Urinary Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin untuk

Diagnosis Infeksi Saluran Kemih

TUJUAN: Untuk menentukan keakuratan biomarker novel urinary neutrophil gelatinase-

associated lipocalin (uNGAL) untuk mendiagnosis infeksi saluran kemih (ISK) pada bayi
dan anak yang demam.

METODE: Penelitian prospektif cross-sectional pada bayi demam <3 bulan (≥ 38.0 ° C)
dan anak-anak 3 sampai 24 bulan (≥ 39.0 ° C) dievaluasi untuk melihat adanya ISK. Kadar
uNGAL, urinalisis, pewarnaan Gram dan kultur diperiksa. ISK didagnosis berdasarkan
jumlah koloni.

HASIL: Dari 260 pasien, 35 (13,5%) mengalami ISK. Nilai median uNGAL adalah 215,1
ng / mL (kisaran interkuartil: 100,3-917,8) dan 4,4 ng / mL (kisaran interkuartil: 1,6-11,8)
pada kelompok yang didiagnosis dengan dan tanpa ISK. Area di bawah kurva ROC untuk
uNGAL adalah 0,978 (95% interval kepercayaan [CI]: 0,948-1,000). Pada ambang batas
nilai uNGAL 39,1 ng / mL, sensitivitasnya adalah 97,1% (95% CI: 83,4-99,9) dan
spesifitasnya adalah 95,6% (95% CI: 91,7-97,7). uNGAL memiliki sensitivitas yang lebih
tinggi daripada kombinasi esterase leukosit (dalam trace atau jumlah yang lebih besar) atau
nitrit (+) (97,1%, 95% CI: 83,4-99,9 vs 74,3%, 95% CI: 56,4–86,9), dengan spesifisitas
yang sama ( 95,6%, 95% CI: 91,7-97,7 vs 97,3%, 95% CI: 94,098,9). uNGAL memiliki
sensitivitas yang lebih tinggi daripada pewarnaan gram (97,1%, 95% CI: 83,4-99,9 vs
74,3%, 95%: CI: 56,4-86,9), dengan spesifisitas yang sama (95,6%, 95% CI: 91,7-97,7 vs
100,0% , 95% CI: 97,9-100,0).

KESIMPULAN: uNGAL memiliki akurasi substansial untuk mengidentifikasi bayi dan

anak demam dengan dan tanpa ISK. Diperlukan penelitian lebih lanjut untuk
mengkonfirmasi temuan ini dan menentukan apakah uNGAL adalah pemeriksaan dengan
biaya yang lebih efektif daripada pemeriksaan skrining standar.
Infeksi saluran kemih (ISK) muncul pada 5% hingga 10% anak demam dengan usia lebih
muda dari 2 tahun. Dari pemeriksaan skrining awal untuk ISK, urinalisis (UA) merupakan
pemeriksaan yang paling nyaman dan tersedia. Namun, leukosit esterase (LE) atau nitrit
positif pada UA telah menunjukkan sensitivitas bervariasi dan sering kurang optimal (78%
-88%) dan spesifisitas (72% -97%) di seluruh studi. Variabilitas ini kemungkinan
menggambarkan perbedaan definisi ISK dan metode pengumpulan urin dan prosedur
laboratorium yang digunakan untuk menguji sampel. Ketidakakuratan hasil UA mengarah
pada baik undertreatment maupun overtreatment bayi dengan demam. Diperlukan
biomarker yang memiliki uji karakteristik yang lebih konsisten di seluruh lokasi, tidak
bergantung pada metode pengumpulan (tidak dipengaruhi oleh kontaminan), dan yang
mengidentifikasi infeksi yang benar.
Penelitian pada hewan dan manusia mengungkapkan bahwa neutrophil gelatinase-
associated lipocalin (NGAL) dapat menjadi penanda yang akurat untuk ISK. NGAL adalah
protein yang diekspresikan dalam neutrofil dan beberapa jaringan manusia lainnya,
termasuk α-intercalated cells di duktus kolektifus ginjal. NGAL dianggap sebagai
komponen dari sistem imun bawaan dan menyebabkan penghambatan pertumbuhan
bakteri. Urin dan serum mengandung kadar protein NGAL yang sangat rendah pada
kondisi stabil, disertai ekspresi NGAL meningkat dengan cepat sebagai respons terhadap
kerusakan sel yang disebabkan oleh cedera iskemik-reperfusi, adanya sitotoksin, dan sepsis.
Urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin (uNGAL) secara signifikan meningkat
dengan ISK Gram negatif pada studi pada hewan dan studi pada orang dewasa dan anak-
anak. Mengingat bahwa lebih dari 95% dari ISK disebabkan oleh bakteri Gram-negatif
seperti Escherichia coli, pemeriksaan kadar uNGAL dapat berfungsi sebagai skrining yang
bermanfaat untuk ISK pada anak-anak. Dalam model ISK tikus tanpa neutrofil, uNGAL
masih dihasilkan. Demikian juga, tikus yang tidak memiliki sel meduler ginjal yang
bertanggung jawab untuk ekspresi uNGAL telah menurunkan kadar uNGAL secara
signifikan dan mengganggu pembersihan bakteri ISK mereka, 11 mendukung peran uNGAL
sebagai penanda untuk ISK independen dari aktivasi sel darah putih (tidak seperti LE atau
pemeriksaan pyuria).
Meskipun penelitian sebelumnya dari uji uNGAL untuk diagnosis ISK pada anak-anak
telah mengungkapkan hasil yang bervariasi (sensitivitas: 70% -97%, spesifisitas: 42% -
21, 22, 24, 26
83%), penulis studi terbaru mencatat uji karakteristik pada bayi (sensitivitas:
92,6%, spesifisitas: 95,3%) .23 Variabilitas di studi sebelumnya kemungkinan berasal dari
perbedaaan metode pengumpulan urin, pemrosesan NGAL, dan pendataan anak-anak di
rentang usia yang luas, dengan kriteria pemeriksaan urin yang berbeda. Studi lebih lanjut
dari NGAL diperlukan untuk memahami peran dan penerapannya untuk populasi tertentu.
Yang penting adalah penerapan penggunaan uNGAL bersifat layak karena platform analitik
sudah disetujui untuk penggunaan diagnostik di Eropa untuk cedera ginjal akut,
memberikan hasil dalam waktu <1 jam.
Oleh karena itu, dalam studi ini kami bertujuan untuk menentukan akurasi dan uji
karakteristik uNGAL untuk mendeteksi ISK pada anak-anak demam yang usianya lebih
muda dari 24 bulan. Kami juga berusaha membandingkan akurasi keseluruhan dan
karakteristik uji uNGAL dengan UA standar dan pewarnaan Gram untuk diagnosis ISK.

Metode
Desain Penelitian, Pengaturan, dan Partisipan
Kami melakukan penelitian prospektif cross-sectional dengan sampel bayi dan anak-anak
demam dibawah 24 bulan dengan urin kateter untuk mengevaluasi ISK, atas dasar
kebijaksanaan dokter. Penelitian dilakukan di departemen emergensi anak tersier perkotaan
antara Agustus 2013 dan Oktober 2015. Anak-anak memenuhi syarat jika mereka
mengalami demam (≥38,0 ° C untuk bayi berusia <3 bulan dan ≥39,0 ° C untuk anak-anak
3 hingga usia 24 bulan) dengan metode apa pun, di rumah atau di UGD, dalam 24 jam
sebelumnya. Sasaran kami adalah hanya menyertakan anak-anak yang sehat. Sehingga,
kami mengeksklusi anak-anak jika mereka memiliki kelainan bawaan utama sistem organ
apa pun, termasuk tetapi tidak terbatas pada gangguan metabolisme bawaan, penyakit
jantung bawaan, semua kelainan urogenital (yaitu hidronefrosis, refluks vesikoureteral,
penyakit ginjal kronis, kandung kemih neurogenik) , penyakit paru-paru kronis, atau
penyakit sistem imun. Kami juga mengeksklusi pasien dengan salah satu dari berikut:
antibiotik yang diterima dalam 48 jam evaluasi, ada kateter atau shunt yang sudah
terpasang, bukti infeksi fokal seperti abses atau selulitis, atau sumber demam definitif,
seperti pneumonia bakteri, meningitis, varisela, atau virus coxsackie.
Untuk menilai bias pendataan dan memahami pasien mana yang dikumpulkan urinnya,
kami secara retrospektif meninjau 1 hari acak setiap 2 minggu selama pendataan. Kami
menilai apakah pasien yang terdaftar secara sistematis berbeda dari anak-anak demam yang
memenuhi syarat berusia <24 bulan yang (1) urinnya telah dikumpulkan tetapi tidak
terdaftar atau (2) tidak diambil urinnya.
Dewan peninjau institusional setempat menyetujui penelitian dengan dokumentasi informed
consent dari wali resmi peserta.

Pemeriksaan uNGAL dan Diagnostik Standar

Untuk uji uNGAL, kami mengumpulkan hingga 2 mL urin melalui kateterisasi uretra ke
dalam tabung centrifuge. Urin didinginkan segera pada 4 ° C. Dalam 12 jam pengumpulan,
urin disentrifugasi pada 1000 rpm, dan supernatan disimpan pada -80.0 ° C. Minimal 0,1
mL urin diperlukan untuk pemrosesan uNGAL. Pada akhir pendataan pasien, kami
menentukan konsentrasi uNGAL dengan tes enzyme-linked immunosorbent di laboratorium
penelitian. uNGAL dinyatakan dalam nanogram per mililiter dengan menggunakan
platform komersial standar untuk NGAL manusia total (BioPorto KIT 036; Bioporto,
Hellerup, Denmark). Teknisi laboratorium yang melakukan pengujian NGAL dibutakan
untuk semua data klinis dan laboratorium (misalnya, hasil UA dan hasil kultur).
UA dan pewarnaan Gram dilakukan sesuai prosedur laboratorium rumah sakit standar. UA
laboratorium standar untuk nitrit dan LE diselesaikan dengan menggunakan penganalisis
urin otomatis Iris iChem100 (Beckman Coulter Diagnostics, Brea, CA) pada urin yang
tidak disentrifugasi. Pengujian dipstick pointof-care (POC) dilakukan dengan menggunakan
Siemens CLINITEK Status + Analyzer. Ketika kedua tes laboratorium UA dan dipstick
standar POC dilakukan untuk pasien yang sama, kami menggunakan UA laboratorium
standar dalam analisis kami. Pewarnaan gram disiapkan oleh sistem otomatis dengan
menggunakan urin yang tidak disentrifugasi dan dibaca secara manual.

Standar referensi
Standar referensi kami adalah ISK yang ditentukan oleh hasil kultur urin, didefinisikan
sebagai berikut:
(1) ISK jika pertumbuhan ≥100.000 unit pembentuk koloni (CFU) / mL dari satu patogen
tunggal;
(2) Kemungkinan ISK jika pertumbuhan 10.000 hingga 100.000 CFU / mL setidaknya 1
patogen, tanpa kontaminan;
(3) hasil kultur urin yang “terkontaminasi” seperti pertumbuhan lactobacillus, micrococcus,
diptheroids, spesies Bacillus atau Staphylococcus epidermidis atau pertumbuhan 3 atau
lebih organisme; dan
(4) kultur urin dengan hasil “negatif”: tidak ada pertumbuhan atau pertumbuhan <10.000
CFU / mL dari satu organisme.
Analisis statistik
Kami menganalisis pasien yang semua pemeriksaannya telah selesai (kadar uNGAL, UA,
pewarnaan Gram, dan kultur urin). Kurva Receiver-operating characteristic (ROC)
dikonstruksi untuk mengevaluasi keseluruhan akurasi uNGAL (via area under the curve
[AUC]) dalam mendeteksi ISK dengan menggunakan perangkat lunak SPSS (IBM SPSS
Statistics, IBM Corporation). Kami mengidentifikasi ambang batas uNGAL yang optimal
dengan menilai secara manual tradeoff dalam sensitivitas dan spesifitas untuk semua kadar
uNGAL. Kami mengidentifikasi titik pada kurva ROC di mana tradeoff dalam sensitivitas
dan spesifisitas akan memaksimalkan AUC (yaitu, titik terdekat dengan sensitivitas dan
spesifisitas 100%). Kami kemudian menghitung Indeks Youden (J = Sensitivitas +
Spesifisitas - 1) pada dan sekitar ambang batas kadar uNGAL ini. Indeks Youden yang
paling dekat dengan 1 menunjukkan tradeoff optimal dalam sensitivitas dan spesifisitas.
Pada nilai ambang, kami menghitung 95% interval keyakinan [CI] untuk sensitivitas dan
spesifisitas uji uNGAL. Kami menghitung uji karakteristik yang sama untuk UA dan
pewarnaan gram sebagai berikut:
(1) LE (trace atau lebih besar) atau tes nitrit dengan hasil positif;
(2) LE (trace atau lebih besar) dan tes nitrit dengan hasil positif; dan
(3) setiap organisme ada pada pewarnaan Gram.
Selain itu, untuk membandingkan temuan kami dengan temuan sebelumnya dalam literatur
uNGAL, kami menilai uji karakteristik uNGAL pada ambang batas yang diidentifikasi
sebelumnya 20 ng / mL (di mana sensitivitas adalah 97% dan spesifisitas adalah 76%).
Untuk analisis primer, kami menganggap kultur urin memiliki hasil positif jika hasilnya
memenuhi kriteria yang definit atau possible. Memahami bahwa beberapa kemungkinan
pasien ISK mungkin sebenarnya tidak menderita ISK, kami mengulangi analisis dan
melakukan kultur urin yang mungkin memberikan hasil negatif. Kami melakukan analisis
subkelompok untuk hasil uNGAL berdasarkan usia pasien (0-3 dan 3-24 bulan).
Mengingat risiko 8% ISK pada populasi yang memenuhi syarat, yang didasarkan pada
temuan dalam literatur sebelumnya, kami menargetkan untuk mendaftarkan hingga 400
pasien keseluruhan (32 dengan ISK) untuk mendapatkan batas bawah dari 95% CI
sensitivitas uNGAL untuk mendeteksi ∼ 80% dari ISK (dengan asumsi sensitivitas 96%
pada nilai ambang kadar uNGAL).

Hasil
Pada Gambar 1, kami menyajikan diagram flow pasien. Dari 260 pasien yang dianalisis, 35
(13,5%) menderita ISK, di antaranya 22 (62,9%) memiliki ISK definitif dan 13 (37,1%)
ISK possible; 32 dari 35 ISK (91,4%) disebabkan oleh organisme gram negatif.

Pada Tabel 1, kami mencatat bahwa sebagian besar dari 84 anak-anak usia <3 bulan dalam
24 jam menunjukkan gejala demam, dibandingkan dengan anak-anak usia 3 sampai 24
bulan, untuk siapa mayoritas diambil urinnya setidaknya 24 jam setelah demam inisiasi.
Secara keseluruhan, anak-anak yang termasuk dalam penelitian ini tampak baik, hanya
4,3% yang tampak sakit.

Pada Tabel 2, kami membandingkan pasien yang terdaftar dengan pasien yang memenuhi
syarat yang tidak terdaftar. Semua bayi demam 0-3 bulan yang memenuhi syarat tetapi
tidak terdaftar (n = 22) memiliki hasil pemeriksaan urin sebagai bagian dari evaluasi
mereka. Bayi-bayi ini mirip dengan mereka yang terdaftar dalam hal durasi demam dan
suhu maksimum di UGD tetapi jumlah yang menderita ISK lebih rendah (tidak mencapai
signifikansi statistik). Untuk anak-anak 3 sampai 24 bulan, mereka yang tidak terdaftar
tetapi memiliki hasil kultur urin (n = 49) mirip dengan yang terdaftar dalam hal usia, jenis
kelamin, dan durasi demam tetapi memiliki jumlah ISK yang lebih tinggi (tidak mencapai
signifikansi statistik) . Sebaliknya, mereka yang 3 sampai 24 bulan, dan yang dinyatakan
memenuhi syarat tetapi tidak memiliki hasil pemeriksaan urin(n = 150), yang lebih tua,
terutama laki-laki, biasanya memiliki sumber demam lain, dan / atau memiliki durasi
demam yang lebih pendek (<24 jam) dibandingkan dengan pasien yang diteliti.
Pada Gambar 2, kami menunjukkan bahwa kadar natrium median secara berturut-turut
lebih tinggi pada mereka yang tidak mengalami ISK (kultur urin negatif), ISK possible, dan
ISK definit. Konsentrasi uNGAL median adalah 215,1 ng / mL (kisaran interkuartil [IQR]:
100,3-917,8) pada kelompok ISK (kombinasi ISK definit dan possible) dan 4,4 ng / mL
(IQR: 1,6-11,8) pada kelompok kultur negatif. Perbedaan-perbedaan ini tetap pada anak
laki-laki dan perempuan, dengan median konsentrasi uNGALmasing-masing 4,5 ng / mL
(IQR: 1,7-14,1) vs 4,4 ng / mL (IQR: 1,4-10,4) dalam kelompok kultur negatif, 155,3 ng /
mL (IQR: 49,6-22,8,5) vs 95,5 ng / mL (IQR: 47,6-1773,3) pada kelompok ISK possible,
dan 278,1 ng / mL (IQR: 104,6-1102,3) vs 883,8 ng / mL (IQR: 353,2-1207,8) pada
kelompok ISK definit.
Pada Gambar 3, kami menampilkan kurva ROC kadar uNGAL untuk diagnosis ISK. AUC
0,978 (95% CI: 0,948-1,000). Pada ambang 39,1 ng / mL (titik di mana Indeks Youden
dimaksimalkan [J = 0,927]), pengujian IGAL memiliki sensitivitas 97,1% (95% CI: 83,4-
99,9) dan spesifisitas 95,6% (95% CI : 91.7–97.7). Karakteristik uji uNGAL pada ambang
ini sedikit lebih tinggi pada pasien 0 hingga 3 bulan (sensitivitas 100,0% [95% CI: 71,7-
1100,0], spesifisitas 97,2% [95% CI: 89,3-99,5]) dibandingkan dengan mereka yang
berusia 3 sampai24 bulan (sensitivitas 95,5% [95% CI: 75,1-99,8], spesifisitas 94,8% [95%
CI: 89,7-97,6]), meskipun 95% CI lebar. Pada nilai ambang 20 ng / mL yang
diidentifikasikan oleh Yilmaz dkk, 21 uNGAL memiliki sensitivitas 97,1% dan spesifisitas
89,3%.
Ketika kami mengulangi analisis di atas dan mempertimbangkan ISK possible merupaka
ISK negatif, konsentrasi median uNGAL adalah 622,6 ng / mL (IQR: 135,3-1142,4) pada
kelompok ISK (definit) dan 4,8 ng / mL (IQR: 1,7-14,3) pada kelompok dengan hasil
negatif untuk ISK. AUC untuk uNGAL adalah 0,988 (95% CI: 0,977-0,999). Pada ambang
58,9 ng / mL, uNGAL memiliki sensitivitas 100,0% (95% CI: 81,5-100,0) dan spesifisitas
92,9% (95% CI: 88,6-95,7).
Pada Tabel 3, kami membandingkan sensitivitas dan spesifisitas dari uNGAL terhadap UA
dan pewarnaan gram. Dari catatan, 251 pasien yang melakukan pemeriksaan laboratorium
UA; 9 pasien hanya memiliki POC UA. uNGAL memiliki sensitivitas lebih tinggi daripada
UA, dengan spesifisitas yang sama. Pewarnaan Gram memiliki sensitivitas yang agak lebih
rendah daripada uNGAL, tetapi dengan spesifisitas tinggi. Ketika kami mempertimbangkan
ISK possible sebagai negatif, sensitivitas LE meningkat menjadi 86,4% (95% CI: 64,0-
96,4). Sensitivitas LE lebih tinggi pada kelompok usia 0 sampai 3 bulan dibandingkan
dengan kelompok usia 3 sampai 24 bulan, dengan spesifisitas yang serupa (sensitivitas
84,6% [95% CI: 53,7-97,3], spesifisitas 95,8% [95% CI : 87,3-9,9] versus sensitivitas
68,2% [95% CI: 45,1-85,3], spesifisitas 98,1% [95% CI: 94,0-99,5] (Tabel Tambahan
4).AUC untuk UA dengan LE atau nitrit positif adalah 0,858 (95% CI: 0,770-0,466). AUC
untuk pewarnaan gram adalah 0,871 (95% CI: 0,784-0.959).
Dalam Tabel Tambahan 5, kami memberikan rincian 13 ISK yang masuk dalam kategori
possible. Dari 13, 7 (53,8%) disebabkan oleh pertumbuhan E. coli10 000 hingga 100.000
CFU/mL, dengan konsentrasi median uNGAL sebesar 203,5 ng / mL. Kedua pasien yang
kulturnya menumbuhkan organisme gram positif tunggal masuk ke dalam kategori yang
possible (Enterococcus faecalis dan Viridans group Streptococcus), dengan kadar uNGAL
masing-masing dari 40,2 ng / mL dan 55,0 ng / mL.

Diskusi
Dalam studi prospektif ini, uNGAL memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang besar untuk
digunakan dalam mengidentifikasi ISK pada bayi dan anak-anak yang usianya kurang dari
24 bulan dengan demam. Kami mengidentifikasi titik cutoff yang berpotensi optimal untuk
tingkat uNGAL menjadi 39,1 ng / mL pada populasi ini. Menariknya, kadar median
natrium lebih tinggi pada ISK pasti dibandingkan dengan ISK possible. Jika dibandingkan
dengan UA, uNGAL menunjukkan sensitivitas yang lebih tinggi dan spesifisitas yang
serupa, dengan akurasi keseluruhan yang lebih tinggi (per AUC). Karena sensitivitas
UA berada di ujung bawah bila dibandingkan dengan sensitivitasnya dalam penelitian
4 - 10
sebelumnya, manfaat pengujian uNGAL dibandingkan dengan UA memerlukan
penyelidikan lebih lanjut.
Para penulis penelitian sebelumnya pada hewan dan manusia secara seragam menemukan
bahwa kadar uNGAL meningkat secara signifikan sebagai respon terhadap ISK, khususnya
ISK Gram negatif.11,17,19,20,29,31 Penelitian sebelumnya juga telah mengungkapkan bahwa
ekspresi NGAL secara temporer berkorelasi dengan stimulus insitasi (misalnya, bakteri),
yang merespon secara kuantitatif terhadap beban bakteri, dan cepat berbalik dengan
11, 13, 17, 19, 32, 33
resolusi infeksi. Data ini dan data kami menunjukkan bahwa uNGAL
memiliki peran dalam diagnosis ISK.
Para penulis studi sebelumnya di mana uNGAL dievaluasi sebagai alat diagnostik potensial
untuk ISK pada anak-anak telah mencatat berbagai karakteristik pemeriksaan, meskipun
perbandingan dengan data kami menantang karena mempelajari populasi yang berbeda,
definisi ISK, dan pemeriksaan yang digunakan untuk menentukan kadar uNGAL .21, 24, 26
Dalam sebuah studi dari 60 anak-anak 2 bulan sampai 12 tahun, kadar uNGAL lebih tinggi
pada kelompok ISK dibandingkan dengan kontrol (91,0 vs 14,3 ng / mL), dengan
21
sensitivitas dan spesifisitas 97,0% dan 76,0 % pada ambang 20,0 ng / mL. Sebaliknya,
penelitian retrospektif terhadap 107 anak dengan ISK dan 337 anak tanpa ISK (usia rata-
rata 4 tahun) mengungkapkan sensitivitas uNGAL sebesar 70,0% (95% CI: 21,0–83,0) dan
spesifisitas hanya 42,0% (95% CI: 36,0-89,0) pada nilai ambang 5,8 ng / mL. Namun,
dalam penelitian sebelumnya, definisi permisif dari ISK digunakan, dan pasien dengan
bakteriuria asimtomatik dan / atau kontaminan kemungkinan disertakan. Dalam studi
kasus-kontrol baru-baru ini dari 108 bayi dengan ISK, para peneliti mengidentifikasi cutoff
kadar optimal uNGAL 38 ng / mL (serupa dengan data kami), dengan sensitivitas uNGAL
92,6% dan spesifisitas 95,3%. Dari catatan, 67% sampel urin dalam kelompok ISK dan
semua sampel urin pada kelompok kontrol diperoleh dengan hasil tangkapan yang bersih
daripada dengan kateterisasi (seperti dalam penelitian kami) .23 Ini memberi dukungan
terhadap keakuratan pengujian uNGAL yang tercatat dalam studi kami dan menyarankan
penggunaan uNGAL untuk keadaan kurang steril seperti tangkapan bersih.
Penentuan apakah pemeriksaan uNGAL meningkatkan keakuratan dibandingkan dengan
UA telah menjadi hal yang bermasalah karena pedoman American Academy of Pediatrics
2011 untuk anak-anak menyarankan bahwa diagnosis ISK membutuhkan pyuria.27 Namun,
pedoman ISK ini tidak memasukkan pasien < 2 bulan. Selain itu, meskipun sebagian besar
ISK disebabkan oleh E.coli yang menghasilkan respon inflamasi (dan hasil UA positif),
beberapa studi pada anak-anak telah menunjukkan bahwa uropatogen tertentu selain E. coli
dan organism gram positif kurang berkaitan dengan pyuria.34-36 Pemeriksaan uNGAL dapat
memberikan keuntungan dalam respek ini, karena kadar uNGAL pada ISK tampaknya
merefleksikan respon ginjal terhadap inflamasi, tidak bergantung pada aktivasi
leukosit.11,25Menariknya, baik bayi dan anak-anak dalam studi kami dengan ISK
disebabkan oleh pathogen gram positif yang meningkatkan kadar uNGAL (dan hasil UA
negative). Penulis pada studi sebelumnya pada dewasa juga mencatat adanya kenaikan
kadar uNGAL dengan infeksi gram positif, meskipun kadarnya lebih rendah dari infeksi
gram negative.19,20meskipun NGAL tampaknya menangkap ligan yang dihasilkan oleh
organism gram positif, respon mungkin tidak kuat seperti dengan organism gram negative
karena lokasi anatomi yang berbeda dari reseptor ginjal yang mengenali infeksi ini.19,37
Studi kami memiliki beberapa batasan. Kami mempelajari sampel nyaman dari pasien
dimana dokternya mengumpulkan urin untuk diamati adanya ISK. Surveilans kami untuk
pasien yang tidak didata secara jelas menunjukkan bahwa dokter menggunakan criteria
khusus untuk menentukan mana anak-anak 3-24 bulan yang membutuhkan pemeriksaan
urin, dengan tingkat kejadian ISK pada populasi kami yang lebih tinggi dibandingkan
dengan yang dilaporkan secara umum pada bayi dan anak-anak < 24 bulan.1-3Selain itu,
pada pasien usia 3-24 bulan, kami menggunakan demam ≥ 39o C sebagai kriteria inklusi
karena suhu ini digunakan sebagai batas ambang pada pedoman interna dalam
mempertimbangkan evaluasi ISK.3,38 tidak jelas bagaimana hasil kami dapat membedakan
jika kami menginklusi anak-anak dalam spektrum suhu yang lebih luas. Sampel kami juga
sebagian besar Hispanic (84%), membatasi kemungkinan generalisasi ke populasi lain.
Selain itu, laporan laboratorium kami mencakup kelompok 10000 hingga 100000 CFU/mL,
yang membatasi kemampuan kami untuk membedakan ISK definit dan possible.
Sensitivitas UA rendah pada studi kami, dibandingkan dengan pada studi sebelumnya,8-10
dapat merefleksikan definisi kami mengenai ISK, yang mengkombinasikan ISK possible
dan definit. Kasus kemungkinan adanya ISK dapat mencakup pasien dengan ISK sejati,
bakteriuria asimtomatik, dan / atau kontaminan. Sensitivitas pemeriksaan skrining urin
preeliminer, termasuk uNGAL, mungkin terabaikan jika kultur urin menunjukkan hasil
positif palsu disebabkan oleh bakteriuria asimtomatik dan/atau kontaminasi.
Kami tidak berusaha ntuk memisahkan infeksi traktus atas daru traktus bawah. Namun,
penulis sebelumnya telah menunjukkan bahwa 60% hingga 75% dati anak-anak febris
dengan bakteriuria akan memiliki bukti adanya pyelonefritis akut dalam gambaran
radiologinya.39 kami juga tidak membandingkan pemeriksaan uNGAL dengan mikroskopik
urin karena mikroskopi hanya dilakukan untuk UA dengan LE atau nitrit positif atau ketika
secara spesifik diminta. Namun, penulis dari studi sebelumnya menyatakan bahwa UA
(urine dipstick) sebanding dengan mikroskopik pada pasien bayi dan anak-anak febris dan
dapat menjadi skrining satu-satunya yang adekuat untuk ISK.4,5,8
Selain itu, kami memilih batas ambang kadar uNGAL post hoc untuk memaksimalkan
keakuratan. Hasil ini sebaiknya diinterpretasi dalam konteks dari ukuran sampel kecil kami
dan kurangnya kohort validasi. Terakhir, NGAL adalah marker akurat untuk identifikasi
cedera ginjal akut.31,40,41 Meskipun kami tidak melakukan pemeriksaan kadar kreatinin
serum pada partisipan studi kami, anak-anak yang diinklusikan tersebut dinyatakan baik ,
tanpa riwayat penyakit ginjal atau neurogenic bladder, dan tidak diperkirakan akan
memiliki patologi renal yang mempengaruhi kadar uNGAL.Perlunya mengoreksi kadar
uNGAL terhadap kadar kreatinin urin untuk menghitung osmolalitas urin merupakan area
kontroversi. Namun, penulis dari studi sebelumnya telah memberitahukan bahwa koreksi
kadar uNGAL terhadap kreatinin urin tidak secara signifikan merubah kareakteristik
pemeriksaan ketika dibandingkan dengan kadar uNGAL yang tidak dikoreksi.23,42
KESIMPULAN
Kadar uNGAL memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang substansial ketika digunakan
untuk mengidentifikasi pasien dengan dan tanpa ISK pada bayi dan anak-anak muda. Studi
lebih lanjut diperlukan keduanya untuk mengonfirmasi temuan kami dan menentukan
manfaat dan efektifitas biaya dari pemeriksaan uNGAL dibandingkan dengan UA.