www.sheer.cancer.gov/statfacts/html/mulmy.html
2. Key Statistics for Multiple Myeloma. American Cancer Society. Available
at: www.cancer.org/cancer/multiplemyeloma/detailedguide/multiple-
myeloma-key-statistics
3. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice
Guidelines in Oncology, Multiple Myeloma. Version 3. 2018. Available at:
www.nccn.org
4. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et. al. International Myeloma
Working Group updated criteria for diagnosis of multiple myeloma. Lancet
Oncol. 2014 Nov 15 (12):e538-48.
5. Moreau P, San Miguel J, Sonneveld P, Mateos MV, Zamagni E, Avet-
Loiseau H, et. al. Multiple Myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for
Diagnosis, Treatment, and Follow Up. Ann Oncol. 2017 Apr 27.
6. Dhaval Shah, MD, Karen Sheiter, MD. Multiple Myeloma. Medscape:
updated Jan 2018.