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HORMONAS PROTEICAS I

Tipos síntesis y mecanismos


Tipos,
de acción
2014

Dra. María Silvia Bianchi


Laboratorio de Neuroendocrinología
Instituto de Biología y Medicina Experimental
La evolucion multicelular de de los
organismos implica la necesidad de la
existencia de sistemas coordinados
que regulen e integren las funciones
de las diferentes celulas

Todos los tejidos especializados del


organismo
g necesitan funcionar de
manera organizada
La comunicación entre células en los organismos superiores, es
imprescindible para controlar su crecimiento, proliferación y diferenciación en
tejidos y órganos, para coordinar las distintas funciones entre los mismos y,
en último término, para el mantenimiento de la homeostasis.
Sistemas de control básicos:
– Sistema nervioso: utiliza señales electroquímicas para comandar los
ó
órganos periféricos
ifé i
• Sistema endocrino: utiliza mensajeros químicos, HORMONAS, para ejercer
su función regulatoria. Ej: elevada glucosa en sangre - insulina

Si bien la definicion convencional de los sistemas endocrino y nervioso establece


diferencias concretas entre los mismos, en los ultimos anos se ha demostrado que tales
diferencias no existen.
SISTEMA DE CONTROL
NEUROENDOCRINO
REGULACION
NEUROENDOCRINA
REGULACION
NEUROENDOCRINA
NEUROHORMONAS HIPOTALÁMICAS

Sintetizadas en el hipotálamo
y secretadas por la neurohipófisis
a la circulación general:
VASOPRESINA
OXITOCINA

Sintetizadas en el hipotálamo
y secretadas al plexo venoso portal
que las
l lleva
ll a la
l adenohipófisis
d hi ófi i
GHRELINA > estimula GH
SOMATOSTATINA > inhibe GH
DOPAMINA > inhibe PRL
G RH
GnRH > estimula
i l LHLH, FSH
TRH > estimula TSH, PRL
CRH > estimula ACTH, vasopresina
HORMONAS
hormao u ormao = “yo excito”
Excitar = “estimular
estimular una respuesta
respuesta”
DEFINICIONES :
- En los comienzos:
 Sustancias químicas que median la comunicación intercelular.
- Luego se agregó:
 Productos de glándulas endocrinas liberadas a la circulación general en respuesta a
cambios en la homeostasis.

EFECTO ENDOCRINO
‐ actúan sobre células blanco distantes
de su sitio de síntesis
‐usualmente transportadas en la sangre

 Algunas
Al veces las
l h
hormonas actúan
tú l
localmente
l t en
células cercanas al sitio de liberación.
- Se unen a receptores presentes en células HORMONAS
vecinas:
EFECTO PARÁCRINO
(Distancia corta- afecta células blanco dentro de la
proximidad de la célula que sintetizó la molécula.
Usualmente por neurotransmisores y algunos
factores de crecimiento)

-La hormona liberada actúa sobre receptores


ubicados en la misma célula:
EFECTO AUTOCRINO
(No distancia– la señal retroalimenta y se afecta a sí
misma. Factores de crecimiento: generalmente
actúan sobre sí mismos para regular la proliferación.
EFECTO INTRACRINO
(actúan dentro de la misma célula, sin ser liberada)

-La
La hormona unida a una célula interactúa
con un receptor de una célula yuxtapuesta:
EFECTO YUXTACRINO

-Muchos compuestos pueden actuar a través de dos o tres tipos de señalización celular

Hay sustancias hormonales liberadas por un animal que influencian respuestas en otro
animal: FEROMONAS
HORMONAS
Actualmente:
• Susta c as liberadas
Sustancias be adas po
por u
una
a cé
célula
u a que p
provocan
ovoca uuna
a respuesta
espuesta een la
a misma
s a cé
célula
ua
o en otra célula, aún cuando estas sustancias no alcanzan la circulación general.

• Hormonas Primeros mensajeros: ligandos naturales que se unen


• Neurotransmisores y activan receptores.
• Citoquinas Cada uno de estos términos intenta definir una clase
• Linfoquinas de agentes que tienen efecto en un escenario
• Factores de crecimiento particular Sin embargo,
particular. embargo puede haber mucha
• Agentes vasoactivos superposición ya que ninguno de ellos se adhiere a
• Quimioatractantes una definición estricta debido a que pueden cumplir
• etc múltiples funciones.
Por ejemplo:
- Las hormonas gastrointestinales gastrina, colecistoquinina y secretina también están
presente en el SNC donde tienen diversas funciones como neuromoduladores.
- Somatostatina, agente hipotalámico supresor de la secreción de GH de la pituitaria,
también actúa en el SNC como un neurotransmisor o neuromodulador.
- La noradrenalina, dependiendo de si es liberada a nivel de sinapsis o de la médula
adrenal, puede ser considerada tanto un neurotransmisor como una hormona.
- La insulina,
i i además de regular el metabolismo
i de la glucosa, también
i actúa como un
factor de crecimiento y un regulador de la ingesta de alimentos
Comunicación célula a célula por señalización
extracelular generalmente involucra seis pasos

1) síntesis de la molécula señal por la célula señalizadora


2) liberación de la molécula señal por la célula
señalizadora
3) transporte de la señal a la célula “blanco”
4) detección de la señal por una proteína receptora –
especificidad receptor-ligando
5) un cambio en metabolismo, función o desarrollo celular
= respuesta celular
desencadenada por el complejo receptor-ligando – específica para
el complejo ligando-receptor
6) remoción
ió de
d lal señal,
ñ l que generalmente
l t termina
t i l
la
respuesta celular – degradación del ligando
RESUMIENDO

• Las hormonas son mensajeros químicos que actúan localmente o a distancia


para regular la actividad de una célula blanco.

• Grupos importantes de agentes hormonales incluyen:


-hormonas peptídicas
-hormonas esteroideas
-hormonas tiroideas
-hormonas retinoideas
-factores de crecimiento
-citoquinas
-linfoquinas
-feromonas
-neurotransmisores o neuromoduladores
• Las hormonas son producidas por células especializadas que habitualmente conforman
órganos denominados glándulas endocrinas.
• Principal característica morfológica: carencia de conductos y su capacidad para liberar
sus secreciones directamente a la sangre.
• El campo de la endocrinología clásica tradicionalmente abarca un pequeño número de
glándulas endocrinas
g
clásicas:
Hoy en día sabemos que virtualmente todos los órganos desempeñan una función
endocrina además de la comúnmente conocida (secretan hormonas que tienen
fundamental importancia en otros sistemas fisiológicos):
Glándulas endocrinas no clásicas

TEJIDO ADIPOSO leptina, resistina


TIPOS Y CLASIFICACIÓN DE LAS HORMONAS
Tipos de hormonas de acuerdo a su función
Neurosecretoras: estimulan o inhiben a otras hormonas o una función. Secretadas por
el Hipotálamo y la neurohipófisis.
Tróficas o trofinas: mantienen el trofismo de glándulas de secreción interna , las que
a su vez secretan otras hormonas. Producidas por la adenohipófisis y la placenta.
Glandulares: producidas por glándulas de secreción interna (suprarrenal, gónadas,
páncreas,etc)
Ti l
Tisulares:
: producidas
d id por tejidos
t jid que no están
tá agrupados
d como glándulas
lá d l endocrinas.
d i

Tipos de hormonas de acuerdo a la velocidad y tipo de respuesta que producen

Hormonas de
H d respuesta
t rápida
á id y de
d corta
t duración:
d ió segundos
d o minutos.
i t Ej adrenalina,
Ej: d li
prostaglandinas, hormonas hipotalámicas, insulina, glucagon, calcitonina, hormonas
gastrointestinales.
Hormonas de respuesta
p lenta y p
persistente: horas y días. Ej:
j hormonas tiroideas,,
hormonas esteroideas, hormona de crecimiento, gonadotrofinas.

Tipos de hormonas de acuerdo al tipo de respuesta metabólica que provocan


Hormonas catabólicas: glucagon, glucocorticoides, catecolaminas.
Hormonas anabólicas: insulina, hormona de crecimiento.
TIPOS Y CLASIFICACIÓN DE LAS HORMONAS
Tipos de hormonas de acuerdo a su estructura química
Las hormonas poseen estructuras químicas diversas que les confieren propiedades
físico-químicas distintas (forma, tamaño y solubilidad) que condicionan su modo de
transporte, la localización celular de sus receptores y el tipo de eventos celulares y
moleculares que siguen a la activación del receptor.
Péptidos y proteínas
Péptidos y proteínas
Esteroides Aminas Retiñidos Ecosanoides
Glicoproteínas Polipéptidos
•Hormona folículo  •Hormona  •Aldosterona •Epinefrina •Ácido retinoico •Prostaglandinas
estimulante (FSH) adenocorticotrópica (ACTH) •Cortisol •Norepinefrina •Prostaciclinas
•Hormona luteinizante
•Hormona luteinizante •Angiotensina •Estradiol •Tiroxina (T4) •Tromboxanos
(LH) •Calcitonina •Progesterona •Triiodotironina (T3) •Lipoxinas
•Gonadotrofina  •Colecistoquinina •Testosterona •Melatonina •Leucotrienos
coriónica humana •Eritropoietina •Vitamina D
(hCG) •Gastrina
•Hormona estimulante  •Glucagon
g
de tiroides (TRH) •Insulina 
•Hormona de crecimiento
(GH)
•Péptidos de crecimiento 
parecidos a la insulina 
(Somatomedinas )
•Hormona estimulante de 
melanocitos (MSH)
•Oxitocina
•Prolactina
•Relaxina
•Secretina
•Somatostanina
•Vasopresina (ADH)
•Hormona paratiroidea
Las hormonas tiene diversas estructuras moleculares, pudiéndose
correlacionar las propiedades de las hormonas con las acciones fisiológicas.
Clasificación
• Hormonas que se unen a receptores ubicados en membrana plasmática:
Proteicas y polipeptídicas
Aminas (A, NA)
Eicosnoides
• Hormonas que se unen a receptores intracelulares:
Esteroides
Aminas ((hormonas tiroideas: T3 y T4)
Retinoides

Hormonas:      
Hormonas:      
‐ hidrosolubles
‐ liposolubles
Hormonas Hidrosolubles
 Derivados de 
de aminoácidos,  
de aminoácidos
aminoácidos,  péptidos
péptidos
pequeños y 
y hormonas
hormonas proteicas
– Hormonas peptídicas
• Insulina yy glucagon
g g
– Aminoácidos modificados o 
aminoácidos ensamblados
• serotonina, melatonina
serotonina, melatonina, , histamina
histamina, , 
epinefrina

 Eicosanoides
– Derivados de de ácido araquidónico
de ácido
(ácido graso
graso))
– prostaglandinas o  o leucotrienos
leucotrienos
– Prostaglandinas, a 
Prostaglandinas , a pesar
pesar de ser
de ser
lipofílicas – se 
se unen
unen a 
a receptores
receptores en 
la superficie
la superficie celular
Hormonas Liposolubles
 Esteroides
• lípidos derivados de 
de colesterol
colesterol en REL
• Diferentes grupos funcionales unidos al 
núcleo estructural proveen la 
individualidad
• Interactúan con 
con receptores
receptores
intracelulares para activar o inhibir
o inhibir
genes específicos
genes específicos
genes 
• Efecto puede durar horas o o días
días
 Hormonas tiroideas
• El anillo tirosina más los 
El
El anillo los iodos unidos
los iodos
son liposolubles
son  liposolubles
• activan enzimas involucradas en el 
catabolismo de grasas
de grasas y glucosa
y glucosa
• Ayudan a  a nuestra
nuestra tasa metabólica
basal
 Retinoides
• Derivados de 
de vitamina
vitamina A
• Efectos dramáticos sobre proliferación
y diferenciación
y diferenciación, , muerte
muerte celular por
apoptosis
SÍNTESIS DE HORMONAS PROTEICAS
SÍNTESIS DE HORMONAS PROTEICAS

Splicing alternativo:
-Proceso regulado que
resulta en un unico
gen codificando para
multiples proteinas.
proteinas
-Exones particulares
pueden ser incluidos o
excluidos del RNAm
procesado de ese gen
Etapas:
• Agregación de
las subunidades
ribosomales e
iniciación de la
traducción del
RNAm (codón de
iniciación AUG)
• Elongación de
la cadena
polipeptídica.
• Terminación de
la síntesis
proteica.
SÍNTESIS DE POLIPÉPTIDOS Y PROTEÍNAS DE SECRECIÓN
En ribosomas unidos a la membrana del retículo endoplásmico.

Etapas:
- Agregación de las subunidades ribosomales y comienzo de la traducción del RNAm (codón de
iniciación AUG)
- La partícula de reconocimiento de la secuencia señal (SRP) se une a la “secuencia
secuencia señal
señal” del
polipéptido naciente.
- Posteriormente SRP se une al receptor de SRP ubicado en la membrana del RE. Receptores
ribosomales (también en la membrana del RE) estabilizan la interacción
SÍNTESIS DE POLIPÉPTIDOS Y PROTEÍNAS DE SECRECIÓN

- La “secuencia señal” es clivada por una peptidasa señal (también


puede ocurrir al finalizar la síntesis dependiendo de la proteína).
SÍNTESIS DE POLIPÉPTIDOS Y PROTEÍNAS DE SECRECIÓN
En ribosomas unidos a la membrana del retículo endoplásmico.
p

- Al finalizar la síntesis, el polipéptido resultante es liberado al lumen del


retículo
tí l endoplásmico.
d lá i
- La subunidades ribosomales se disocian y son recicladas.
- Al finalizar la síntesis, el polipéptido resultante es liberado al lumen del
retículo endoplásmico.
endoplásmico
- La subunidades ribosomales se disocian y son recicladas.

Prehormona Molécula conteniendo el péptido señal


Prehormona: (vida media muy
corta).
Prohormona: Molécula que requiere alguna modificación para convertirse
en la hormona que será liberada.
La prohormona es transportada en vesículas hasta el Aparato de Golgi, donde se
termina de convertir en hormona madura.
Modificaciones post-traduccionales que pueden tener las hormonas antes de su
secreción:
1. glicosilación (LH, FSH, TSH) 3. formación de puentes disulfuro
2. correcto plegamiento 4. clivaje

Hormona
Vesículas La hormona
secretorias madura es
almacenada
l d
dentro de la
célula en
Golgi gránulos
g
Prohormona
secretorios
que luego
será liberada
por
exocitosis.
Prehormona
Retículo
endoplasmático

mRNA NÚCLEO
Ejemplo de prohormona:

Insulina

Ejemplo de prohormona
precursora de múltiples péptidos:

proopiomelanocortina

En cerebro e hipófisis es clivada


a diferentes péptidos
SÍNTESIS DE CATECOLAMINAS
- Se sintetizan a partir de Tirosina en el citoplasma, la cual es
convertida en DOPA (por la Tirosina hidroxilasa) y luego en
Enzima limitante inhibible por
Dopamina (por la DOPA decarboxilasa).
decarboxilasa) DOPA y dopamina
- La Dopamina ingresa al granulo secretorio por un
transportador de catecolaminas presente en la membrana del Presente en: células cromafines
de médula adrenal y fibras
gránulo. postganglionares del SN
p
- Dopamina es convertida en Noradrenalina ((NA), ), p
por la Simpático

Dopamina -hidroxilasa, en el gránulo.


- Las células de la médula adrenal también contienen la enzima
(fenilentanolamina-N-metiltransferasa) que cataliza la
conversión de NA en Adrenalina (A). Esta enzima es
citoplasmática con lo cual la NA debe abandonar el gránulo
para ser metilada.
CARACTERÍSTICAS DE LAS HORMONAS
- Actúan en cantidades muy pequeñas. Concentración en sangre:
hormonas proteicas: 10-12M – 10-10M
h
hormonas esteroideas
t id : 10-99M -10
10-66M
- Catalizadores biológicos
- Son secretadas por células especializadas en forma de pulsos de alta actividad
g
biológica.
- Se unen a un receptor específico para ejercer su efecto .
- Pueden actuar sobre un tejido específico blanco o sobre distintos tipos celulares que
posean receptor para esa hormona  pueden ejercer distintos efectos en diferentes
t jid
tejidos.
Ej E2 ovárico:
- folículo ovárico: promueve crecimiento de células de la granulosa
- útero: estimula su crecimiento
- glándula mamaria: promueve su desarrollo
- sobre la distribución del tejido adiposo
- hueso
La respuesta celular
L l l depende
d d de
d la
l especialización
i li i d la
de l célula
l l blanco,
bl l cuall está
lo
determinado genéticamente.
También una dada función puede estar regulada por varias hormonas. Ej: lipólisis
(liberación de ácidos grasos del tejido adiposo) regulada por: catecolaminas,
glucagon, secretina, PRL, GH, etc.
 La capacidad de una célula de responder a una hormona depende de la presencia
de receptores específicos para esa hormona
PROPIEDADES DE LOS RECEPTORES
Criterios
C it i para que un lugar
l d unión
de ió a una molécula
lé l reguladora
l d sea
considerado un receptor relevante:
1. La unión debe ser de especificidad y afinidad alta, detectable a la
concentración
t ió fisiológica
fi i ló i de
d la
l hormona
h (b j )
(baja)
- Afinidad alta en relación a la concentración de la hormona en
sangre, así la cantidad de complejo H-R varíe ( ó ) en respuesta
a cambios en el nivel de hormona presente
- Especificidad, capacidad de distinguir entre dos moléculas de
estructuras muy similares.
2 El número de lugares de unión por célula,
2. célula para una dada hormona,
hormona
puede ser variable, pero limitado y por lo tanto saturable.
3. La unión de la hormona al receptor debe ser rápida y reversible
4 L
4. La unión
ió ded lal hormona
h all receptor
t d b co-relacionarse
debe l i con los
l
efectos biológicos de la hormona.

 Los receptores son proteínas que tienen la propiedad de reconocer una


hormona a pesar de las bajas concentraciones en que circula, unirse
específicamente a ella para poder transmitir la señal intracelular (cambio
metabólico) que tendrá como resultado una respuesta biológica que
representa el efecto de la hormona.
Las hormonas ejercen sus efectos interactuando con receptores
específicos que están general acoplados a uno o más sistemas efectores
intracelulares.

La presencia de un receptor apropiado define la población de células blanco


para una dada hormona y provee un mecanismo molecular por el cual las
hormonas promueven sus acciones biológicas .
Los receptores hormonales se subdividen comúnmente, en base a sus
estructuras y mecanismos de acción, en:

- Receptores de superficie: se
ubican en la membrana celular y
actúan para traducir una señal
extracelular en una intracelular.

- Receptores intracelulares:
residen dentro de la célula y
actúan como reguladores directos
de la expresión génicas.
Receptores intracelulares

• Hormona liposoluble difunde a 
través de la bicapa fosfolipídica y
través de la bicapa fosfolipídica y 
dentro de la célula 
• Se une al receptor y activa o 
inhibe genes específicos
inhibe genes específicos
• Se forma nuevo ARN y se dirige la 
síntesis de nuevas proteínas
• Las proteínas alteran la actividad 
í l l d d
celular
Receptores de superficie

• Hormonas hidrosolubles que no difunden


no difunden
a través de la membrana plasmática

• Los receptores
Los receptores hormonales son proteínas
son proteínas
integrales de membrana

• Esta unión activa al receptor y resulta


al receptor y resulta en 
en
una serie de eventos celulares llamada
sistema de segundos mensajeros
RECEPTORES DE SUPERFICIE
Las hormonas proteicas interactúan predominantemente con receptores
expresados
d sobreb la
l membrana
b plasmática
l áti ded la
l superficie
fi i celular.
l l
Estos receptores conforman un grupo extremadamente diverso de
moléculas que señalizan que poseen características comunes:

MEDIO
EXTRACELULAR DOMINIO DE UNIÓN
A LIGANDO

TRANSDOMINIOS
MEMBRANA

DOMINIO EFECTOR
CITOPLASMA REGULADO POR LIGANDO

Esta organización le permite a la célula censar eventos extracelulares y


pasar esta información hacia el ambiente intracelular.
intracelular
Las hormonas inician una cascada de eventos de señalización en sus
células blanco, CAMINOS DE TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL, conduciendo
finalmente a la respuesta biológica apropiada.
apropiada
Estas cascadas, aunque son extremadamente diversas con respecto a las
moléculas específicas involucradas, tienen varias características comunes.
Mecanismos comunes de acción
Mecanismos de transducción de señales
A) Hormonas que se unen a receptores acoplados a sistema de
segundos mensajeros (moléculas nuevas generadas en el
interior de la célula en respuesta a la ocupación de un receptor
de membrana)
 Receptores acoplados a Proteínas G
 Receptores
ecepto es co
con act
actividad
v dad Gua
Guanilato
ato C
Ciclasa
c asa
B) Hormonas que se unen a receptores:
-con actividad de: -Tirosinquinasa
-Serin/Treoninquinasa
-Tirosinfosfatasa
- o que unen Tirosinquinasas.
C) Hormonas y neurotransmisores que se unen a receptores
acoplados a canales iónicos.
Por lo
P l tanto,
t t un número
ú li it d de
limitado d estrategias
t t i bá i
básicas d
de
señalización son utilizadas repetitivamente por un gran número
de receptores, definiendo las distintas familias de receptores.
Receptores de superficie celular pertenecen a cuatro clases
principales

1) Receptores acoplados a proteínas G (epinefrina, glucagon, serotonina)

• GPCRs están involucrados en un rango de caminos de señalización, incluyendo


detección de la luz, detección de olores y detección de ciertas hormonas y
neurotransmisores.
• U i
Unión d l li
del ligando
d activa
i all receptor, que activa
i l proteína G,
la G que activa
i una
enzima efectora para generar un segundo mensajero intracelular.
Segundos mensajeros: moléculas nuevas generadas en el interior de
p
la célula en respuesta a la ocupación
p de un receptor
p de membrana.
• Dependiendo de la regulación sobre la enzima efectora – este camino puede ser activado
o inhibido por el tipo de proteína G activada por el complejo hormona-receptor.
Cuatro clases de receptores de superficie celular

2) Receptores canales iónicos (acetilcolina)

-Unión
Unión del ligando cambia la conformación del receptor de manera que iones
específicos fluyen a través del mismo .
-El movimiento iónico resultante altera el potencial eléctico a través de la
membrana plasmática.
Se encuentran:
-en número elevado en la membrana plasmática de neuronas:
canales disparados por ligando para sodio y potasio
-en la membrana plasmática de células musculares:
la unión de acetilcolina resulta en movimiento iónico y la
eventual contracción del músculo
Cuatro clases de receptores de superficie celular

3) Receptores unidos a tirosina quinasas (eritropoietina, interferones, citoquinas)

-Carecen de actividad catalítica intrínseca


-La unión del ligando resulta en la formación de un dímero del receptor (2
receptores))
-Este dímero, luego, activa unas proteínas llamadas tirosina quinasas
-Esta activación resulta en la fosforilación de blancos “río abajo” por
estas tirosina quinasas (unen grupos fosfato a tirosinas dentro de la
proteína blanco)
Cuatro clases de receptores de superficie celular
4) Receptores con activividad enzimática intrínseca

RTK

Cascada de
transducción
de la señal

También llamados receptores tirosina quinasas o proteína quinasas disparadas por


ligando
-LLa unión con ligando resulta en la formación de un dímero.
dímero Estos receptores tienen
actividad catalítica intrínseca :
la unión del ligando activa al receptor y este receptor activado actúa como una
quinasa
-Reconocen
R péptidos
id solubles
l bl o unidos
id a membrana
b u hormonas
h proteicas
i que actúan
como factores de crecimiento: NGF, PDGF, insulina
-La unión del ligando estimula la actividad de tirosina quinasa del receptor, resulta en
la fosforilación de múltiples aminoácidos dentro del blanco. Esta fosforilación activa
blancos “río abajo” que generalmente son,otras quinasas de proteínas que fosforilan a
sus propios blancos
-Las sucesivas fosforilación/activación de múltiples quinasas resultan en una cascada
de fosforilación/activación.
Efectos finales de transducción de señales
A) Activación enzimática:
Las hormonas alteran la actividad de enzimas intracelulares preexistentes.
preexistentes Estos procesos
ocurren en minutos a horas y son independientes de la síntesis de nuevas proteínas.
Mecanismos por el cual se pueden regular la actividad enzimática:
- fosforilación y desfosforilación ( mecanismo principal)
- metilación - adenilación
- agregación de subunidades
- cambios en la concentración local de iones y cofactores

Ejemplos: insulina,
glucagon, adrenalina.
Ej de fosforilación:
regulación del
metabolismo del
glicógeno en hígado y
páncreas.
páncreas
Adrenalina se une a
receptor 2-adrenérgico,
produce aumento de AMPc,
quien estimula PKA,, la cual
q
fosforila a Fosforilasa
kinasa, quien fosforila a
Fosforilasa que transforma
el glicógeno en glucosa.
B) Efectos en membrana:
Las hormonas regulan el movimiento de moléculas (iones, metabolitos y precursores
biosintéticos) a través de la membrana por al menos 4 mecanismos:
- Alteración de la afinidad de mecanismos de transporte por la molécula a ser
transportada
- Activación de un mecanismo de transporte inactivo presente en la membrana
- Inserción en la membrana plasmática de mecanismos de transporte
preexistentes
i d
dentro d las
de l células
l l
- Síntesis de nuevos transportadores Ejemplos:
La glucosa atraviesa la membrana plasmática por
medio de un transportador.
transportador
Insulina (redistribución del transportador Glut4
desde el citoplasma hacia la membrana), TSH y
Colecistoquinina estimulan el transporte de glucosa.
Los aminoácidos se incorporan a las células por
difusión facilitada a través de transportadores.
Insulina, Glucagon, GH aceleran el transporte de
aminoácidos (mediante cotransporte con Na+).
El balance iónico celular es en gran parte regulado
por la bomba Na+-K+ ATPasa.
Aumentan la actividad de Na+-K+ ATPasa: Insulina
(efecto rápido) y hormonas tiroideas 8efecto lento,
requiere
q síntesis de esta bomba))
Aumento de la captación de I- por TSH.
 Regulación por AMPc de un canal de Cl- (CFTR)
que se abre en respuesta a Protein Kinasa A (PKA).
C) Activación de la transcripción génica:
Ciertas hormonas incrementan el número de unos pocos tipos de mRNA específicos, lo
cual lleva a un aumento en los niveles de las proteínas codificadas por los mismos. Este
aumento en la cantidad de mRNA presente puede deberse a :
- la activación mediante fosforilación, de factores de transcripción o proteínas que se
unen al DNA (alteración de la tasa de transcripción del gen).
- una disminución en la degradación de las moléculas de mRNA (aumenta la estabilidad).
Ejemplos:
j p
 PKA fosforila factores de
transcripción activados por
AMPc.
 GH y Prolactina estimulan la
transcripción génica por
fosforilación de factores de
transcripción STAT (mecanismo
de los receptores que se unen a
tirosinquinasas).
-Las hormonas también
afectan la traducción
ribosomal de mRNA
preexistente.
Ejemplos:
Insulina aumenta el
ensamblado de polisomas
(músculo, hígado y grasa de
animales diabéticos tienen
síntesis proteica disminuida).
GH aumenta la tasa de
síntesis proteica de ribosomas
aislados de músculo.
FUNCIÓN DE LAS HORMONAS

La función hormonal se desarrolla en cuatro ámbitos generales:


1. Crecimiento y desarrollo del individuo
2. Reproducción: no sólo regulan la gametogénesis, sino que también el
desarrollo dimórfico anatómico, funcional y de la conducta esenciales
para la reproducción.
3 P
3. Producción,
d i utilización
ili i y almacenamiento
l i de energía: son mediadores
d di d
primordiales del movimiento de sustrato y de la conversión de los
metabolitos procedentes de la digestión en energía o en productos
energéticos almacenados.
4. Mantenimiento del medio interno necesario para para sostener
estructuras y funciones: intervienen en la regulación y estabilización:
- de los líquidos corporales y su contenido
electrolítico
l l i
- de la presión sanguínea y frecuencia cardíaca
- del equilibrio ácido-base
- de
d la
l temperatura corporall
- de la masa de hueso, músculo y grasa
Mecanismos de transducción de
señales
SISTEMAS DE SEGUNDOS
MENSAJEROS
Existen dos grandes mecanismos de transducción de señales que
funcionan combinadamente:
 Por pequeñas moléculas que difunden en las células (AMPc,
Ca2+, Inositol trifosfato o IP3, GMPc)
 Por fosforilación de proteínas (activación o inactivación de
proteínas)
Segundos mensajeros:

Son mensajeros intracelulares solubles generados por una proteína efectora


efectora,
la cual es una entidad diferente del receptor hormonal (adenilato ciclasa o un
canal de Ca++), que alteran procesos dentro de la célula.

Condiciones que debe reunir una molécula para ser considerada segundo
mensajero en la acción hormonal:

 Modificar su concentración en respuesta a la acción de la hormona.


 Reproducir las acciones biológicas de la hormona en ausencia de la
misma.
 Estar
E t sujeto
j t a un sistema
i t ON
ON-OFF
OFF (regulación
( l ió fisiológica).
fi i ló i )

Hay 2 clases principales:


- nucleótidos ciclícos (cAMP, cGMP)
- sistema Ca++ - fosfolípidos
Receptores acoplados a Proteínas G
Comprenden una gran superfamilia de receptores de superficie celular capaz de
reconocer ligandos de una marcada diversidad estructural –desde fotones hasta
hormonas proteicas grandes. Todos se caracterizan :
-Por poseer 7 dominios hidrofóbicos transmembrana (7TM), además de sus dominios
extracelular (sitio de unión al ligando) e intracelular (sitio de acople al sistema
generador de II mensajeros)
g j
- por estimular el intercambio de GDP por GTP en la subunidad  de la proteína G que
poseen acoplada en respuesta a la unión del agonista.

PKA
PKC

GRKs

Receptor -adrenérgico
PROTEÍNAS G:
Familia de proteínas heterotriméricas que interactúan con múltiples efectores celulares
(enzimas, canales iónicos) a quienes estimulan o inhiben su actividad. Ej: con Adenilato
Ciclasa (AC) que cataliza la conversión de ATP en AMPc (segundo mensajero).
Formadas por 3 subunidades:   y  (heterotriméricas).
La subunidad  es capaz de unir GTP e hidrolizar GTP.
Receptores acoplados a
proteína G (GPCR)
Componentes del sistema GPCR:
•Receptor
•Proteína G
•Proteína efectora

La unión del ligando al receptor


produce un cambio estructural;
ahora el dominio citoplasmático
puede promover la activación
de la Proteína G

Los sistemas de segundos


mensajeros permiten la
amplificación de una señal
extracelular.
Una molécula de epinedrina se
une a un GPCR
G C – esto resultal
en la síntesis de múltiples
moléculas de AMPc que podrán
activar y amplificar un número
de PKAs
Un nivel sanguíneo de epinefrina
tan bajo como 10-10M puede
elevar los niveles de glucosa en
un 50%
PROTEÍNAS G:
La subunidad  es capaz de unir GTP e hidrolizar GTP. El ciclo de unión a GTP e hidrólisis
a GDP controla la actividad de estas proteínas.

1) Receptor en conformación inactiva.


La proteína G es un hetertrímero
intacto intacta con g
guanosina difosfato
(GDP) unida a la subunidad .

2) Unión del ligando específico al


receptor quien ahora una conformación
activa (cambio estructural en el
dominio citoplasmático).

3) Se produce la interacción física


entre el receptor y la proteína G
apropiada, promoviendo cambios
conformacionales en ella que resultan
en la disociación del GDP.

4) Esto permite la unión del GTP a la


subunidad . El receptor activa la
proteína
t í G asociada.
i d

5) Ocurre la disociación de la subunidad


- GTP del dímero , permitiendo que
estas subunidades activen a sus
efectores blanco.
blanco
6) La hidrólisis de GTP a GDP termina la actividad de la subunidad 

7) Se promueve la reasociación del trímero , retornando el sistema a su estado basal .


PROTEÍNAS G
Hay múltiples subtipos de subunidades  y  , las cuales forman diferentes familias de
proteínas G.
Existen 4 grandes familias de Proteínas G:

•Dependiendo de la regulación sobre la enzima efectora este camino puede ser


activado o inhibido
PROTEÍNAS G
Además existen otras Proteínas G denominadas Proteínas G pequeñas. Están
formadass por
p una sola
s subunidad,
s , hidrolizan GTP y acoplan
p receptores
p s con
actividad tirosinquinasa con moléculas efectoras.
Tal es el caso de:
- Ras (cascadas de señalización de factores de crecimiento)
- Rho (regulación de la actina del citoesqueleto)
- Ran (transporte de proteínas dentro y fuera del núcleo)

GEF: Factor que intercambia nucleótidos de guanina


Señalización mediante Gs
Ejemplos de hormonas que se unen a receptores que se acoplan a Proteínas Gs:

pirofosfato
La subunidad s estimula la
producción de AMPc a partir de (Adenosín trifosfato)
ATP, en presencia del cofactor,
por la AC:
3´,5´-AMPAMPc
Cíclico
AC (3´,5´-AMP cíclico)
Señalización mediante Gs

Adenil ciclasa ((adenilil o adenilato ciclasa: AC))


La AC es una glicoproteína de membrana.
Se han descripto 8 isoformas que varían en:
- distribución
- regulación por otros factores como calmodulina y subunidades 
- especificidad por subtipos de la subunidad .

Los extremos NH3 y CO.OH terminal de la AC


son citosólicos
- La AC tiene 2 dominios transmembrana M1 y
M2, cada uno constituído por 6 α- hélices.
- Los dominios C1a y C2a forman un dímero que
constituye el sitio catalítico donde se une el ATP
para formar el AMPc , en presencia de Mg++ .
El AMPc activa a la Proteína Kinasa
dependiente de AMPc (PKA).
PKA: serina/treonina
PKA i / i kikinasa fformada
d
por dos subunidades regulatorias y 2
catalíticas.
El AMPc se une a las subunidades
regulatorias y produce la disociación
de las subunidades catalíticas
activando PKA
PKA activada fosforila :
 Factores de transcripción:
proteínas de unión al DNA q
p que actúan
en la transcripción génica, como
CREB, CREM y ATF-1, las cuales se
unen a secuencias específicas del
DNA: CRE –elemento respondedor
p a
cAMP. CREB fosforilado se unen
CREB binding protein (CBP) e
interactúa con otro factor de
transcripción
p y activa la maquinaria
q
de transcripción.

Nota: Defectos de CBP llevan a retardo


mental (Síndrome de Rubinstein-Taybi).

Enzimas : puede activarlas o


inactivarlas (fosforilasa kinasa –
glucógeno sintetasa)
 Canales, por ejemplo el canal de
Cl- -CFTR-se abre por fosforilación
por PKA
 Receptores 7TM: como mecanismo
de desensibilización.
La actividad de la PKA puede ser disminuida por:
- un mecanismo de feedback negativo ya que uno de los sustratos activados
por la enzima es una fosfodiesterasa (PDE) quien rápidamente convierte cAMP en
AMP reduciendo así la cantidad de PKA activada.
AMP, activada

Sistema ON- OFF AMPc

(A) Activation of protein kinase A of higher eucaryotes via cAMP.


cAMP The freed C-subunits are phosphorylating
various substrate proteins at specfic serine or threonine sites, respectively. Hereby ATP is converted to ADP.
(B) One of the substrates of PKA is the phosphodiesterase PDE. After phosphorylation by PKA, the activated
enzyme catalyzes the hydrolyzes of cAMP to AMP. Hence the activity of PKA is reduced or terminated
(feedback control).
Señalización mediante Gq
Ejemplos de hormonas que se unen a receptores que se acoplan a Proteínas Gq:
- TRH
- GnRH
- GRP (Gastrin Releasing Peptide)
- Angiotensina II
- Sustancia P
- Colecistoquinina
- PTH
Señalización mediante Gq
La subnunidad q estimula Fosfolipasa C- (PLC- ), la cual hidroliza fosfatidilinositoles
(PIPs, lípidos minoritarios de las membranas plasmáticas) y produce IP3 (que difunde al interior
d lla célula)
de él l ) y DAG (que
( permanece en membrana).
b )
Acciones de los segundos mensajeros IP3 y DAG
DAG estimula a Proteína Kinasa C (PKC) que es una serina/treonina kinasa.

Estructura de las isoenzimas de la familia de PKC

Isoformas de PKCs:

•cPKCs: clásicas.
clásicas Se activan por DAG,
DAG fosfolípidos y Ca2+
• nPKCs: nóveles. Se activan por DAG y fosfolípidos pero no por
Ca2+
• aPKCs: atípicas. Son independientes de DAG y Ca2+. Se activan
por fosfolípidos y mecanismos de transfosforilación
PKC modifica actividad enzimática por
fosforilación y puede:

 a corto plazo:
- regular los procesos de secreción y
exocitosis celular
- regular la actividad de bombas y
canales iónicos y de receptores 7DTM
por fosforilación
f f il ió directa
di t

 a largo plazo está implicada en la


regulación :
- de la expresión génica ya que puede
modificar la transcripción génica:
-por fosforilación de factores de
transcripción como son jun y fos
-o por activación de la vía de las
Proteínas Kinasas Activadas por
Mitógenos (MAPK).
-de la proliferación celular
-del proceso de almacenamiento de
información en la memoria
El IP3 se une a su receptor
en retículo endoplásmico
(esta constituido por 4
subunidades y cada una une
una molécula de IP3). Este
receptor es un canal de Ca2+
y al unirse a IP3 se abre.
Como consecuencia aumenta
la concentración intracelular
de Ca2+.

Ca2+ : importante mensajero


intracelular en acoplar:
- excitación
i i – contracción i
muscular
- excitación – liberación de
neurotransmisores
- acción
ió secretagoga –
secreción en varias glándulas
endócrinas y exócrinas
Ca2+ se une a proteínas y causa cambios conformacionales, activándolas.
Ej: la unión de Ca2+ a troponina en células musculares estimulando la contracción,
unión de Ca2+ a Calmodulina.
El aumentot en lla Ca
C 2+  citosólico
it óli :
• activa el sistema Ca2+-Calmodulina , que se une luego a Kinasas que pueden fosforilar
factores de transcripción como CREB (interconexión entre receptores acoplados a Gs y
Gq) así como a proteínas del citoesqueleto. También activa una kinasa específica de IP3
dando IP4, un activador directo de ROC (canales operados por receptores)
• activa directamente una PLC específica de PI (fosfatidilinositol) y fosfatidilcolina (PC)
y una PLA2 (ó diglicérido lipasa)  el DAG generado por hidrólisis de PI y PC sirve de
sustrato a la PLA2 para liberar ác. araquidónico, precursor de moléculas importantes en
la regulación autocrina-paracrina de distintas funciones celulares
Ca2+ como segundo mensajero:
Mediador de muchas respuestas celulares provocadas por moléculas reguladoras
Ca2+ 
La Ca2+ citosólica es muy baja en
Pasma, Fluido extracelular 1‐2 mM
comparación al espacio extracelular. Esta gran
Citosólico intracelular (células en reposo) 50‐100 nM
diferencia crea un gradiente electroquímico que
tiende a introducir Ca2+ al citosol . Lumen intracelular (RE) 30‐300 M

Ca22+ es el segundo mensajero intracelular


mayoritario y sus niveles intracelulares,
normalmente bajos, son regulados por:
 Bombas de Ca2+-ATP dependientes ubicadas en
el retículo endoplásmico (SERCA) –mete Ca22+ al RE
 Bombas de Ca2+ en membrana plasmática: Ca2+-
Mg2+ ATPasa
 Canales de Ca2+ activados por voltaje
 Canales de Ca2+ activados por ligando
El estricto control del nivel de Ca2+ permite que la
célula interprete pequeños cambios en su
concentración como señales reguladoras
•Muchas
Muchas hormonas y neurotransmisores regulan
procesos celulares importantes induciendo la
movilización de este ión.
Así un aumento de Ca2+ en el citoplasma puede:
-activar directamente proteínas contráctiles (troponina ) y numerosas enzimas
- preactivar PKC
- activar el sistema Ca2+-Calmodulina, que a su vez regula, directa o indirectamente a otras
kinasas responsables de controlar numerosas respuestas celulares
Señalización mediante Gi
Ejemplos de hormonas que se unen a receptores que se acoplan a Proteínas Gi:
- Somatostatina
- Serotonina
- Galanina
- Encefalina
- Adrenalina (al unirse a su receptor 2-adrenérgico)
- GABA (receptor GABAB)

La subunidad i /o:
- inhibe la AC
Señalización mediante Gi/o
La subunidad i /o:
- inhibe la AC
- activa canales de K+
- inactiva canales de Ca++
- activa fosfolipasa C
Canales de K+
Canales de Ca2+
Existen mecanismos para regular los niveles o la actividad de los receptores de superficie
celular y que permiten así la modulación o la terminación de la respuesta hormonal:
1) biosíntesis de los receptores altamente regulada de manera tal que receptores
adicionales
di i l se generan sólo l cuandod son requeridos.
id
2) endocitosis del receptor mediada por ligando. El complejo hormona-receptor
es internalizado en vesículas recubiertas de clatrina que se acidifican formando endosomas
(pierden
p el recubrimiento) y el complejo
p j se disocia. El ligando
g es ggeneralmente degradado
g
(removiendo la señal) y el receptor: - es reciclado a la superficie celular
- es degradado en lisosomas
GRK: kinasas de
receptores acoplados a
Proteínas G

Arrestinas: sirven de
adaptadores para clatrina,
clatrina
ayudando a dirigir a los
receptores a coated pits
recubiertos por clatrina para
su internalización .
Mecanismos de regulación del número de receptores en membrana
3) desensibilización de los receptores regulando la capacidad de unir la
hormona o subsecuentemente de transducir la señal:
- desensibilización
d ibili ió ddell receptor
t mediado
di d por fosforilación
f f il ió en residuos
id
Ser/Thr citoplasmáticos (proceso reversible) por kinasas: PKA, PKC, GRK, ARK
(kinasa del receptor -adrenérgico). Ahora no se acopla a Proteínas efectivamente.
La posterior unión de proteínas de la familia de la arrestina, promueven un mayor
d
desacople
l suprimiendo
i i d aúnú másá lla señal.
ñ l
Puede ser homóloga o heteróloga

PKC

Mecanismos subyacentes a la
desensibilización:
- pérdida de receptores para IP3
PKC
- depleción
d l ió d de reservorios
i
intracelulares de Ca 2+

- inactivación de canales de Ca2+


Receptores con actividad Guanilato Ciclasa
Son proteínas transmembrana de una cadena, con un dominio extracelular de unión al
li
ligando,
d uno transmembrana
t b y un dominio
d i i citoplasmático
it l áti con actividad
ti id d guanilato
il t
ciclasa.
En este caso GMPc es el segundo mensajero.

GMPc :
GMP
- activa canales iónicos
- modula PDE (fosfodiesterasas)
-activa la enzima : Protein Kinasa
activada
i d por GMPc
GMP (PKG) la
l cuall es
una serina/ treonina kinasa que activa
otras enzimas en forma similar a PKC
y PKA.

Clases de receptores GC
GC-A,
GC A B y C: Son
S receptores
t para péptidos
é tid natriuréticos
t i éti (ANP BNP y CNP)
(ANP, CNP).
También se unen a enterotoxinas termoestables que producen diarrea.
GC-D: Se encuentran en neuronas sensoras del olfato. No se conocen los ligandos.
Están moduladas una familia de p
proteínas accesorias reguladas
g por Ca2+ : GCAPs
p
GC-E y F: Se encuentran en ojo y tampoco se conocen los ligandos.
GC solubles: No son receptores de membrana. Son blanco de señalización de Óxido
Nítrico (NO).
Receptor GC soluble
El receptor del NO tiene actividad guanilato ciclasa y produce GMPc como 2º
mensajero para inducir la relajación del músculo liso de las arterias.
Síntesis del NO
Receptor GC de membrana

Fotón
Regulador de la
conductancia Receptor GC de
transmembrana de
la fibrosis quística membrana

Regulación de la
secreción
intestinal por ST
(enterotoxina
termo-estable)
y GC-C.
GC C

Bacteria containing plasmids encoding homologous peptide family of STs colonize the intestine. Bacterial colonization leads to production of
ST in the gut lumen, which specifically recognizes and binds to the GC-C, expressed in the brush border membranes of intestinal mucosa cells
from the duodenum to the rectum. Interaction of ST and GC-C is translated into activation of the cytoplasmic catalytic domain resulting in the
production and accumulation of [cGMP]i. This cyclic nucleotide binds to and activates PKG II, also localized in the intestinal cell brush border
membrane Also,
membrane. Also cGMP may activate PKA, PKA either directly or by inhibiting a cAMP-specific
cAMP specific PDE and inducing the accumulation of cAMP.
cAMP The
CFTR that is colocalized with GC-C and PKG II in brush border membranes is a substrate for that protein kinase and PKA. CFTR is a chloride
channel, and its phosphorylation by PKA or PKG results in a persistent open state, permitting chloride to flow down its concentration gradient
from the intracellular to the extracellular compartment. Other ion channels and transporters in the cell maintain the electroneutrality of ST-
induced chloride efflux. Vectoral water flux from the basolateral to the apical surface is driven by these ionic conductances, resulting in the
accumulation of fluid and electrolytes in the intestinal lumen and secretory diarrhea.
Molecular mechanisms underlying vascular smooth muscle relaxation mediated by cyclic GMP. GMP Cyclic GMP induces smooth muscle
relaxation by reducing [Ca2+]i and desensitizing the contractile apparatus to Ca2+.
Cyclic GMP reduces [Ca2+]i by
1) inhibiting Ca2+ influx through L-type Ca2+ channels;
2) increasing Ca2+ efflux through activation of (2d) the Ca2+-pumping ATPase and (2b) the Na+/Ca2+ exchanger; also, cGMP may produce
membrane hyperpolarization through activation of (2c) the Na+/K+ ATPase and (2a) K+ channels, thereby increasing Ca2+ extrusion by
th Na
the N +/Ca
/C 2+ exchanger;
h
3) increasing of Ca2+ sequestration through activation of the sarcoplasmic reticulum Ca2+-pumping ATPase [Ph, phospholamban]; and 4)
decreasing of Ca2+ mobilization through inhibition of agonist-induced IP3 formation or inhibition of the IP3 receptor in the
sarcoplasmic reticulum.
Cyclic GMP desensitizes the contractile apparatus to Ca2+ (4) probably by activating myosin light chain phosphatase, resulting in
dephosphorylation of the 20 kDa myosin light chain.
PATOLOGÍAS ASOCIADAS A SISTEMAS DE SEGUNDOS MENSAJEROS

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G HETEROTRIMÉRICAS


Receptor (sensor) de Ca2+
Mutaciones inactivantes son responsables de causar la hipercalcemia
hipocalciúrica familiar (heterocigosis) y el hiperparatiroidismo neonatal severo
(homocigosis).
(homocigosis)
 Mutaciones activantes causan hipocalcemia dominante.
Receptor de Vasopresina V2
Más de 50 diferentes mutaciones inactivantes se encuentran en pacientes con
diabetes insípida nefrogénica.
Receptor de TSH
Mutaciones somáticas activantes (en el tercer loop citoplasmático) inducen
adenomas tiroideos funcionales.
 También existen formas autosómicas dominantes (hipertiroidismo congénito).
Receptor de LH
M t i
Mutaciones activantes
ti t producen
d pubertad
b t d precoz familiar
f ili (
(en varones).
)
Hiperplasia de células de Leydig y elevada producción de testosterona.
Receptor de ACTH
Mutaciones inactivantes producen deficiencia aislada de glucocorticoides
(herencia autosómica recesiva).
RECEPTORES CON ACTIVIDAD GUANILATO CICLASA
• Receptor GC-A (ANP/BNP)
La disrupción de este gen en ratones produce un incremento de la presión arterial
independiente de la ingesta de sales.
• Receptor GC-E
Las únicas enfermedades humanas que mapean con este gen, están involucradas
en distrofias de la retina (amaurisis congénita de Lebes, distrofia de cono –
bastón dominante)

PROTEÍNAS G HETEROTRIMÉRICAS
SUBUNIDAD s:
Mutantes activadas (oncogén gsp)
Adenoma hipofisario (hiperplasia de somatotropos): Mutación somática en células
secretoras de GH: acromegalia y gigantismo.
Hipertiroidismo (adenoma folicular): Mutación somática produce nódulos
hi
hiperplásicos
l i d células
de l l foliculares
f li l d la
de l tiroides
i id con hipersecreción
hi i ded hormonas
h
tiroideas.
Síndrome McCune-Albright: Mutación somática que ocurre en la embriogénesis
temprana afectando a un mosaico de poblaciones.
temprana, poblaciones Fenotipo pleiotrópico:
pigmentación de la piel, pubertad precoz, hipertiroidismo, adenomas hipofisarios
secretores de GH con acromegalia, hiperplasia adrenal autónoma, etc.
 Mutantes inactivadas
Pseudohipoparatiroidismo tipo 1a (Síndrome de la osteodistrofia hereditaria de
Albright): Mutación hereditaria que produce resistencia a múltiples hormonas
causando
d síntomas
í t d hipoparatiroidismo,
de hi ti idi hi ti idi
hipotiroidismo, e hipogonadismo:
hi di : baja
b j
estatura, cara redondeada, obesidad y osificación subcutánea.
 Toxina Colérica
ADP ribosila la subunidad s disociándola del complejo  e inhibiendo su
actividad GTPasa, manteniendo esta subunidad en su forma activa. Aumenta la
activación de AC, lo que aumenta la producción de AMPc que en células
epiteliales intestinales causa aumento de la secreción de fluidos (diarrea).
SUBUNIDAD i:
 Mutantes activadas (oncogén gip)
Tumores ováricos y de corteza adrenal. Mutación del gen de i2 (gip2).
 Toxina Pertussis
ADP ribosila la subunidad i, desacoplando la proteína Gi del receptor e inhibiendo
la disociación de i. Esto lleva a una activación constitutiva de la AC y a un aumento
de AMPc.
 Mutantes inactivadas
En ratones con disrupción del gen i2: desarrollo progresivo y letal de colitis
ulcerativa
l i (IgG
(I G en mucosa).
) En
E algunos
l casos, se observó
b adenocarcinomas
d i d colon.
de l

SUBUNIDAD q: No se han encontrado mutantes de q en tumores humanos.


•Las
hormonas
tienen
múltiples
acciones,
por lo que
debe haber
puntos de
ramificación
d
dentro d
de lla
cascada de
transducción
de la señal
así como la
h bilid d
habilidad
para regular
estas
múltiples
ramas
independien
temente.

•Luego que la hormona se une a su receptor, se desencadenan múltiples pasos de señalización hasta
que la acción hormonal se alcanza.
•Esta necesidad de efectos múltiples e independientemente controlados es una razón por la cual los
caminos de transducción de la señal son tan diversos y complicados.
CROSSTALK

“Cellular information processing requires


the coordinated activity of a large network
of intracellular signaling pathways
pathways”
Natarajan et al, Nature Cell Biology, 2006.
¡¡¡MUCHAS GRACIAS!!!
BIBLIOGRAFÍA

• SIGNAL TRANSDUCTION. Second Edition. Gomperts, Ktamer, Tatham


(2009). Elsevier Inc.

•ENDOCRINOLOGY. BASIC AND CLINICAL PRINCIPLES. P. Michael


Conn, Shlomo Melmed ((1997).
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• WILLIAMS TEXTBOOK OF ENDOCRINOLOGY. 9th. Edition. Wilson,


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• MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL CELL. Third Edition.


Edition Alberts,
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• BASIC AND CLINICAL ENDOCRINOLOGY. Third Edition. Greenspan


(1991). Prentice-Hall International Inc.