Clinical Science Session :Journal Rading

Nikotin dan Kanker Paru

Persentan : Indra Budi Permana

No BP : 1110312156
Hari/Tanggal : Selasa 6 Maret 2018
Tempat : Bagian Pulmonologi
FK Unand/RSUP Dr.M Djamil, Padang
Perseptor: : dr. Masrul Basyar, Sp.P (K), FISR
dr. Afriani, Sp.P

BAGIAN PULMONOLOGI DAN KEDOKTERAN RESPIRASI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS/
RSUP M. DJAMIL
PADANG
2018
 Nikotin dan Kanker Paru
Graham W. Warren1,2*, Anurag K. Singh3
1 Departemen Onkologi Radiasi, 2 Farmakologi Sel dan Molekuler dan Terapi Eksperimental, 3 Pengobatan
Radiasi, Universitas Kedokteran Carolina Selatan, Charleston, SC, Amerika Serikat dan Roswell Park Cancer
Institute, Buffalo, NY, AS

Abstrak
Penggunaan tembakau pada pasien kanker berhubungan dengan
peningkatan kegagalan pengobatan dan penurunan kelangsungan hidup. Nikotin
adalah salah satu dari lebih dari 7.000 senyawa dalam asap tembakau dan nikotin
adalah bahan kimia utama yang terkait dengan kecanduan. Tujuan dari artikel
ini adalah untuk meninjau kembali aktivitas promotor tumor dari nikotin.
Nikotin dan metabolitnya dapat meningkatkan pertumbuhan tumor melalui
peningkatan proliferasi, angiogenesis, migrasi, invasi, transisi epitel ke
mesenkhim, dan stimulasi loop autokrin yang terkait dengan pertumbuhan
tumor. Selanjutnya, nikotin dapat menurunkan keefektifan biologis pengobatan
kanker konvensional seperti kemoterapi dan radioterapi. Mekanisme umum
memperlihatkan keterlibatan aktivasi reseptor asetilkolin nikotinik dan reseptor
beta-adrenergik yang menyebabkan aktivasi sinyal paralel di bagian bawah jalur
transduksi yang memfasilitasi perkembangan tumor dan ketahanan terhadap
pengobatan. Data menunjukkan bahwa nikotin mungkin merupakan mekanisme
penting dimana tembakau menjadi promotor perkembangan tumor,
progresivitas, dan resistensi terhadap pengobatan kanker.
Kata kunci: Kanker, paru-paru, nikotin, merokok, tembakau

1
 PENDAHULUAN

Penggunaan tembakau adalah penyebab kanker yang paling mudah dicegah

sekitar 30% kematian akibat kanker disebabkan oleh penggunaan tembakau.[1-4] Asap

rokok adalah bentuk tembakau dengan konsumsi yang dominan yang sekitar 95%

adalah menggunakan tembakau. Ada sekitar 7.000 senyawa dalam rokok Asap

termasuk setidaknya 60 karsinogen yang diketahui.[4] Padahal sudah banyak literatur

yang mendukung peran tembakau dalam karsinogenesis, beberapa studi telah

melaporkan dampak tembakau terhadap hasil pengobatan kanker. Beberapa penelitian

juga menunjukkan bahwa tembakau menurunkan kualitas hidup, merusak

penyembuhan luka, meningkatkan kekambuhan, dan menurunkan kelangsungan hidup

pasien dengan kanker yang berkembang dengan cepat seperti kepala dan kanker leher

atau paru-paru.[5-11] Secara tidak langsung, penggunaan tembakau juga tergangung pada

tahap diagnosis, usia yang lebih muda saat ditemukan kanker, kurangnya kepatuhan

terhadap pengobatan kanker, menurunnya kualitas kehidupan, peningkatan risiko

toksisitas pengobatan, peningkatan risiko mengembangkan kanker primer kedua,

meningkatkan risiko bedah, peningkatan kekambuhan, dan peningkatan risiko

kanker.[12-37] Yang penting, penggunaan tembakau dapat mendominasi angka kematian

secara keseluruhan pada beberapa kanker non-tembakau (seperti kanker prostat) karena

secara signifikan meningkatkan risiko kematian kardiovaskular.[14,15,38] Data untuk

mengevaluasi efek penghentian merokok pada hasil masih sedikit, tapi data yang ada

menunjukkan bahwa penghentian merokok memperlihatkan hasil yang lebih baik pada

pasien kanker[39-41] Dalam evaluasi yang lebih terstruktur, pasien yang tidak merokok

2
rata-rata 32 hari setelah selesai radioterapi telah terlihat adanya peningkatan

kelangsungan hidup dibandingkan dengan pasien yang merokok selama radioterapi.[42]

Secara kolektif, data ini mendukung penilaian dan penghentian merokok sebagai

sesuatu hal yang penting berkaitan dengan hasil pengobatan kanker.

Dengan dampak buruk tembakau terhadap kesehatan, rekomendasi untuk

penghentian tembakau didukung oleh beberapa organisasi kanker nasional termasuk

American Society for Clinical Oncology,[43] American Association for Cancer

Research,[44] dan Jaringan National Comprehensive Care.[45] Pedoman Pelayanan

Kesehatan Masyarakat adalah panduan utama untuk berhenti merokok yang

merekomendasikan penyediaan konseling perilaku dan farmakoterapi untuk membantu

mendukung penghentian tembakau secara efektif[46] Nikotin, varenicline (Chantix),

dan bupropion (Zyban) adalah zat yang paling umum digunakan dalam farmakoterapi

pendukung dalam program berhenti merokok. Nikotin adalah komponen dalam

tembakau dan asap rokok yang juga merupakan komponen utama yang terkait dengan

kecanduan.[2,46,47] Nikotin adalah agen yang tersedia secara sistemik yang banyak

memberi efek biologis melalui pengikatan dan pengaktifan reseptor asetilkolin nikotin
[48-51]
(nAChRs) yang diekspresikan pada jaringan normal dan jaringan kanker.

Meskipun hanya terhubung satu kali dengan sinyal neuronal utama, nAChRs semakin

meningkat dan memiliki keterlibatan dalam patogenesis dan perkembangan kanker

[52,53]
Tujuan dari review ini adalah untuk mengenalkan aktivitas nikotin pada level

seluler dan fisiologi terkait dengan perkembangan biologis, perkembangan, dan

pengobatan kanker paru-paru.

3
Proses Kimiawi dan Metabolisme Nikotin

Nikotin adalah produk tembakau yang mengalami beberapa jalur konversi

[48,49]
kimiawi dan metabolisme. Selama Proses merokok, nikotin akan dikonversi

menjadi 4-(metilnitrosamino) -1-(3-piridil)-1-butanon (NNK), 4-(metilnitrosamino)-1-

(3-piridil)-1-butanol (NNAL), dan N'-nitrosonornikotin (NNN) melalui proses

nitrosasi. Setelah memasuki tubuh, nikotin cepat diserap dan didistribusikan ke seluruh

tubuh dan sekitar 75% dari nikotin dimetabolisme menjadi kotinin terutama oleh

sitokrom P450 (CYP) 2A6, CYP2B6, dan oksidase aldehida. Proses lebih lanjut

metabolisme cotinine melibatkan tambahan hidroksilasi terutama untuk cotinine 3-OH,

glukuronidasi, dengan ekskresi utama dalam urin. Sekitar 50-60% nikotin adalah

dimetabolisme dan diekskresikan sebagai kotinin 3-OH glucuronidated. Nikotin yang

tersisa bisa diubah menjadi metabolit lainnya seperti nikotin-N-oksida. Nikotin

glukuronidasi dan metabolit juga diekskresikan dalam urin. [48,49] Nikotin dan metabolit

utamanya yang terlibat dalam promosi tumor dapat dilihat pada Gambar 1.

4
 Gambar 1: Nikotin dan metabolit yang terkait dengan promosi tumor [NNAL: 4-

(metilnitrosamino) -1- (3-piridil) -1-butanol, NNK: 4- (methylnitrosamino) -1- (3-piridil) -1-

butanon, NNN: N'-nitrosonornikotin, NNO: Nikotin-N-oksida]

Tumorigenesis

Nikotin sendiri secara umum merupakan promotor tumor, tapi bukan inisiator

tumor dalam karsinogenesis. Namun, NNK adalah karsinogen awal yang cukup kuat

dan dapat menyebabkannya perkembangan tumor. Tumorigenesis oleh NNK

meningkat dengan stimulasi reseptor beta-adrenergik (b-AdrR) dan berkurang dengan

[54]
penghambatan b-AdrRs. Penelitian serupa menunjukkan bahwa penghambatan 5-

lipoxygenase atau cyclooxygenase-2 (COX-2) juga menurunkan tumorigenesis oleh

[55,56]
NNK Di luar inisiasi, NNK dapat meningkatkan perkembangan tumor melalui

aktivasi nAChRs dan b-AdrRs yang menyebabkan peningkatan proliferasi. [57] NNK

5
atau NNN bisa meningkatkan transformasi sel, efek NNK ini juga terkait dengan

aktivasi a7nAChR, sedangkan efek NNN mungkin lebih cenderung dimodulasi oleh
[58]
a3nAChR. Potensi pentingnya nAChR dalam pengaturan pertumbuhan tumor

ditunjukkan oleh data terbaru yang menunjukkan bahwa penghambatan nAChR secara

in vivo menurunkan pertumbuhan tumor sekitar 90%.[59] Dalam studi terakhir,

preferensial penghambatan a7nAChR menghasilkan apoptosis yang signifikan pada

xenografts tumor yang berhubungan dengan penurunan yang signifikan dalam

angiogenesis Nikotin dan metabolitnya dapat membantu tumorigenesis oleh

karsinogen lainnya. Pemberian nikotin pada sel epitel bronkial manusia secara

signifikan mengatur beberapa gen terutama terkait dengan aktivasi mitogen activated

protein kinase (MAPK).[60] Nikotin meningkatkan metilasi gen fragile histidine triad

(FHIT) mengakibatkan penurunan FHIT dan peningkatan deoksiribonukleat acid

(DNA) methyltransferase (DNMT) ekspresi 3a. [61] Khususnya, penghilangan nikotin

mengembalikan pola metilasi normal dan ekspresi menunjukkan efek nikotin bersifat

reversible. Cotinine juga dapat meningkatkan pembentukan tumor melalui efek NNK
[62]
Namun, penelitian lain menunjukkan bahwa nikotin tidak memiliki efek yang cukup

besar pada jumlah tumor, ukuran, atau metastasis oleh NNK. [63,64]

Bukti terbaru menunjukkan bahwa variasi pada efek promosi tumor nikotin

dimediasi sebagian oleh ekspresi p53. Pada sel tanpa fungsi p53, nikotin memiliki lebih
[65,66]
banyak efek pro-survival pada sel yang diobati dengan agen sitotoksik.

Translokasi faktor nuklir kappa-B (NFkB) ke nukleus dalam sel tanpa fungsional p53
[67]
juga terjadi pada nikotin dosis rendah, sehingga mendorong pertumbuhan tumor

6
Data menunjukkan bahwa nikotin menurunkan G1 penangkapan setelah kerusakan

DNA oleh beberapa agen sitotoksik, sehingga mendorong transformasi seluler dan
[65,68]
pembentukan tumor. Efek nikotin yang lebih menonjol pada sel tanpa p53

fungsional mendukung perubahan seluler dalam sel siklus checkpoint, sehingga

mendorong tumorigenesis melalui disregulasi proliferasi, perbaikan DNA, dan

apoptosis. Namun, penghapusan nikotin dari produk combusitable tampaknya tidak

[69]
mengurangi kerusakan DNA dan nicotine replacement therapy (NRT) tidak

memiliki efek yang berarti pada perkembangan kanker paru-paru pada kohort klinis.
[70]

Proliferasi

Nikotin dan aktivasi nAChR tampaknya penting dalam efek proliferatif asap

rokok. Pada tikus C57BL / 6J engrafted dengan sel kanker paru-paru Lewis,

pertambahan asap cotinine meningkatkan ukuran tumor, berat, kepadatan kapiler, dan
[71]
faktor sirkulasi endotel serum (VEGF). Penghambatan nAChRs dengan

mecamylamine sebagian mencegah efek asap rokok pada pertumbuhan tumor dan

tingkat VEGF. Pemeriksaan lebih lanjut nAChRs menunjukkan bahwa nAChRs

memiliki peranan penting dalam proliferasi tumor. Evaluasi pada kanker paru sel kecil

(SCLC) menunjukkan bahwa acetylcholine meningkatkan proliferasi dan SCLC

memiliki ekspresi subunit nAChR yang luas serta kemampuan untuk mensintesis,

mensekresikan, dan memetabolisme asetilkolin [72] Pengobatan sel H69 SCLC dengan

nikotinik agonis (nikotin atau sitokin) meningkatkan proliferasi melalui aktivasi

nAChRs, [73] namun penghambatan AChR muskarinik tidak mencegah efek proliferatif

7
 [74]
nikotin. Nikotin meningkatkan proliferasi sel SCLC dengan cara tertentu dicegah

dengan penghambatan a7nAChR, tapi dosis nikotin yang lebih tinggi mengakibatkan
[75]
hilangnya stimulus proliferatif. Pada penelitian ini, nikotin tampaknya tidak

meningkatkan proliferasi di sel-sel non-ganas. Efek proliferatif nikotin dan

metabolitnya dapat bervariasi menurut jenis sel. Studi di BEP2D sel epitel bronkial

menunjukkan ekspresi luas nAChR dan peningkatan proliferasi dengan NNK atau

NNN melalui aktivasi nAChRs. [76] Nikotin atau NNK meningkatkan proliferasi pada

sel neuroendokrin (H727) tanpa efek pada sel alveolar tipe II; namun meskipun NNK
[77]
meningkatkan proliferasi sel Clara, nikotin tidak memiliki dampak. Data juga

menunjukkan bahwa nikotin dan agonis nAChR lainnya dapat merangsang autocrine-

loop untuk proses proliferasi. Nikotin atau sitosin (agonis nAChR) meningkatkan

proliferasi dan produksi serotonin melalui aktivasi nAChRs; Namun, serotonin

[78]
meningkat proliferasi secara independen dari nAChR. Selanjutnya, proliferasi
[79]
akibat serotonergik tidak ditingkatkan dengan adanya nikotin Nikotin dapat

meningkatkan proliferasi atau sekresi noradrenalin dan adrenalin dalam pankreas sel

kanker melalui aktivasi nAChR dan b-AdrR. [80] Secara kolektif, data ini menunjukkan

bahwa nikotin dan metabolitnya meningkatkan proliferasi sel ganas dan non-ganas

melalui modulasi nAChRs, b-AdrRs, dan potensi aktivasi loop otokrin proliferatif.

Nikotin dan metabolitnya meningkatkan proliferasi melalui aktivasi beberapa jalur

downstream. Nikotin meningkatkan proliferasi yang terkait dengan peningkatan

aktivasi MAPK dan sintesis DNA pada a7nAChR-dependent.[81] Pemeriksaan lebih

lanjut in vivo menunjukkan bahwa nikotin mengaktifkan MAPK kinase (MEK) yang

mengarah ke aktivasi dari sinyal ekstraselular related kinase (ERK) 1/2, ekspresi COX-

8
 [82,83]
2 ekspresi, produksi prostaglandin, ekspresi VEGF, dan proliferasi. Proliferasi

yang diinduksi nikotin pada sebagian sel kanker usus besar dan secara sinergis dicegah

dengan penghambatan reseptor faktor pertumbuhan epidermal tirosin kinase (EGFR-

TK) dan Src.[84] Aktivasi serupa dari proliferasi melalui Src, cyclin dependent kinase

(CDK) Raf-1, beta-arrestin, dan EGFR-TK juga diamati pada sel kanker paru dan sel
[66,85]
endotel Secara molekuler, jalur yang diaktifkan oleh nikotin disajikan pada

Gambar 2. NNK dan NNN juga aktivator proliferasi dan tumor promotor melalui

aktivasi nAChRs dan b-AdrRs.

Gambar 2: Mekanisme utama promotor tumor oleh nikotin dan metabolitnya. Nikotin

dan metabolit utamanya meningkatkan pertumbuhan tumor, angiogenesis, migrasi, invasi,

epitel untuk transisi mesenkhimal, dan ketahanan terhadap pengobatan kanker. Dapat dilihat

juga protein dan sinyal downstream pada jalur transduksi yang terkait dengan aktivasi b -AdrRs

dan nAChRs oleh nikotin dan metabolitnya

9
 Sedangkan efek NNK secara khusus memodulasi a7nAChRs, NNN dapat

secara istimewa memodulasi proliferasi melalui a3nAChRs [57,58,86,87] Pada kanker paru

non-sel kecil (NSCLC) dan jalur SCLC, nikotin atau NNK mengaktifkan nAChRs dan
[88]
Akt menyebabkan peningkatan ekspresi Cyclin D1 dan proliferasi. Khususnya,

NNK menginduksi proliferasi pada dosis yang lebih rendah daripada proliferasi yang

disebabkan oleh nikotin. Proliferasi diinduksi oleh NNK di sel pankreas manusia yang

muncul tergantung pada b-AdrRs, adenlyl cyclase, ERK, dan EGFR-TK. [89] Di SCLC,

proliferasi yang disebabkan NNK muncul untuk melibatkan aktivasi a7nAChRs, MEK,

protein kinase C (PKC), dan c-myc. [90] Sinyal downstream yang umum berikut aktivasi

nAChR atau b-AdrR nampaknya menunjukkan hal itu aktivasi MAPK, MEK, dan ERK

1/2 merupakan hal yang penting dalam efek proliferatif nikotin dan metabolitnya.

Angiogenesis

Beberapa penelitian menunjukkan bahwa nikotin meningkatkan angiogenesis

[52]
pada tumor dan juga sel endothelial dalam bentuk iskemia tungkai. Nikotin
[91]
meningkat proliferasi dan penurunan apoptosis akibat hipoksia di sel endotel.

Pemeriksaan lebih lanjut menunjukkan hal itu nikotin meningkatkan pertumbuhan

tumor yang terkait dengan peningkatan Sekresi VEGF pada tikus yang diinokulasi

dengan kanker paru sel Lewis. [91] Ekspresi nAChR yang luas di endothelial sel dan
[92]
nikotin atau hipoksia meningkatkan ekspresi dari a7nAChR Dalam studi terakhir

ini, penghambatan nAChR mencegah pembentukan jaringan endothelial dan agonis

a7nAChR meningkatkan pembentukan jaringan endotel dengan seiring peningkatan

produksi VEGF. Efek dari Agonis nikotin atau nAChR dicegah dengan penghambatan

10
dari MAPK, MEK, phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) atau NFkB. Khususnya,

angiogenesis berkurang pada a7nAChR tikus dan penghambatan nAChR yang tidak

spesifik menurunkan diameter pembuluh darah tanpa mengurangi jumlah dari kolateral

vaskular [92] Studi terpisah juga menunjukkan bahwa angiogenesis yang disebabkan

nikotin dapat dicegah dengan penghambatan a7nAChR pada tikus yang mengandung
[93]
SCLC xenografts Data juga menunjukkan bahwa penghambatan COX-2 dapat

mencegah efek angiogenik nikotin. [82] NNK juga meningkatkan produksi angiogenesis

dan VEGF.[94] dan pemberian bersama nikotin dengan estradiol menghasilkan

peningkatan sinergis dalam pertumbuhan tumor, angiogenesis, dan Produksi VEGF.[95]

Berbagai jalur dan dampak nikotin pada angiogenesis ditinjau secara ekstensif

mengenai peran a7nAChR yang mengarah pada aktivasi b-arrestin, Src, Raf-1, dan Rb.
[96]

Migrasi, Invasi, dan Transisi Epitel ke Mesenkim

Salah satu konsekuensi paling mematikan dari kanker paru adalah kemampuan

bawaan untuk kanker paru-paru untuk invasi dan bermetastasis. Data menunjukkan

bahwa nikotin dan aktivasi nAChR dapat dilakukan mempromosikan migrasi, invasi,

dan epitel ke mesenchymal transisi (EMT). Paparan SCLC berulang kali oleh nikotin

meningkatkan kolagen dan transmigrasi berkaitan dengan peningkatan pertumbuhan

tumor, vaskularisasi, dan resistensi terhadap kemoterapi.[69] Nikotin meningkatkan

migrasi dan invasi sel kanker paru melalui aktivasi a7nAChR, c-Src, dan PKCiota. [97]

Peran penting dari a7nAChR pada migrasi atau invasi yang disebabkan nikotin juga

diamati pada sel kanker lainnya.[98-101] Data terakhir menunjukkan bahwa MUC4 dan

11
ID1 (inhibitor of differentiotion-1) penting untuk efek angiogenik nikotin dan / atau

asap rokok [98.102] NNK juga dapat meningkatkan migrasi dan invasi sel kanker paru

melalui aktivasi MEK dan aktivasi calpains di bagian bawah.[103] Efek dari NNK juga

nampaknya bergantung pada a7nAChR.[104] Meskipun nikotin meningkatkan migrasi

dan invasi sel kanker, sebaliknya terjadi dengan sel kekebalan tubuh. Secara in vivo,

pemberian nikotin tampaknya mengurangi migrasi leukosit dan penurunan kemotaksis

pada darah tepi sel mononuklear.[105] Nikotin juga bisa meningkatkan keganasan

melalui EMT. Pada sel kanker paru A549, nikotin meningkatkan proliferasi, migrasi,

invasi, dan EMT.[106] Banyak efek nikotin dicegah melalui penghambatan a7nAChR

atau Src dan hasil serupa diamati pada sel kanker payudara. Pada studi lain,

menunjukkan bahwa nikotin meningkatkan ekspresi sel dehidrogenase aldehid

(penanda untuk EMT) pada kanker payudara melalui aktivasi dari a7nAChR[107]

Kematian Sel dan Apoptosis

Selain sekedar mempromosikan pertumbuhan tumor, nikotin juga menurunkan

efektivitas pengobatan kanker. Sejumlah penelitian menunjukkan bahwa nikotin

menurunkan Efektivitas kemoterapi melalui penurunan apoptosis. Efek anti-apoptosis

nikotin diamati pada beberapa sel yang diobati dengan beberapa agen kemoterapi.[108]

Aktivasi PI3K menyebabkan peningkatan XIAP, survivin, dan perekrutan E2F1 ke

genom muncul menjadi penting untuk efek pro-survival dari nikotin.[108] Nikotin

menurunkan apoptosis pada sel kanker paru-paru inaktivasi PP2A, fosforilasi Bax, dan

penurunan cytochrome c release.[109] Pengamatan serupa dicatat dengan NNK melalui

fosforilasi Bcl-2 pada Ser70.[90] Beberapa penelitian menunjukkan bahwa aktivasi

12
PI3K, Akt, dan NFKB sangat penting untuk efek pro-survival dari nikotin pada

kemoterapi.[88,110-112] Nikotin juga menurunkan sitotoksisitas beberapa perlakuan

(cisplatin, penyinaran UV, dan iradiasi gamma) melalui penurunan apoptosis, namun

tidak melalui perubahan dalam perbaikan DNA atau pembentukan adduct.[113]

Menariknya, nikotin akut atau NNK menurunkan apoptosis dari cisplatin, namun efek

NNK jauh lebih berperan daripada nikotin. Namun, meski nikotin jangka panjang atau

nikotin yang dikombinasikan dengan NNK terus memberikan perlawanan untuk

cisplatin, NNK jangka panjang tidak berpengaruh signifikan apoptosis [114] Aktivasi b-

AdrRs juga terlibat dalam pro-survival efek nikotin dan metabolitnya. Pada sel kanker

paru A549, NNK meningkatkan kelangsungan hidup setelah menjalani kemoterapi

aktivasi b-AdrRs, Src, PKCiota, dan fosforilasi Buruk. [115] Namun, di SCLC, NNK

mengaktifkan Bcl-2 yang mengarah ke penurunan apoptosis melalui aktivasi

a7nAChR.[90] Fosforilasi Beku Nikotin dan terkait penurunan apoptosis akibat cisplatin

dicegah penghambatan b-AdrR, namun tidak dengan penghambatan a7nAChR[111]

Hasil yang tampaknya bertentangan ini antara sel Garis berpotensi dapat dijelaskan

oleh perbedaan ekspresi reseptor antara garis sel digabungkan dengan paralel serupa

jalur bawah setelah aktivasi b-AdrR atau nAChRs. Data terakhir menunjukkan bahwa

nikotin menurunkan efektivitas radioterapi (RT) dan / atau kemoradioterapi (CRT) in

vivo .[116] In vitro , nikotin meningkatkan kelangsungan hidup di H460 dan sel kanker

paru A549 yang diobati dengan RT melalui aktivasi dari PI3K. Secara in vivo, nikotin

menurunkan keefektifan RT dan CRT pada xenografts kanker paru-paru. Yang

terpenting, efek nikotin yang terjadi selama RT / CRT nampak identik untuk efek

nikotin selama dan setelah RT / CRT menunjukkan bahwa paparan nikotin secara

13
khusus selama Waktu RT / CRT adalah penentu kritis respon terapi. Pemeriksaan

tambahan menunjukkan bahwa nikotin meningkatkan faktor penginduksi hipoksia 1-

alfa (HIF-1a) dalam PI3K-dependent secara in vitro dan nikotin secara khusus

meningkatkan ekspresi HIF-1a dalam pola morfologi spesifik tanpa mengubah penanda

patologis hipoksia in vivo[116] Secara kolektif, penelitian ini menunjukkan bahwa

nikotin mengurangi respon terapeutik selama pengobatan melalui Perubahan ekspresi

protein pada subpopulasi tertentu sel tumor.

14
 KESIMPULAN

Data menunjukkan bahwa nikotin mungkin memiliki aktivitas spektrum yang

luas pada promotor tumor dalam kanker paru. Nikotin dan metabolitnya meningkatkan

proliferasi, migrasi, invasi, EMT, dan angiogenesis dengan penurunan kepekaan

terhadap kemoterapi dan / atau radioterapi [Gambar 2]. Efek nikotin terjadi melalui

aktivasi nAChRs dan b-AdrR yang mengarah ke aktivasi Jalur Src, Ras-Raf-MAPK-

MEK-ERK, dan PI3K-Akt jalur yang selanjutnya mendorong beberapa onkogenik

paralel. Nikotin dan metabolitnya bisa meningkatkan perkembangan tumor melalui

modulasi sinyal onkogenik pada jaringan kanker dan non-kanker. Hal yang substansial

adalah perlunya untuk secara definitif menguji efek nikotin secara klinis pada pasien

kanker, namun data saat ini menunjukkan bahwa nikotin bukan zat ‘jinak’ dalam

perkembangan kanker dan terapi.

15