PROFIL SITOKIN SERUM PADA SINDROM SWEET PADA ANAK:

SEBUAH LAPORAN KASUS

Yoshihiko Takano, Hisanori Fujino, Akihiro Yachie dan Shin-ichi Sumimoto

Abstrak
Latar Belakang: Sindroma Sweet ditandai dengan demam, leukositosis, dan papula
eritematosa lembut atau nodul. Ini adalah kondisi yang jarang terjadi, terutama pada
populasi anak-anak, dan baru-baru ini diusulkan untuk menjadi penyakit
autoinflamasi yang terjadi karena disfungsi sistem kekebalan tubuh bawaan, yang
melibatkan beberapa sitokin, yang menyebabkan pembengkakan yang tidak normal.
Sepengetahuan kami, tidak ada laporan yang mencatat profil sitokin pada pasien anak
dengan sindrom Sweet.
Presentasi kasus: Seorang gadis Jepang 34 tahun yang sehat sebelumnya dirawat di
rumah sakit karena demam dan nyeri remitten di ekstremitas kanan bawah dengan
nodul eritematosa. Biopsi kulit pada erupsi menunjukkan infiltrasi neutrofil
perivaskular dermal tanpa bukti adanya vaskulitis, yang menyebabkan diagnosis
sindrom Sweet. Dia diberi resep prednisolon oral dan respon segera diamati;
Kemudian, dosis prednisolon di-tappering. Selama pengobatan dia mengalami infeksi
saluran kemih bagian atas dan bawah, setelah itu gejala kutaneusnya gagal membaik
meski dosis prednisolone sudah dinaikkan. Untuk menghindari penggunaan
kortikosteroid sistemik jangka panjang, pemberian kalium iodida oral dimulai, namun
tidak berhasil. Namun, kolkisin yang diberikan secara oral bersama prednisolon
secara efektif memperbaiki gejalanya, dan dosis prednisolone dikurangi lagi.
Kami menganalisis kadar sirkulasi interleukin-1β, interleukin-6, interleukin-18,
neopterin, dan reseptor tmor necrosis factor terlarut I dan II, untuk mengklarifikasi
patogenesis sindrom Sweet. Dari sitokin ini, hanya kadar interleukin-6 yang
meningkat sebelum terapi prednisolon oral diberikan. Setelah terapi, kadar
interleukin-6 yang meningkat secara bertahap berkurang sampai kadar normal;
interleukin-1β dan interleukin-18 bertahan dalam rentang normal selama pengobatan.
Neopterin menjadi sedikit meningkat setelah dimulainya pengobatan. Baik reseptor
tumor necrosis factor terlarut I dan kadar reseptor tumor necrosis factor terlarut II
meningkat segera setelah onset infeksi saluran kemih.
Kesimpulan: Ini adalah laporan kasus pertama sindrom Sweet Pediatric di mana
kadar sitokin serum diselidiki. Penelitian selanjutnya harus mengumpulkan lebih
banyak bukti untuk menjelaskan patofisiologi sindrom Sweet.
Kata kunci: Laporan kasus, resistensi glukokortikoid, dermatosis Neutrofilik, sitokin
pro-inflamasi, sindrom Sweet, infeksi saluran kemih

LATAR BELAKANG
Sindroma Sweet pertama kali digambarkan sebagai "dermatosis neutrofilik
demam akut" pada tahun 1964 [1], yang secara klinis bermanifestasi dengan gejala
demam, leukositosis, dan papula eritematosa yang lunak/empuk dan berbatas tegas.
Biasanya, sindrom Sweet didiagnosis berdasarkan kriteria yang diajukan oleh von
den Driesch pada tahun 1994 (Tabel 1) [2] dan secara klinis dikelompokkan menjadi
tiga kategori: idiopatik, terkait keganasan, dan akibat induksi obat [3]. Sindroma
Sweet terutama mempengaruhi wanita paruh baya dan kasus sindrom Sweet pada
anak-anak sangat jarang sehingga, pada tahun 2014, kurang dari 100 kasus yang telah
dilaporkan [4].
Baru-baru ini, sindrom Sweet telah disaarnkan dalam penyakit autoinflamasi.
Penyakit seperti itu ditandai dengan pembengkakan yang tidak normal karena
disfungsi sistem kekebalan bawaan, di mana beberapa sitokin berperan penting dalam
memprovokasi peradangan yang dimediasi neutrofil [5]. Meskipun sitokin pada kasus
sindrom Sweet orang dewasa telah dinilai oleh beberapa peneliti, sepengetahuan
kami, tidak ada laporan yang mencatat profil sitokin pada pasien anak dengan
sindrom Sweet. Dalam laporan ini, kami menyajikan kasus pasien anak-anak dengan
sindrom Sweet dengan memeriksa kadar sitokin serumnya.
PRESENTASI KASUS
Seorang gadis Jepang berusia 34 bulan datang dengan riwayat demam remitten 7 hari
dan sakit 1 bulan di kaki kanan bawahnya. Dia lahir dari orang tua yang sehat tanpa
cacat fisik dan tidak memiliki riwayat medis sebelumnya, tidak ada riwayat keluarga,
pengobatan, alergi, vaksinasi atau riwayat infeksi baru-baru ini,. Pemeriksaan fisik
menunjukkan tidak ada kelainan kecuali nodul eritematosa lembut di ekstremitas
kanan bawahnya. Studi laboratorium awal menunjukkan adanya pembengkakan hebat
yang dibuktikan dengan kadar C-reaktif protein (121 mg / L, tingkat sedimentasi
eritrosit (ESR)> 140 mm / jam, dengan jumlah sel darah putih 13.500 / mm 3. Evaluasi
ekstensif marker serum untuk penyakit menular, autoimun, atau keganasan gagal
untuk menentukan etiologi penyakit ini. Terlepas dari hasil kultur negatif, kami
menggunakan antibiotik secara empiris; Namun, tampaknya tidak berhasil. Lima
minggu setelah kunjungan pertama, telapak tangan kanannya membengkak dengan
erupsi yang meluas, dan penelitian laboratorium menunjukkan pola inflamasi yang
sangat meningkat (CRP 177 mg / L, ESR> 160 mm / jam) dengan leukositosis yang
diperberat (20,530 / mm3). Pemeriksaan lebih lanjut yang meliputi aspirasi sumsum
tulang, skintigrafi gallium seluruh tubuh, dan pemeriksaan oftalmologi menunjukkan
tidak adanya kelainan. Namun, pencitraan resonansi magnetik menunjukkan
perubahan inflamasi pada jaringan lunak dari pergelangan kakinya ke telapak
kakinya, yang menunjukkan panniculitis (Gambar 1). Biopsi erupsi menunjukkan
infiltrasi neutrofil perivaskular dermal tanpa bukti vaskulitis (Gambar 2). Gambaran
klinis memenuhi kriteria untuk sindrom Sweet dan diagnosis ini ditegakkan. Setelah
diagnosis, pasien ini memulai terapi dengan prednisolon oral (PSL 2 mg / kg per hari)
yang merupakan pengobatan lini pertama untuk sindrom Sweet. Demam dan nyeri
pada kakinya segera turun, sehingga dosis PSL dikurangi menjadi 1 mg / kg per hari.
Sementara diterapi dengan PSL, pasien ini mengalami infeksi saluran kemih bagian
atas, kemudian mengalami saluran kencing bagian bawah, (ISK). Oleh karena itu,
kami memberikan antibiotik selama 3 minggu, namun, tidak ada gejala klinis atau
hasil laboratorium yang membaik. Kami meningkatkan dosis PSL menjadi 2 mg / kg
per hari, dan mencoba untuk menentukan adanya kondisi yang mendasari; Namun,
semua pemeriksaan menunjukkan hasil yang normal. Untuk menghindari penggunaan
kortikosteroid sistemik jangka panjang, kami mencoba pengobatan lini pertama
lainnya. Penggunaan kalium iodida secara oral (30 mg / kg per hari) dimulai, namun
ini tidak berhasil; Namun, pemberian kolkisin oral (0,03 mg / kg per hari)
dikombinasikan dengan PSL (2 mg / kg per hari) secara efektif memperbaiki
gejalanya, dan tingkat CRP-nya hampir kembali normal. Tapering dosis PSL sedang
dicoba pada saat penulisan laporan ini.

Analisis sitokin terhadap spesimen serum beku yang tersisa menunjukkan

tingkat interleukin (IL) -6, yang meningkat sebelum terapi, secara bertahap menurun
sampai mendekati normal. Sebaliknya, kadar IL-1, IL-18, neopterin, dan reseptor
tumor necrosis factor terlarut (sTNF-R) I dan II tidak meningkat sebelum
pengobatan. Dari sitokin-sitokin ini, IL-1β dan IL-18 tetap berada dalam kisaran
normal selama pengobatan, sementara neopterin menjadi sedikit meningkat setelah
dimulainya pengobatan. Tingkat sTNF-RI dan sTNF-RII meningkat beberapa saat
setelah onset ISK (Tabel 2).
Tabel 1 Kriteria diagnostik untuk sindrom Sweet [2]
Kriteria utama adalah sebagai berikut:
 Onset tiba-tiba plak eritematosa atau nodul eritematosa yang nyeri atau empuk
atau kadang-kadang disertai dengan vesikula, pustula, atau bulatan.
 Infiltrasi neutrofil dominan pada dermis tanpa vaskulitis leukositoklastik
Kriteria minor adalah sebagai berikut:
 Terjadi sebelum infeksi saluran pernapasan atau saluran pencernaan tertentu,
atau vaksinasi, atau terkait dengan penyakit inflamasi, gangguan
hemoproliferatif, tumor ganas padat, atau kehamilan.
 Periode malaise umum dan demam (suhu tubuh> 38 ° C)
 Memenuhi tiga dari empat nilai laboratorium berikut saat permulaan onset; 1)
tingkat sedimentasi eritrosit> 20 mm, 2) hasil C-reaktif protein(CRP) positif ,
3) neutrofil inti tersegmentasi, jjumlah > 70% pada pemeriksaan darah tepi,
dan 4) leukositosis (hitung> 8000 / μL)
 Respon yang sangat baik terhadap pengobatan dengan kortikosteroid sistemik
atau kalium iodide
Baik kriteria mayor dan minor diperlukan untuk diagnosis.
DISKUSI
Ini adalah laporan pertama di mana kadar sitokin serum diteliti pada pasien
anak dengan sindrom Sweet. Karena respon yang sangat baik terhadap pemberian
awal kortikosteroid, yang juga digunakan sebagai kriteria diagnostik, kami yakin
dengan diagnosis kami bahwa kasus ini adalah kasus sindrom Sweet idiopatik, karena
tidak ada etiologi penyebab lainnya. Namun, pemantauan jarak jauh yang lama dan
pemeriksaan berulang pada interval yang tepat diperlukan, karena penyakit mendasar
yang tidak diketahui dapat terjadi lama setelah presentasi awal.
Untuk menjelaskan patogenesis sindrom Sweet dari perspektif profil sitokin,
kami menyelidiki tingkat sitokin yang beredar. Kami berhipotesis bahwa jika
perubahan tingkat sitokin menunjukkan hubungan dengan aktivitas penyakit, profil
sitokin dapat membantu membuka jalan untuk mengembangkan terapi blokade
sitokin tertentu. Terapi semacam itu bisa menggantikan terapi imunosupresif
nonspesifik terkini yang digunakan, seperti pemberian kortikosteroid sistemik, yang
saat ini merupakan pengobatan lini pertama untuk sindrom Sweet, di mana sering
terjadi kekambuhan dan biasanya memerilukan pengobatan jangka panjang [2].
 Karena kisaran referensi kadar sitokin serum yang terkait dengan usia tidak
ditetapkan untuk semua sitokin yang digunakan dalam penelitian kami, kami
menggunakan data dari tinjauan kelompok—peer-review, artikel yang dipublikasikan
sebagai referensi. Kami mengadopsi sebuah artikel oleh Kleiner dkk. [6] untuk
kisaran referensi kadar IL-1β serum, dan satu lagi oleh Shimizu dkk. [7] untuk sitokin
lainnya.
Bertentangan dengan penelitian sebelumnya dimana sitokin topikal dinilai,
kadar IL-1β serum, yang dianggap sebagai sitokin kunci dalam penyakit
autoimunisasi [9], tidak meningkat pada kasus kami. Namun, hasil ini tidak berarti
bahwa sindrom Sweet dieksklusikan dari penyakit autoinflamasi, karena beberapa
penyakit autoinflamasi tidak memiliki hubungan yang jelas dengan IL-1 [5].
Dalam kasus kami, kadar serum IL-6, sitokin proinflamasi utama, sedikit
menurun sampai batas tertentu dengan pemberian PSL awal, namun tidak sepenuhnya
normal selama pengobatan ISK, yang tampaknya berkorelasi dengan responsivitas
yang buruk terhadap PSL. Kami berpikir bahwa pengamatan ini mungkin terkait
dengan resistensi glukokortikoid (GCR) yang berarti responsivitas rendah atau rendah
terhadap glukokortikoid. Meskipun mekanisme yang tepat dari GCR tetap tidak
diketahui, dilaporkan ada beberapa proses yang melibatkan beberapa sitokin pro-
inflamasi termasuk IL-1β, IL-6, dan tumor necrosis factor-α (TNF-α) [10]. Dalam
kasus kami, respon terhadap terapi kortikosteroid tampak berkurang setelah
perkembangan ISK, yang dapat meningkatkan sitokin pro-inflamasi serum [11, 12].
Oleh karena itu, ISK yang diamati dalam kasus kami dapat menyebabkan GCR
melalui mekanisme ini, walaupun hubungan sebab-akibat masih belum terbentuk. Hal
Ini menyoroti pentingnya mengambil tindakan pencegahan yang kuat untuk
menghindari infeksi selama terapi kortikosteroid sistemik.

IL-18 adalah sitokin pro-inflamasi lain yang terkait erat dengan IL-1β, yang
meningkatkan sekresi interferon-γ (IFN-γ) [9]; Kadar neopterin serum adalah marker
kekebalan seluler yang diaktifkan terutama oleh IFN-γ [13]. Dalam kasus kami, kadar
serum IL-18 tetap berada dalam kisaran normal, sementara kadar neopterin menjadi
sedikit meningkat setelah pengobatan dimulai, walaupun signifikansi elevasi ini tidak
jelas. Pengamatan ini menunjukkan bahwa IFN-γ dapat disekresikan dengan
mekanisme selain stimulasi IL-18.

Kadar sTNF-RI / RII serum dianggap mencerminkan aktivitas fungsi TNF-α

[14]. Dalam kerangka ini, TNF-α tampaknya tidak menunjukkan fungsinya sebelum
awitan ISK.

Kami menemukan empat laporan sebelumnya di mana kadar sitokin serum

pasien dewasa dengan sindrom Sweet digambarkan [15-18]. Pada populasi orang
dewasa, sindrom Sweet sering dikaitkan dengan penyakit ganas, terutama sindrom
myelodysplastik; Oleh karena itu, profil sitokin pasien dewasa dengan sindrom Sweet
mungkin berbeda dari penyakit pada anak-anak mereka. Namun, dalam tiga dari
empat artikel, kadar IL-6 serum dilaporkan meningkat serupa dengan pada kasus
kami, sementara sitokin lainnya tidak menunjukkan pola yang pasti (Tabel 3).

Karena sindrom Sweet adalah entitas heterogen, kami percaya bahwa profil
sitokin mungkin berbeda tergantung pada penyakit yang mendasarinya; Namun,
mungkin ada kecenderungan kenaikan IL-6, meskipun kami tidak menemukan
signifikansinya pada patofisiologi sindrom Sweet.
 Karena studi ini terbatas pada satu laporan kasus, kami tidak dapat
memberikan wawasan konklusif mengenai patogenesis sindrom Sweet. Namun,
penelitian ini menunjukkan bahwa analisis sitokin merupakan aspek penting, dan
dapat membantu menjelaskan patogenesis sindrom Sweet dan penyakit peradangan
lainnya.

KESIMPULAN

Ini adalah laporan kasus pertama untuk mengetahui sindrom Sweet pada anak
di mana tingkat sitokin serum diperiksa. Saat ini, dalam hal kadar sitokin serum, tidak
ada cukup bukti untuk menjelaskan patofisiologi sindrom Sweet.