AKTIVASI NOSISEPTIF DI SARAF TULANG BELAKANG DAN OTAK

BERLANGSUNG SELAMA ANESTESI UMUM DALAM.

Latar Belakang: Dalam praktik klinis, dosis obat analgesik yang diterapkan selama anestesi umum
dianggap cukup ketika respons klinis (mis. Pergerakan, tekanan darah, dan peningkatan denyut
jantung) ditekan selama stimulasi berbahaya. Kami menyelidiki apakah tidak ada respon klinis
yang mengindikasikan respons spinal dan otak yang tertekan terhadap stimulasi berbahaya pada
subjek yang dibius.
Metode: Sepuluh sukarelawan sehat diselidiki selama anestesi propofol yang dalam ditambah
dengan peningkatan dosis remifentanil secara bertahap. Stimulus listrik yang berbahaya pada
intensitas yang sebanding dengan stimulasi bedah berulang kali diberikan pada setiap konsentrasi
remifentanil yang ditargetkan. Selama stimulasi, kami memantau respons klinis (tekanan darah,
detak jantung, dan gerakan) dan respons neuron. Respons neuron dinilai menggunakan pencitraan
resonansi magnetik fungsional, respons refleks spinal, dan potensi somatosensori yang
ditimbulkan.
Hasil: Kombinasi pemantauan ini mampu mendeteksi dengan setia respons otak dan saraf tulang
belakang terhadap stimulasi berbahaya. Walaupun respons klinis tidak lagi terdeteksi pada dosis
analgesik yang serupa dengan yang digunakan untuk anestesi umum dalam praktik klinis, respons
neuron tulang belakang dan otak secara konsisten diamati. Dosis opioid yang secara signifikan
lebih besar daripada yang biasanya digunakan dalam praktek klinis hanya mengurangi respons
neuron hingga 41% dari respons maksimalnya.
Kesimpulan: Aktivasi nosiseptif bertahan selama anestesi umum yang mendalam meskipun respon
klinisnya dihapuskan. Oleh karena itu tidak ada respons klinis yang menunjukkan tidak adanya
aktivasi spesifik nosisepsi. Dengan demikian, respons klinis yang diterima secara umum mungkin
bukan penanda pengganti yang memadai untuk menilai anti-nosisepsi selama anestesi umum.
Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menyelidiki apakah nosisepsi persisten menyebabkan efek
buruk pada hasil pasien.

Lebih dari 230 juta prosedur pembedahan besar yang membutuhkan anestesi dilakukan di seluruh
dunia setiap tahun. Anestesi umum, bentuk anestesi yang paling umum, dilakukan dengan
pemberian bersama obat hipnotik dan analgesik yang kuat. Sementara dosis yang cukup dari obat
hipnosis diperlukan untuk menginduksi ketidaksadaran dan mencegah pembentukan memori,
tingkat penekanan yang cukup terhadap nosisepsi (yaitu antinociception) diperlukan untuk
mencegah gairah, gerakan tubuh, perubahan hemodinamik, neuroendokrin, dan respons stres
metabolik.
Dalam praktik klinis saat ini, konsensus umum adalah bahwa tingkat antinosisepsi yang memadai
telah tercapai ketika respons klinis seperti gerakan tubuh dan detak jantung atau peningkatan
tekanan darah tidak lagi terjadi selama stimulasi bedah. Dalam studi ini, kami berusaha untuk
menyelidiki apakah tidak adanya respon klinis seperti itu selama anestesi umum yang dalam
memang menunjukkan tidak adanya respon tulang belakang dan otak terhadap rangsangan
berbahaya atau sejauh mana respon tersebut masih terjadi selama anestesi umum standar, yang
secara klinis cukup, anestesi umum.
Untuk mencakup proses nosiseptif otak dan tulang belakang, kami menggabungkan tiga metode
neurofisiologis dalam satu pengaturan. Respons tulang belakang terhadap stimulasi berbahaya
dinilai melalui respons refleks fleksi tulang belakang spesifik nosisepsi menggunakan
elektromiografi. Respons otak terhadap stimulasi berbahaya dinilai dengan memantau aktivitas di
daerah otak yang ditemukan diaktifkan ketika membandingkan rangsangan berbahaya dan tidak
berbahaya dengan menggunakan pencitraan resonansi magnetik fungsional (fMRI), ditambah
dengan perekaman potensial simultan somatosensori yang ditimbulkan menggunakan
electroencephalography (EEG).
Metode
Partisipan
Kami melakukan penelitian ini dengan 10 sukarelawan sehat setelah disetujui oleh komite etika
lokal (nomor referensi ZS EK 14 005/10, Ethikkommission des Landes Berlin, Landesamt fur
Gesundheit und Soziales) dan agen obat federal Jerman (nomor referensi 4038410, Bundesinstitut
untuk Arzneimittel dan Medizinprodukte). Penelitian ini terdaftar di register Jerman untuk uji
klinis (Deutsches Register Klinischer Studien, nomor registrasi DRKS00000663).
Setelah memberikan persetujuan tertulis, semua peserta menjalani prosedur persiapan anestesi
standar rumah sakit, termasuk memberikan riwayat medis yang terperinci dan menjalani
pemeriksaan klinis. Selain itu, semua peserta menjalani sesi pengukuran tes refleks fleksi
nosiseptif dan pemindaian MRI anatomi untuk membiasakan peserta dengan prosedur.
Prosedur anestesi
Anestesi diinduksi oleh infus propofol menggunakan pompa infus target-controlled (Injectomat
TIVA Agilia; Fresenius Kabi, Bad Homburg, Jerman). Konsentrasi propofol effectsite awalnya
disesuaikan dengan 4 mg ml 1 untuk semua subjek. Sebelum dan selama induksi anestesi, masker
wajah rapat diaplikasikan untuk memantau ventilasi dan gas pernapasan. Setelah kehilangan
kesadaran, didefinisikan sebagai keadaan di mana subjek tidak dapat dibangkitkan oleh
rangsangan tidak berbahaya yang kuat ('gemetar dan berteriak'), topeng laring (LMA Unique;
LMA, San Diego, CA, USA) dimasukkan untuk memfasilitasi pemantauan dan bantuan ventilasi.
Ventilasi dibantu menggunakan mode ventilasi penunjang tekanan dari stasiun kerja anestesi, yang
secara otomatis beralih ke mode ventilasi yang dikontrol tekanan selama apnea (Drager € Fabius
MRI, Dragerwerk, Lueck, Jerman, Jerman). Tingkat tekanan di kedua mode ventilasi secara terus-
menerus diadaptasi sepanjang penelitian untuk mempertahankan tingkat CO2 pasang surut yang
stabil pada tingkat individu sebelum induksi anestesi. Dengan metode ini, level CO2 pasang surut
individu bervariasi tidak lebih dari 0e2.2% (0e0.1 kPa) dari rata-rata individu (4.6e5.6 kPa) di
semua konsentrasi remifentanil (lihat lampiran tambahan untuk detail). Untuk sembilan subjek,
yang tidak mentoleransi pemasangan topeng laring pada konsentrasi efek-situs 4 ug/ml,
konsentrasi efek-situs ditingkatkan secara intermitten menjadi 6 ug/ml (delapan subjek) atau 8
ug/ml (satu subjek) untuk memfasilitasi penyisipan. Setelah penyisipan, konsentrasi situs efek
propofol menurun kembali ke tingkat individu terendah yang memastikan ketidaksadaran stabil
tanpa timbul selama berbahaya (bergetar dan berteriak) dan stimulasi berbahaya (masing-masing
4 dan 5 ug/ml untuk delapan dan dua subjek). Konsentrasi propofol efek-tempat individu ini
kemudian dijaga tetap stabil di seluruh pengukuran. Pemberian tambahan opioid remifentanil
dilakukan melalui pompa infus target-controlled untuk mencapai konsentrasi situs efek yang stabil
dari 0, 1, 2, 4, 8 ng/ml (dalam urutan menaik). Pada setiap konsentrasi remifentanil, setelah
meningkatkan konsentrasi efek-situs yang ditargetkan, kami menunggu sampai model
farmakokinetik / farmakodinamik (PK / PD) menunjukkan bahwa konsentrasi efek-situs yang
ditargetkan tercapai [waktu untuk mencapai 99% dari konsentrasi target (kisaran): 52-70 s]
ditambah 5 menit lagi (sekitar paruh waktu 2-4 kesetimbangan remifentanil) untuk menjelaskan
perbedaan individual. Set pengukuran untuk memonitor respon klinis dan spinal dan otak terhadap
stimulasi berbahaya dilakukan pada setiap konsentrasi.
Pemantauan respon klinis terhadap rangsangan berbahaya
Responsif klinis dinilai pada setiap konsentrasi dengan pemberian berulang rangsangan listrik
transkutan ke saraf ulnaris kanan pada intensitas yang sebanding dengan stimulasi bedah (stimulasi
tetanik 30 detik pada 80 mA; NS252, Fisher & Paykel Healthcare Ltd., Auckland, Selandia Baru).
Sebelum, selama, dan setelah setiap stimulus, denyut jantung diukur secara terus menerus,
berdasarkan analisis ECG secara terintegrasi dalam sistem pemantauan klinis yang diterapkan
(Precess 3160, Invivo, Gainesville, FL, USA). Stimulasi berbahaya tidak dimulai sebelum denyut
jantung stabil (variasi kurang dari 2 detak/menit) selama setidaknya 1 menit. Denyut jantung
maksimum selama stimulasi tetanik 30 detik hingga 30 detik setelah akhir stimulasi dianggap
sebagai denyut jantung “post-stimulus”. Tekanan darah ditentukan secara non-invasif
menggunakan sistem pemantauan yang sama sekali segera sebelum stimulasi berbahaya dan sekali
segera setelah akhir stimulasi. Respon positif dari denyut jantung dan tekanan darah terhadap
stimulasi berbahaya didefinisikan sebagai peningkatan lebih dari 5 denyut min 1 atau 10 mm Hg
ketika membandingkan nilai post hingga prestimulus. Untuk mendeteksi respons gerakan, dua
pengamat memantau subjek secara terus-menerus untuk setiap gerakan kepala, tubuh, dan anggota
tubuh yang dapat diamati selama stimulasi tetanik 30 detik dan 30 detik setelahnya. Respon
gerakan positif didefinisikan sebagai setiap pergerakan kepala, tubuh, atau anggota tubuh yang
dapat diamati selama atau langsung setelah stimulus. Untuk mengkonsolidasikan semua respons
pada tingkat populasi dan menggambarkan probabilitas respons klinis dalam ketergantungan
konsentrasi anestesi, regresi logistik dihitung menggunakan konsentrasi anestesi sebagai respon
independen dan klinis sebagai variabel dependen (R 3.2.0; Tim Inti R, R Foundation for
Computing Statistik, Wina, Austria)
Pemantauan respon tulang belakang dan otak terhadap rangsangan berbahaya
Tanggap tulang belakang dan otak terhadap stimulasi berbahaya dinilai dengan aplikasi berulang
rangsangan listrik transkutan ke saraf sural di malleolus kiri. Setiap stimulus terdiri dari kereta
lima pulsa persegi panjang berdurasi 1 ms yang diberikan pada 200 Hz (DS5, DS7; Digitimer Ltd,
Welwyn Garden City, Inggris). Berbeda dengan pemantauan respon klinis, kami menggunakan
situs stimulasi yang berbeda (saraf sural bukan saraf ulnaris) dengan paradigma stimulasi yang
berbeda (stimulasi train-of-five bukannya stimulasi tetanik) untuk dapat memantau respons spinal
dengan kuantifikasi dari refleks fleksi nosiseptif secara simultan ke pemantauan respon otak
dengan kuantifikasi potensi somatosensori yang ditimbulkan dan aktivasi tingkat-oksigen-oksigen
(BOLD) -FMRI yang bergantung pada tingkat oksigen. Intensitas stimulus individu ditentukan
sebelum memulai prosedur eksperimental utama: Intensitas stimulasi 'tidak berbahaya'
didefinisikan sebagai rangsangan yang dianggap tetapi dinilai sebagai tidak berbahaya (0,5-3 mA),
dan intensitas stimulasi 'tidak berbahaya' didefinisikan sebagai rangsangan yang dinilai sebagai
menyakitkan tetapi bisa bertahan lebih dari beberapa pengulangan (4-25 mA). Untuk menguji
respon terhadap rangsangan yang meniru kondisi klinis selama operasi, rangsangan 'sangat
berbahaya' pada intensitas yang sebanding dengan stimulasi bedah telah ditentukan sebelumnya
(50-100 mA).
Akuisisi dan pemprosesan refleks fleksi nosiseptif
Untuk memantau respons saraf tulang belakang terhadap rangsangan yang diterapkan, kami
mencatat respons refleks nosiseptif yang tidak terlihat secara klinis melalui elektromiogram
permukaan otot bisep femoris kiri (BrainAmp MR; Brain Products GmbH, Gilching, Jerman) dan
mengkuantifikasi komponen R3 dari refleks sebagai ukuran spesifik nosisepsi. Data diperoleh
pada 5000 Hz untuk menghapus artefak gradien fMRI dengan mengurangi rata-rata geser rekaman
tanpa rangsangan. Analisis lebih lanjut dilakukan setelah pengambilan sampel menjadi 250 Hz dan
penyaringan bandpass antara 0,2 dan 48 Hz (Gambar. S3C). Untuk mengukur respons refleks, area
di bawah kurva (AUC) EMG yang diperbaiki dalam jendela waktu 90-150 ms setelah stimulus
dihitung untuk setiap stimulus dan disesuaikan dengan mengurangi sub-AUC dari baseline di
jendela waktu 70-10 ms sebelum stimulus. Rata-rata populasi dihitung dari masing-masing cara
untuk rangsangan tidak berbahaya, rangsangan berbahaya sedang dan rangsangan berbahaya intens
pada setiap konsentrasi anestesi.
Akuisisi dan pemrosesan EEG
Untuk memastikan bahwa perubahan yang diinduksi secara farmakologis dalam fMRI adalah hasil
dari efek neuronal dan bukan hasil dari perubahan pada kopling neurovaskular, kami secara
bersamaan mencatat potensi somatosensori yang muncul dalam EEG dari korteks somatosensori
primer sebagai ukuran langsung aktivitas neuron. Somatosensori membangkitkan potensi yang
ditimbulkan oleh rangsangan ke saraf sural dihitung melalui 32 channel EEG permukaan
(BrainAmp MR, Brain Products GmbH). Elektroda kulit kepala ditempatkan sesuai dengan sistem
10-20 internasional. Data diperoleh pada 5000 Hz untuk menghapus artefak gradien fMRI dengan
mengurangi rata-rata geser rekaman tanpa rangsangan. Analisis lebih lanjut dilakukan setelah
pengambilan sampel menjadi 250 Hz dan penyaringan band-pass antara 0,1 dan 48 Hz. Sebagai
titik perekaman terdekat dengan representasi kaki di korteks somatosensori, sinyal elektroda Cz
direferensikan ke rata-rata semua elektroda lainnya (Gambar S3B). Untuk mengkuantifikasi
potensi somatosensori yang ditimbulkan di Cz, AUC dari EEG yang diperbaiki dalam rentang
waktu dari 0 hingga 400 ms setelah stimulus dihitung untuk setiap stimulus dan disesuaikan
dengan awal dengan mengurangi sinyal rata-rata garis dasar pada jendela waktu dari 100 hingga 0
ms sebelum stimulus. Rata-rata populasi dihitung dari masing-masing sarana untuk rangsangan
tidak berbahaya, rangsangan berbahaya sedang dan rangsangan berbahaya intens pada setiap
konsentrasi anestesi. Semua pemrosesan data dan analisis potensi membangkitkan somatosensori
dilakukan menggunakan SPM12 (Wellcome Trust Center untuk Neuroimaging, London, Inggris)
dan Matlab R2016a (The MathWorks, Natick, MA, USA).
Akuisisi dan pemrosesan data MRI
Untuk pemantauan respon neuron otak terhadap rangsangan yang diterapkan, kami memperoleh
data fMRI menggunakan 1,5 T Siemens Avanto Scanner (Siemens Healthcare GmbH, Erlangen,
Jerman). Data MRI fungsional diperoleh dengan menggunakan urutan pencitraan echo-planar
(EPI, TR3,01 s, TE¼50 ms, 64 64 matriks, 3 3 3 mm voxels, 35 slices). Semua pemrosesan data
dan analisis data fMRI dilakukan menggunakan SPM12 dan Matlab R2016a.
Untuk menyelidiki aktivasi daerah otak setelah stimulasi berbahaya selama anestesi, pemindaian
fMRI diperoleh pada setiap konsentrasi remifentanil sementara para peserta menerima enam blok
tidak berbahaya, enam blok stimulasi berbahaya sedang dan enam blok stimuli berbahaya intens
dalam urutan acak. Setiap blok memiliki panjang 30,1 detik (10 x TR) dan berisi tiga rangsangan
dengan intensitas yang sama pada interval interstimulus 6,02 detik (2 x TR), dimulai dengan
stimulus pertama langsung pada awal blok (Gambar 1), untuk total 18 rangsangan tidak berbahaya,
18 rangsangan berbahaya sedang, dan 18 rangsangan berbahaya intens, diberikan untuk setiap
subjek pada setiap konsentrasi remifentanil. Gambar outlier diidentifikasi dengan menghitung
jarak Mahalanobis dari matriks rata-rata dan deviasi standar (digabungkan), dan gambar dengan
nilai c2 yang signifikan (P <0,05, Bonferronicorrected) dianggap outlier. Untuk setiap gambar
outlier, regressor dummy dimasukkan ke dalam model. Semua gambar yang diperoleh diluruskan
kembali dan tidak berombak, waktu irisan dikoreksi, dinormalisasi ke ruang MNI, dihaluskan
(lebar penuh pada setengah maksimum = 8 mm), dan detrended. Model linier umum standar
dihitung untuk setiap peserta, yang mengandung satu regressor untuk setiap intensitas stimulasi
yang dihubungkan dengan fungsi respons hemodinamik kanonik yang diimplementasikan dalam
SPM12, ditunda 6,02 detik untuk menjelaskan keterlambatan yang diamati selama anestesi umum
(lihat lampiran tambahan untuk detail). Untuk menjelaskan kebisingan data, kami memasukkan
enam parameter penyelarasan kembali dari langkah pre-proses kembali, tiga komponen utama
pertama dari sinyal dalam cairan serebrospinal menggunakan masker khusus subjek dari
segmentasi dan regresor boneka dummy jika berlaku. Estimasi model linear umum dilakukan
dengan menggunakan kuadrat terkecil berbobot kuat untuk mengkompensasi artefak dalam seri
waktu fMRI.
Gambar 1. Urutan eksperimental. Ilustrasi urutan eksperimental pada subjek yang tidak sadar
selama sedasi propofol mantap. Pada setiap tingkat konsentrasi efek-situs remifentanil (baris
atas), 6 blok tidak berbahaya (hijau), 6 blok stimulasi berbahaya (kuning) sedang, dan 6 blok
stimuli berbahaya (merah) intens diterapkan dalam urutan acak (baris tengah). Dalam setiap blok
stimulasi, stimulasi listrik diberikan tiga kali pada interval antar-stimulus 6 detik dengan stimulus
pertama langsung pada awal blok (baris bawah).

Untuk menghasilkan topeng area otak yang diaktifkan oleh rangsangan berbahaya berbahaya vs
tidak berbahaya selama anestesi, model efek-efek tingkat populasi dihitung dan rangsangan
berbahaya intens dibandingkan dengan rangsangan tidak berbahaya. Cluster aktivitas signifikan
(ambang voxel yang tidak dikoreksi P <0,001, klaster yang dikoreksi kesalahan keluarga-bijaksana
P <0,05) kemudian diekstraksi (Gambar 3B, Tabel S1) dan digabungkan untuk menghasilkan
topeng dari semua area otak yang diaktifkan selama anestesi umum. Kami merujuk pada area
gabungan ini sebagai 'matriks nosisepsi', analog dengan istilah 'matriks nyeri' untuk area otak yang
diaktifkan oleh stimulasi berbahaya pada subjek yang sadar. Aktivasi rata-rata di semua
konsentrasi digunakan sebagai area otak mungkin direkrut secara dinamis selama berbagai tingkat
anestesi umum.
Untuk mengkuantifikasi perubahan sinyal dalam 'matriks nosisepsi', rata-rata koefisien cluster
BOLD-fMRI pertama kali dinormalisasi menjadi nilai maksimum absolut untuk setiap cluster dan
setiap subjek secara terpisah. Sinyal-sinyal dari semua cluster kemudian dirata-ratakan untuk
menghasilkan sinyal matriks nociception peserta individu, yang kemudian dirata-rata di seluruh
sampel peserta.
Untuk menentukan area otak di mana aktivasi setelah stimulasi berbahaya intens vs stimulasi tidak
berbahaya secara signifikan tergantung pada konsentrasi remifentanil, kami pertama-tama
menghasilkan peta spesifik subjek yang membandingkan aktivasi setelah stimulasi berbahaya
intens terhadap aktivasi setelah stimuli berbahaya selama setiap level anestesi. Kontras ini
kemudian digunakan dalam analisis efek-acak, dan kontras parametrik yang turun digunakan untuk
membandingkan peta empat keadaan anestesi selama remifentanil diberikan secara tambahan
(yaitu tidak termasuk keadaan propofol mono-anestesi).
Untuk mengevaluasi konektivitas fungsional antara area otak dari matriks nosisepsi di seluruh
konsentrasi remifentanil, seri waktu BOLD-fMRI dalam denoised ini menggunakan komponen
utama pertama dari seri waktu dalam CSF subjek spesifik dan topeng materi putih, enam penataan
kembali parameter dari langkah pra-pemrosesan penyelarasan kembali, regresor dummy outlier
dan titik-titik waktu stimulasi yang dihubungkan dengan fungsi respons hemodinamik kanonik
SPM12 (delay ¼6,02 s, lihat lampiran tambahan untuk detail). Berbeda dari regresi outlier dalam
analisis tugas-fMRI, volume outlier di sini didefinisikan sebagai volume dengan perpindahan
berbingkai> 0,5 mm atau DVARS (kuadrat rata-rata akar otak dari rangkaian waktu yang
dibedakn) menyimpang > 2 standar deviasi dari rata-rata, seperti konektivitas fungsional sangat
sensitif terhadap artefak terkait gerakan. Subjek memiliki fraksi rata-rata (SD) dari gambar outlier
3,1% (1,2%), 3,9% (1,3%), 3,6% (1,5%), dan 3,5% (1,1%) pada konsentrasi remifentanil masing-
masing 1, 2, 4, dan 8 ng/ml. Rangkaian waktu disaring band-pass antara 0,008 dan 0,09 Hz dan
secara linear dideferensiasi. Rangkaian waktu denoised dalam setiap cluster kemudian
dikorelasikan dengan semua cluster lain dari matriks nociception untuk menghasilkan skor
konektivitas fungsional. Untuk mengevaluasi bagaimana konektivitas fungsional bergantung pada
konsentrasi, kami menghasilkan kontras parametrik naik di semua konsentrasi dengan infus
remifentanil, tidak termasuk keadaan propofol mono-anestesi. Semua pemrosesan konektivitas
fungsional dilakukan menggunakan kotak peralatan konektivitas fungsional CONN 17f.
Analisis Statistik
Untuk setiap ukuran aktivasi saraf tulang belakang atau otak (refleks fleksi nosiseptif, potensi
somatosensori yang ditimbulkan, fMRI dari matriks nosisepsi) kami menghitung 3 x 5 (intensitas
stimulus konsentrasi remifentanil) mengulangi analisis varian yang bervariasi (RM-ANOVA)
menggunakan postingan Dunnett. Tes hoc untuk menganalisis apakah respons terhadap
rangsangan berbahaya berbeda dari rangsangan kontrol yang tidak berbahaya.
Hasil
10 sukarelawan yang termasuk dalam penelitian ini (lima perempuan dan lima laki-laki) memiliki
usia rata-rata 24 (19-28) tahun [median (kisaran)], tinggi rata-rata 177 (158-186) cm dan berat
rata-rata 70 (50-89) kg. Sepanjang pengukuran kami memastikan ketidaksadaran stabil dengan
mempertahankan median propofol effectsite konsentrasi 4,0 (4.0e5.0) mg/ml, setara dengan
anestesi umum dalam. Aliran yang diperlukan untuk mempertahankan konsentrasi efek-situs ini
selama percobaan adalah 8,4 (4.0-13.9) mg/kg.jam. Pemberian tambahan remifentanil dilakukan
secara bertahap menjaga konsentrasi efek-situs 1, 2, 4, dan 8 ng/ml, yang disamakan dengan laju
aliran median 0,05 (0,04-0,06), 0,09 (0,08-0,11), 0,18 (0,15-0,22), dan 0,34 (0,30-0,43)
mg/kg.menit.

Aktivasi tulang belakang dan otak setelah rangsangan berbahaya yang intens berlangsung selama
anestesi umum yang mendalam meskipun respon klinis dihapuskan
Pada konsentrasi remifentanil yang menyamakan yang diterapkan dalam praktik klinis (2-4 ng/ml),
respons klinis (gerakan tubuh, detak jantung atau peningkatan tekanan darah) terhadap rangsangan
berbahaya yang intens pada intensitas yang sebanding dengan stimulasi bedah benar-benar tidak
ada pada semua peserta, sebagaimana yang akan terjadi. diharapkan untuk anestesi umum yang
dalam. Tidak seperti respon klinis, aktivasi di tingkat tulang belakang dan otak terdeteksi bahkan
pada dosis tertinggi yang diteliti dari remifentanil (8 ng/ml) dengan> 41% dari aktivasi
maksimumnya (Gambar. 2A)

Ukuran aktivasi tulang belakang atau otak dapat membedakan antara rangsangan berbahaya
yang intens dan rangsangan tidak berbahaya selama anestesi umum.
Ketiga ukuran aktivasi tulang belakang atau otak dengan refleks fleksi nosiseptif, fMRI dari
matriks nosisepsi, dan somatosensori membangkitkan potensi korteks somatosensor secara
konsisten menunjukkan perbedaan yang signifikan antara rangsangan berbahaya yang intens dan
rangsangan kontrol yang tidak berbahaya pada semua konsentrasi remifentanil (P <0,05) untuk
masing-masing, tes post hoc Dunnett ke RM-ANOVA; lihat lampiran tambahan untuk nilai P).
Selama stimulasi berbahaya sedang, refleks fleksi nosiseptif sebagai ukuran spesifik nosiseptif dari
nosisepsi tulang belakang tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan dibandingkan dengan
kontrol tidak berbahaya (P> 0,05, post hoc test Dunnett terhadap RM-ANOVA; Gambar 2B),
sedangkan ukuran aktivasi neuron yang tidak spesifik, somatosensori membangkitkan potensi,
menunjukkan perbedaan yang signifikan untuk sebagian besar konsentrasi (P <0,05, tes post hoc
Dunnett untuk RM-ANOVA; Gambar 2C). FMRI dari matriks nosisepsi menunjukkan perbedaan
yang signifikan antara rangsangan sedang dan tidak berbahaya pada tingkat propofol mono-
anestesi dan pada konsentrasi efek-tempat remifentanil dari lokasi 4 ng/ml (P <0,05, post hoc test
Dunnett terhadap RM -ANOVA; lihat lampiran tambahan untuk nilai P yang tepat; Gambar. 2D)

Aktivasi BOLD-fMRI setelah rangsangan berbahaya intens berlangsung selama anestesi umum
yang dalam di beberapa daerah otak
Ketika membandingkan respons sinyal BOLD-fMRI yang ditimbulkan oleh rangsangan berbahaya
yang intens terhadap respons sinyal terhadap rangsangan tidak berbahaya secara terpisah untuk
setiap konsentrasi remifentanil, kami mengamati respons sinyal signifikan yang persisten di
beberapa daerah otak, terutama di otak bagian depan (Gambar. 3). Tingkat aktivasi tergantung
pada konsentrasi remifentanil, dengan peningkatan di bawah konsentrasi rendah efek-situs
remifentanil dibandingkan dengan pengukuran tanpa remifentanil, diikuti oleh pengurangan
aktivasi dosis tergantung pada konsentrasi situs efek efek remifentanil yang lebih tinggi. Selain
rangsangan berbahaya yang intens, rangsangan berbahaya sedang tidak menyebabkan aktivasi
yang berbeda secara signifikan dari yang ditimbulkan oleh rangsangan tidak berbahaya (ambang
voxel yang tidak dikoreksi P <0,001, kesalahan klaster yang dikoreksi dengan kesalahan keluarga
P> 0,05). Penurunan aktivasi yang teramati pada konsentrasi remifentanil yang lebih tinggi disertai
dengan penurunan konektivitas fungsional antara kelompok-kelompok matriks nosisepsi (Gambar.
4; tingkat penemuan palsu tingkat benih terkoreksi P <0,05, dua sisi).

Pembahasan
Kami dapat menunjukkan bahwa rangsangan berbahaya pada intensitas yang sebanding dengan
stimulasi bedah memicu aktivasi di saraf tulang belakang dan otak (mis. Nosisepsi) selama anestesi
umum yang dalam yang saat ini dianggap cukup secara klinis. Bahkan dosis analgesik yang jauh
lebih tinggi daripada yang biasanya diterapkan dalam praktik klinis saat ini hanya mengurangi
aktivasi tulang belakang dan otak hingga 41% dari respons maksimal. Respons klinis, seperti
gerakan, detak jantung, dan peningkatan tekanan darah, tidak ada pada dosis yang jauh lebih
rendah dan karenanya tidak menunjukkan aktivasi tulang belakang dan otak.
Untuk mengukur aktivasi tulang belakang dan otak di bawah anestesi umum, kami menerapkan
pendekatan komprehensif baru, menggabungkan tiga tindakan neurofisiologis dalam satu
pengaturan. Komponen pertama, refleks fleksi nosiseptif, memungkinkan penilaian yang sangat
spesifik dan sensitif terhadap nosisepsi tulang belakang pada subjek yang terjaga dan pada subjek
yang dibius total. Ini merupakan cara eksperimental untuk menstandarkan paradigma 'respon
gerakan yang ditimbulkan oleh stimulasi berbahaya', yang merupakan standar baku saat ini untuk
pengukuran nyeri akut pada hewan, dan pada manusia yang tidak sadar atau dibius. Penerapan
refleks fleksi nosiseptif telah dibuktikan untuk berbagai rezim anestesi yang berbeda.
Karena refleks fleksi nosiseptif hanya mencerminkan tingkat nosisepsi tulang belakang, kami
menggabungkannya dengan BOLD-fMRI dan EEG untuk menilai nosisepsi di otak. BOLD-fMRI
memungkinkan diskriminasi spasial aktivasi otak dan oleh karena itu memungkinkan kami untuk
mengukur aktivasi yang terletak di area otak yang diaktifkan setelah stimulasi berbahaya. Rata-
rata tertimbang dari sinyal BOLD-fMRI dari daerah otak yang diaktifkan oleh rangsangan
berbahaya pada subyek sadar yang disebut 'matriks nyeri' telah sebelumnya divalidasi sebagai
ukuran yang sangat spesifik dari nyeri fisik. Namun, matriks nyeri dari subyek sadar mungkin
tidak mengandung semua daerah otak yang relevan untuk pemrosesan nosisepsi selama anestesi
umum, karena rangsangan berbahaya diterapkan selama anestesi umum jauh melebihi intensitas
rangsangan yang dapat dialami oleh subyek sadar. Selain itu, area otak yang berbeda mungkin
direkrut secara dinamis untuk pemrosesan stimulasi berbahaya tergantung pada tingkat anestesi
umum. Oleh karena itu, kami melakukan analisis berdasarkan matriks yang mencakup semua area
otak yang diaktifkan oleh rangsangan berbahaya dan tidak berbahaya pada subjek selama anestesi
umum, yang kami sebut 'matriks nosisepsi'.
Gambar 2. Ukuran efek ukuran tulang belakang dan otak dari respons neuron terhadap
rangsangan berbahaya yang intens selama anestesi umum dan hubungannya dengan respons
klinis terhadap rangsangan berbahaya. A menunjukkan probabilitas tekanan darah (ungu), denyut
jantung (oranye) dan gerakan (kuning) respons terhadap rangsangan berbahaya intens pada
intensitas yang sebanding dengan stimulasi bedah selama anestesi umum dengan propofol dan
remifentanil. Gambar ini juga menunjukkan ukuran efek refleks fleksi nosiseptif (merah) sebagai
ukuran untuk respon saraf tulang belakang dan ukuran efek somatosensori membangkitkan
potensi korteks somatosensori primer (biru) sebagai ukuran langsung dari respons neuron otak.
Juga ditunjukkan ukuran efek dari perubahan sinyal fMRI dalam matriks nosisepsi, yang
didefinisikan sebagai semua kelompok aktivitas signifikan dari aktivasi rata-rata untuk
rangsangan berbahaya intens vs rangsangan berbahaya selama semua tingkat anestesi setelah
kehilangan kesadaran, sebagai ukuran tidak langsung dari respons neuron otak (hitam). Semua
ukuran respons neuron dinormalisasi ke masing-masing maksimalnya. Koefisien regresi BOLD-
fMRI rata-rata ('beta') dari setiap kelompok individu dari matriks nociception dinormalisasi ke
masing-masing maksimum absolut mereka sebelum rata-rata. Baris kesalahan menunjukkan
kesalahan standar rata-rata. Ce, konsentrasi efek-situs. BD menunjukkan amplitudo sinyal refleks
fleksi nosiseptif (B), potensial somatosensori yang membangkitkan (C), dan fMRI (D) untuk
stimulasi berbahaya (garis putus-putus), stimulasi berbahaya sedang (garis putus-putus), dan
sangat berbahaya stimulasi (garis padat) selama berbagai tingkat konsentrasi remifentanil. Baris
kesalahan menunjukkan kesalahan standar rata-rata. Tanda bintang (*) menandai titik data yang
terkait dengan rangsangan berbahaya yang berbeda secara signifikan dari rangsangan kontrol
tidak berbahaya masing-masing (P <0,05, tes post-hoc Dunnett ke RM-ANOVA). AUC, area di
bawah kurva; Au, unit sewenang-wenang; Ce, konsentrasi efek-situs.
Matriks nosisepsi mencakup beberapa daerah otak yang telah biasa diamati dalam studi terkait
nyeri yang harus diaktifkan oleh rangsangan berbahaya pada subjek yang terjaga: korteks cingulate
anterior, insula kanan, cerebellum, korteks somatosensori sekunder bilateral, dan putamen kanan.
Menariknya, dua komponen yang kami identifikasi dalam matriks nosisepsi, yaitu kluster di
orbitofrontal korteks dan di girus sudut kanan, adalah bagian dari 'jaringan mode default', jaringan
keadaan diam yang aktif selama istirahat bebas-tugas. Telah disarankan bahwa antisipasi
rangsangan yang menyakitkan mengurangi aktivitas dalam jaringan mode default, sedangkan
persepsi rangsangan yang menyakitkan meningkatkan aktivitas, bahkan melampaui kondisi
istirahat di beberapa area seperti girus sudut kanan (tetapi tidak kiri). Dengan demikian, aktivasi
komponen jaringan mode default setelah rangsangan berbahaya pada subjek yang tidak sadar
dalam penelitian kami mungkin bahkan meningkat karena antisipasi rasa sakit tidak mungkin pada
subjek yang tidak sadar. Gyri temporal tengah dan inferior, di mana kami mengidentifikasi aktivasi
yang berkontribusi pada matriks nosisepsi, adalah daerah otak yang kurang dikarakterisasi dengan
baik dalam penelitian yang berhubungan dengan nyeri; Namun, sebelumnya telah terlibat dalam
pemrosesan nyeri.

Gambar 3. Peta aktivasi BOLD-fMRI kontras rangsangan berbahaya intens terhadap rangsangan
tidak berbahaya selama anestesi umum. Ditampilkan adalah peta parametrik statistik (analisis
efek-acak, n=10) dari rangsangan berbahaya intens pada intensitas yang sebanding dengan
rangsangan bedah vs rangsangan berbahaya (ambang batas voxel yang tidak dikoreksi P <0,001,
kesalahan bijaksana yang dikoreksi ambang batas cluster P <0,05) di setiap tingkat konsentrasi
remifentanil setelah kehilangan kesadaran (A) dan aktivasi rata-rata di semua tingkatan setelah
kehilangan kesadaran (B; 'matriks nosisepsi'). C Ilustrasi efek parametrik konsentrasi
remifentanil, yang dihasilkan oleh aktivasi kontras pertama setelah rangsangan berbahaya
terhadap aktivasi berikut rangsangan berbahaya dalam setiap tingkat konsentrasi remifentanil,
dan kemudian menggunakan kontras parametrik yang menurun di semua level konsentrasi
remifentanil, tidak termasuk propofol mono-anestesi negara (ambang voxel tidak dikoreksi P
<0,001, keluarga-bijaksana ambang batas cluster terkoreksi P <0,05). Angka menandai koordinat
sumbu-z dalam ruang MNI. Ce, konsentrasi efek-situs.

Namun, aktivasi dalam BOLD-fMRI belum tentu spesifik untuk aktivasi neuron, terutama di
bawah pengaruh farmakologis yang mungkin mempengaruhi kopling neurovaskular dan dengan
demikian efek BOLD. Terlepas dari efek farmakologis langsung pada kopling neurovaskular, efek
tidak langsung seperti perubahan pernapasan yang diinduksi secara farmakologis yang mengarah
ke perubahan tekanan parsial CO2 pasang-akhir juga dapat mempengaruhi dinamika efek BOLD.
Oleh karena itu, untuk mencegah pengaruh yang membingungkan seperti itu, kami mengambil
perawatan khusus untuk menjaga semua subjek pada tingkat kardiorespirasi yang stabil selama
penelitian, khususnya yang berkaitan dengan end-tidal CO2. Untuk memverifikasi bahwa langkah-
langkah kami untuk mencegah pembaur yang mempengaruhi kopling neurovaskular BOLD-fMRI
berhasil, kami menggabungkan BOLD-fMRI dengan EEG simultan sebagai ukuran langsung dari
aktivitas neuron. Meskipun potensi somatosensorik yang dicatat dalam EEG tidak dapat dianggap
spesifik-nosisepsi, mereka memastikan bahwa perubahan sinyal pada BOLD-fMRI berasal dari
perubahan dalam aktivitas neuronal dan bukan dari perubahan pada kopling neurovaskular.
Mengingat konkordansi yang kuat antara langkah-langkah, tidak mungkin bahwa kurva BOLD-
fMRI remifentanil dosis respon adalah hasil dari perubahan kopling neurovaskular atau pengaruh
lain yang secara khusus mengubah efek BOLD.

Gambar 4. Konektivitas fungsional selama peningkatan konsentrasi remifentanil. Yang

ditunjukkan adalah perubahan konektivitas fungsional antara kelompok matriks nosisepsi selama
pengukuran dengan tambahan remifentanil infus (Ce remifentanil 1, 2, 4 dan 8 ng/ml), tidak
termasuk keadaan propofol mono-anestesi (Ce remifentanil 0 ng/ml). Garis menunjukkan
perubahan signifikan dari konektivitas fungsional selama peningkatan konsentrasi remifentanil
(tingkat penemuan palsu tingkat benih dikoreksi P <0,05, dua sisi); warna menunjukkan nilai-t
dari konektivitas (lihat Tabel S7 untuk nilai P). OFC / ACC, orbitofrontal cortex / anterior
cingulate cortex; MTG, girus temporal tengah; SII, korteks somatosensori sekunder; PostCG,
girus postcentral; ITG, gyrus temporal inferior; Cb, otak kecil; L, kiri; R, benar; semut, anterior;
pos, posterior.

Hasil kami menunjukkan bahwa aktivasi dalam matriks nosisepsi setelah stimulasi berbahaya
intens berlangsung selama semua tingkat anestesi yang diselidiki. Selanjutnya, kami menunjukkan
bahwa ukuran efek aktivasi dalam matriks nosisepsi sesuai dengan ukuran efek aktivasi spesifik
nosisepsi pada tingkat tulang belakang yang diukur dengan refleks fleksi nosiseptif, dan dengan
ukuran efek aktivasi neuron otak yang diukur oleh somatosensori membangkitkan potensial.
Karena pengaturan yang digunakan dalam penelitian ini mengukur baik level tulang belakang dan
otak dari nosisepsi (validitas isi) dan ukuran efek kami menunjukkan bahwa ketiga langkah
tersebut sesuai untuk rangsangan berbahaya yang intens (validitas kriteria), kami berpendapat
bahwa pengaturan gabungan ini adalah ukuran yang valid dari nosisepsi otak dan tulang belakang
dengan anestesi umum. Namun, kami tidak mengukur komponen nosisepsi lain dalam pengaturan
kami, seperti batang otak dan respons otonom terhadap rangsangan berbahaya, dan komponen ini
mungkin menunjukkan respons yang berbeda selama anestesi umum daripada yang diselidiki di
sini.
Mengenai masing-masing langkah secara terpisah, kami mengamati bahwa somatosensori
membangkitkan potensi, sebagai tanda aktivasi neuron yang tidak spesifik, menunjukkan respons
yang signifikan terhadap setiap intensitas stimulus, bahkan terhadap rangsangan berbahaya yang
tidak berbahaya dan sedang, sehingga mendukung gagasan bahwa aktivasi di somatosensori
potensi tidak sepenuhnya bersifat nosiseptif. Sebaliknya, BOLD-fMRI dari matriks nosisepsi dan
refleks nosiseptif menunjukkan respons yang signifikan secara statistik hampir hanya terhadap
rangsangan berbahaya yang intens, menunjukkan kesesuaian antara refleks fleksi nosiseptif
spesifik-nosisepsi dan BOLD-fMRI spesifik nosisepsi dari matriks nosisepsi. Namun, ukuran
sampel kami yang terbatas berarti bahwa hasil negatif, seperti tidak adanya aktivasi yang
signifikan setelah stimulasi berbahaya sedang pada BOLD-fMRI, harus dipertimbangkan dengan
hati-hati.
Untuk mempelajari lebih lanjut area otak yang terlibat dalam pemrosesan rangsangan berbahaya
selama anestesi umum yang mendalam, kami membandingkan aktivasi BOLD-fMRI setelah
rangsangan berbahaya pada intensitas yang sebanding dengan stimulasi bedah dengan aktivasi
setelah rangsangan tidak berbahaya untuk setiap konsentrasi opioid. Penurunan aktivasi nosiseptif
dengan peningkatan konsentrasi remifentanil sangat cocok dengan penurunan konektivitas
fungsional antara sebagian besar wilayah matriks nosisepsi (Gambar. 4). Hasil ini menunjukkan
bahwa konektivitas fungsional yang berkurang antara area otak dari matriks nosisepsi dapat
bertanggung jawab untuk pemrosesan rangsangan berbahaya yang dilemahkan (mis. Dengan
mengganggu transfer informasi). Kontras parametrik di seluruh konsentrasi remifentanil
menunjukkan penurunan aktivitas yang signifikan dengan peningkatan konsentrasi remifentanil
hanya di area otak frontal, yang menunjukkan pemrosesan yang tidak berubah dari stimuli
berbahaya yang intens di area otak lain dari matriks nosisepsi. Namun, kurangnya aktivitas
penurunan yang signifikan secara statistik di daerah selain otak frontal mungkin akibat dari ukuran
sampel kami yang terbatas dan karenanya harus ditafsirkan dengan hati-hati.
Selain itu, kami mengamati aktivasi yang lebih luas di korteks prefrontal selama pemberian dosis
rendah remifentanil daripada selama propofol mono-anestesi, yang mengejutkan karena
remifentanil diharapkan memiliki efek antinosiseptif bahkan pada dosis rendah. Namun, karena
ketiga ukuran aktivasi nosiseptif menunjukkan peningkatan ukuran efek selama dosis rendah
remifentanil, kami mengaitkan temuan ini dengan peningkatan aktual dalam pemrosesan nosiseptif
daripada efek perancu potensial. Oleh karena itu, penjelasan yang paling mungkin untuk aktivasi
BOLD-fMRI yang kurang menonjol selama propofol mono-anestesi mungkin konsentrasi
konsentrasi efek-situs propofol yang lebih tinggi selama pengukuran ini dibandingkan dengan
pengukuran dengan pemberian tambahan remifentanil, karena propofol mempengaruhi
pemrosesan nosiseptif dalam cara tergantung dosis. Konsentrasi situs efek propofol yang lebih
tinggi selama pengukuran propofol monoanaesthesia mungkin disebabkan oleh persyaratan
sebagian besar peserta untuk konsentrasi propofol lokasi efek yang lebih tinggi secara intermiten
untuk penyisipan topeng laring. Oleh karena itu, konsentrasi propofol efek-situs mungkin masih
meningkat pada beberapa peserta selama pengukuran propofol mono-anestesi, karena ini
dilakukan sebelum pengukuran dengan pemberian tambahan remifentanil. Untuk memastikan
konsentrasi propofol di lokasi efek yang stabil, kami menggunakan pompa infus target-terkontrol,
yang diprogram dengan model PK/PD Schnider. Namun, kami tidak memverifikasi stabilitas
konsentrasi dengan menganalisis sampel darah atau memantau indeks EEG. Sebagai kesimpulan,
hasil selama propofol monoanaesthesia mungkin tidak kuat dan harus ditafsirkan dengan hati-hati,
karena variasi konsentrasi propofol pada tingkat ini mungkin memiliki efek pada kemampuan otak
untuk memproses input nosiseptif. Meskipun demikian, tujuan utama kami menyelidiki proses
nosiseptif selama anestesi mendalam yang relevan secara klinis dengan propofol dan remifentanil
seharusnya tidak terpengaruh dengan cara yang relevan dengan sedikit perubahan konsentrasi
propofol, karena efek relatif dari dosis yang diterapkan dari remifentanil pada pemrosesan
nosiseptif jauh lebih kuat. Pengaruh yang serupa dari onset tertunda efek yang diinduksi
remifentanil adalah, bagaimanapun, tidak mungkin, karena selain memungkinkan konsentrasi
efek-situs remifentanil untuk menyeimbangkan sesuai dengan model PK/PD, kami menunggu
beberapa periode paruh waktu ekuilibrasi tambahan sebelum memulai pengukuran.
Singkatnya, temuan gabungan kami dari BOLD-fMRI, somatosensori membangkitkan potensi,
dan analisis refleks fleksi nosiseptif menunjukkan bahwa pasien selama anestesi umum dapat
merespon stimulasi berbahaya dari prosedur bedah di saraf tulang belakang dan otak, bahkan
ketika tingkat anestesi dan antinociception dianggap cukup, berdasarkan tidak adanya respon
klinis. Oleh karena itu, pertanyaan penting adalah apakah nosisepsi yang sedang berlangsung
selama anestesi umum memiliki efek buruk yang relevan secara klinis pada hasil pasien. Sampai
saat ini, belum ada penelitian yang membahas masalah ini, yang mungkin merupakan akibat dari
tidak tersedianya tindakan nosisepsi yang valid selama anestesi umum dalam praktik klinis. Ini
menimbulkan dilema ayam-atau-telur yang khas: relevansi hasil nosisepsi yang sedang
berlangsung selama anestesi umum tidak dapat ditentukan tanpa tindakan yang divalidasi, tetapi
sebaliknya, ada sedikit motivasi untuk mengembangkan tindakan tersebut tanpa penelitian yang
menunjukkan relevansi hasil. Namun, fakta bahwa masih belum ada bukti untuk efek buruk dari
nosisepsi yang sedang berlangsung tidak boleh ditafsirkan sebagai bukti ketidakberadaan mereka,
karena keberadaan mereka sebagian besar tetap tidak diselidiki. Bahkan, dasar ilmiah yang masuk
akal yang mendukung relevansi klinis nosisepsi yang sedang berlangsung selama anestesi umum
memang ada. Dosis analgesik berdasarkan respons klinis seperti gerakan tubuh atau peningkatan
denyut jantung atau tekanan darah mencegah efek samping yang kuat dari respons ini, karena
gerakan dapat mengganggu ventilasi yang terkontrol dan respons hemodinamik dapat
menyebabkan stres jantung. Namun, 'neuroendokrin' dan respons stres metabolik yang tidak
terlihat secara klinis terhadap nosisepsi dan efek neuronal langsung nosisepsi mungkin memang
menyebabkan efek hasil yang relevan, yang tidak dapat dicegah dengan pemberian analgesik
sesuai dengan respons klinis. Sebagai contoh, respons neuroendokrin dan stres metabolik terhadap
rangsangan berbahaya telah terbukti menunjukkan berbagai efek pada sejumlah organ. Secara
khusus, respons stres setelah rangsangan berbahaya telah ditemukan mengganggu fungsi
kekebalan tubuh dan penyembuhan luka, menyebabkan iskemia jantung, mengubah koagulasi,
menghambat motilitas usus, dan memodifikasi autoregulasi sebagian besar organ viseral. Selain
itu, terlepas dari respon stres, efek neuronal langsung dari nosisepsi dapat menginduksi nyeri
kronis pasca operasi melalui sensitisasi sentral dan berkontribusi pada perkembangan delirium
pasca operasi.
Kesimpulannya, ada berbagai mekanisme di mana nosisepsi dapat mempengaruhi hasil pasien, dan
tidak semua mekanisme ini dapat dicegah secara efektif dengan pemberian obat antinosiseptif
sesuai dengan respon klinis. Namun, meskipun penelitian kami menunjukkan bahwa rangsangan
nosiseptif masih diproses di sumsum tulang belakang dan otak selama anestesi umum yang
mendalam, masih belum jelas apakah proses ini menyebabkan efek yang relevan secara klinis.
Aktivasi tulang belakang dan otak nosiseptif selama anestesi tidak berarti persepsi nyeri, karena
nyeri secara definisi merupakan pengalaman yang disadari, juga tidak mencerminkan respons stres
otonom atau humoral. Aktivasi area otak bahkan bukan merupakan tanda pasti dari proses canggih
dan integrasi informasi, terutama karena anestesi umum umumnya dianggap disebabkan oleh
gangguan sementara integrasi informasi. Tingkat nosisepsi yang rendah mungkin memicu aktivasi
tulang belakang dan otak nosiseptif seperti yang diamati dalam penelitian kami, tetapi tidak
menyebabkan efek yang relevan secara klinis sama sekali, sementara hanya tingkat nosisepsi yang
lebih tinggi di atas ambang tertentu yang dapat menyebabkan respons relevan yang mempengaruhi
hasil pasien. Selain itu, karena anestesi GABAergik seperti propofol telah terbukti menekan
potensiasi jangka panjang, yang diasumsikan berkorelasi sinaptik antara pembelajaran dan
memori, aktivasi sinaptik nosiseptif pada subjek yang dianestesi mungkin tidak menyebabkan efek
jangka panjang yang sama (misalnya nyeri kronik) seperti pada subyek dengan potensiasi jangka
panjang yang tidak terganggu. Oleh karena itu, relevansi klinis dari temuan kami masih belum
jelas dan penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan tingkat aktivasi tulang belakang dan
otak mana yang terkait dengan efek yang relevan pada hasil pasien. Penelitian semacam itu juga
harus mencakup langkah-langkah lain dari nosisepsi 'yang tidak terlihat secara klinis', seperti
aktivasi batang otak atau konsentrasi hormon stres untuk memberikan model komprehensif
nosisepsi. Jika, dengan penelitian tersebut, hubungan antara proses nociceptive persisten dan hasil
pasien dapat ditegakkan, langkah selanjutnya adalah menyelidiki bagaimana pemrosesan ini dapat
dicegah dengan strategi antinociceptive multimodal. Strategi antinociceptive yang paling pelit
yang hanya meningkatkan dosis opioid untuk mencegah efek negatif dari nosisepsi persisten
bahkan mungkin menjadi kontraproduktif untuk hasil klinis karena efek merusak yang tergantung
pada dosis seperti hiperalgesia yang diinduksi oleh opioid.
Batasan
Penelitian ini dilakukan pada ukuran sampel yang agak kecil dari 10 subyek sehat, yang dapat
mempengaruhi generalisasi dan keandalan temuan kami. Sebagai keuntungan dari ukuran sampel
kecil, dapat diharapkan bahwa hasil signifikan yang kami temukan memiliki ukuran efek yang
agak besar - sebagai ukuran sampel yang kecil membutuhkan ukuran efek yang besar untuk
mendapatkan hasil yang signifikan - dan karena itu temuan kami harus dapat direproduksi dalam
kohort yang lebih besar. Namun, ketika kami menggunakan analisis efek-acak, ukuran sampel
kecil seperti milik kami mungkin tidak menghasilkan hasil yang andal dalam kasus satu atau
beberapa subjek yang outlier mengenai efek tetapnya atau varians dalam subjeknya. Oleh karena
itu kami telah memperkirakan kekuatan analisis efek acak menggunakan resampling pisau-jack
dan menemukan bahwa hasil analisis ini terbukti kuat dalam sampel kami (Gambar. S6). Selain
itu, kami telah melakukan analisis efek tetap yang setara, yang termasuk dalam lampiran tambahan
(Gambar. S7), tidak menunjukkan perbedaan kualitatif dengan analisis efek acak. Dengan
demikian, hasil kami tampak kuat di seluruh mata pelajaran dan metode statistik dan dapat
dianggap dapat diandalkan untuk populasi yang diselidiki dan populasi yang sama. Namun, kami
hanya mempelajari subyek sehat, dan dengan demikian penelitian lebih lanjut dalam sampel yang
representatif secara klinis diperlukan untuk menggeneralisasi hasil untuk semua pasien yang
menerima anestesi umum.
Keterbatasan lain yang relevan adalah bahwa setiap subjek dalam penelitian kami menerima
konsentrasi remifentanil dalam urutan menaik. Hasil kami karena itu berpotensi bias oleh efek
pesanan karena setiap efek tergantung waktu dapat mempengaruhi pengukuran dengan cara yang
sama seperti efek tergantung dosis. Secara khusus, pengaruh yang dapat mempengaruhi ketiga
langkah nociception yang diselidiki, seperti habituasi karena stimulasi berulang, yang biasanya
dilihat untuk protokol stimulasi berbahaya yang serupa, akan sulit untuk dibedakan dari efek
tergantung dosis dalam desain penelitian kami. Oleh karena itu, untuk mengkonfirmasi bahwa
tidak ada pembiasaan terhadap stimulasi berbahaya terjadi dan untuk mengontrol efek urutan lain
yang mempengaruhi pemrosesan nosiseptif, kami mencatat ambang refleks fleksi nosiseptif pada
setiap subjek sebelum, selama, dan setelah infus remifentanil dan menemukan bahwa ambang
batas secara signifikan meningkat pada konsentrasi efek-lokasi remifentanil 4 dan 8 ng/ml
dibandingkan dengan tingkat pra-remifentanil (masing-masing P <0,05; uji perbandingan ganda
Dunn dengan uji Friedman), tetapi kembali ke tingkat pra-remifentanil setelah penghentian infus
(P> 0,99; Uji perbandingan ganda Dunn dengan uji Friedman; Gambar. S8).
Mengenai pengaturan kami, batasan lain mungkin adalah bahwa kami menggunakan dua situs
stimulasi yang berbeda untuk stimulasi berbahaya: untuk memantau respon klinis kami
menerapkan rangsangan berbahaya ke saraf ulnaris, karena stimulasi tetanik pada saraf ini adalah
model nyeri eksperimental yang divalidasi dan dapat diandalkan yang meniru model stimulasi
bedah. Untuk memantau aktivasi tulang belakang dan otak, kami menerapkan rangsangan
berbahaya dan tidak berbahaya ke saraf sural, karena situs stimulasi ini memungkinkan kami untuk
memantau aktivasi nosiseptif tulang belakang melalui kuantifikasi amplitudo refleks fleksi
nosiseptif. Oleh karena itu, hasil kami mungkin bias karena perbedaan dalam intensitas stimulasi
antara dua situs, meskipun intensitas di kedua situs stimulasi disesuaikan agar sebanding dengan
intensitas rangsangan bedah, berdasarkan pada setengah konsentrasi efektif maksimal dan alveolar
minimum. nilai konsentrasi yang terkait dengan rangsangan ini.