HALAMAN JUDUL
Oleh :
Luh Ayu Bangkitaryani
(1202006025)
Pembimbing :
dr. Luh Nyoman Alit Aryani, Sp.KJ(K)
i
BRAIN-DERIVED NEUROTROPHIC FACTOR
BRAIN-DERIVED NEUROTROPHIC FACTOR
Devin K. Binder
Department of Neurological Surgery, University of California, San Fransisco,USA
Helen E. Scharfman
Center for Neural Recovery and Rehabilitation Research, Helen Hayes Hospital, New York, USA
SEJARAH
Faktor pertumbuhan saraf atau nerve growth factor (NGF) pertama kali ditemukan
pada awal tahun 1950 karena efek trofiknya pada neuron sensorik dan simpatik.
Pada tahun 1982, brain-derived neurotrophic factor (BDNF) yakni anggota kedua
dari keluarga “neurotofik” pada faktor neurotrofik diketahui mampu
meningkatkan masa hidup subpopulasi neuron ganglion dorsal dan dimurnikan
dari otak babi. Setelah itu, anggota lain dari keluarga neurotrophin seperti
neurotrophin-3 (NT-3) dan neurotrophin 4/5 (NT-4/5) mulai diperkenalkan
dimana masing-masing memiliki karakteristik yang berbeda terkait efek trofiknya
pada subpopulasi neuron di sistem saraf perifer maupun pusat.
BDNF memiliki 50% asam amino yang sama dengan NGF, NT-3, dan NT-4/5.
Setiap neurotropin terdiri atas satu ikatan homodimer nonkonvalen dan
mengandung: 1) sinyal peptida yang merupakan kodon inisiasi dan 2) regio pro
yang mengandung lokasi glikosilasi N-linked. Awalnya BDNF diproduksi sebagai
proneurotrophin, kemudian prohormon pengubah seperti furin memecah
proneurotrophin menjadi neurotrophin matur. Proneurotrophin mengubah
karakteristik ikatan dan aktivitas biologik yang berbeda dengan neurotrophin
matur. Neurotrophin juga memiliki struktur tiga dimensi yang berbeda, dimana
1
2
neurotrophin mengandung dua pasang ikatan beta antiparalel dan residu sistein
yang membentuk pola ikatan sistin.
TrkA mengikat NGF (dengan ikatan berafinitas rendah oleh NT-3 di beberapa
sistem), trkB mengikat BDNF dan NT-4/5 dengan afinitas ikatan yang lebih
rendah dengan NT-3, dan trkC mengikat NT-3. Reseptor trk tersedia dalam dua
bentuk yakni full-length (trkB.FL) dan truncated (trkB.T1 dan trkB.T2)
membentuk domain kinase yang tidak sempurna. Meski sebagian besar fungsi
BNDF berhubungan dengan trkB full-length beberapa fungsi juga dimainkan oleh
reseptor truncated termasuk fungsi pertumbuhan dan perkembangan serta
modulasi negatif ekspresi dan fungsi reseptor trkB. Ekspresi reseptor trk
truncated pada astrosit diregulasi pada keadaan pasca terjadinya kerusakan dan
dapat memodulasi kerapuhan neuron serta penyerapan BDNF di astrosit. Studi
terbaru menunjukkan bahwa BDNF mengaktivasi pensinyalan kalsium pada glial
oleh reseptor trk truncated.
Selain itu, seluruh neurotrophin berikatan pada reseptor p75, berhubungan dengan
protein pada seuperfamili tumor necrosis factor (TNFR) memiliki bagian
ektraseluler terglikosilasi yang berkaitan dengan ikatan ligan, regio
transmembran, dan urutan sitoplasmik pendek yang memiliki aktivitas katalitik
3
Tidak seperti faktor trofik klasik lainnya seperti contoh NGF yang ditransport
secara retrograde, saat ini banyak bukti juga menunjukkan bahwa BDNF juga
ditransportasi secara anteretrograde di otak. Pertama, protein BDNF dilokalisir
pada saraf terminal lalu jalur transeksi atau inhibisi transport aksonal akan
memutus ekspresi terminal tersebut. Kedua, studi yang lebih tinggi menunjukkan
bahwa BDNF berhubungan dengan vesikel-vesikel padat yang merupakan lokasi
primer untuk penyimpanan neuropeptida dan pelepasan dari saraf terminal.
Ketiga, studi lebih lanjut mendukung bukti hipotesis transport anteretrograde.
Keempat, pro BDNF dibawa dari jaringan trans Golgi ke granula sekretorik
dimana kemudian dipecah oleh prohormone convertase 1 (PC1).
Selain itu, bukti terbaru menunjukkan bahwa BDNF dan reseptor trk dapat
mengalami transport intraseluler teregulasi. Sebagai contoh, kejang menyebabkan
redistribusi mrNA BDNF dari badan sel CA3 di hipokampus ke dendrit-dendrit
apikal. Pensinyalan trk saat ini dimasukkan ke dalam transport retrograde dari
kompleks neurotrophine-trk intak ke badan sel neuronal.
PERKEMBANGAN BDNF
BDNF memiliki efek survival dan regenerasi pada berbagai neuron, seperti sel
akar ganglion dorsal, dan neuron di korteks dan hipokampus. Beberapa neuron
5
Walaupun potensiasi sinaps yang diinduksi BDNF terjadi melalui aksi presinaps
(contohnya melalui peningkatan pelepasan glutamat) ataupun melalui post sinaps
(contohnya melalui fosforilasi reseptor neurotransmitter) masih diperdebatkan.
Beberapa penelitian menunjukkan bukti bagi locus presinaps, begitu pula efek
6
post sinaps juga telah dibuktikan. Adanya reseptor trkB baik pre dan post sinaps
di hipokampus dikatakan sangat penting.
Peran BDNF pada sinaps GABAergic pertama kali ditemukan melalui penelitian
yang menunjukkan bahwa BDNF berpengaruh pada fenotip neuronal GABAergic.
Penelitian lainnya menyebutkan BDNF mampu menurunkan inhibisi transmisi
sinaptik, kemungkinan pada modulasi fosforilasi reseptor GABAA. Yang menarik,
BDNF juga meregulasi efikasi sinaps GABAergic dengan diturunkannya aktivitas
dari kotransporter K+ dan Cl- neuronal, yang dapat mengganggu ekstrusi Cl-
neuronal dan melemahkan inhibisi GABAergic. Hal serupa ditemukan oleh
penelitian terbaru yang menemukan efek BDNF yang berbeda pada subpopulasi
neuron eksitatorik dan inhibitorik yang dimediasi GABA, dimana BDNF secara
selektif menurunkan efikasi neurotransmisi inhibitorik dengan menurunkan kerja
transpor ion Cl-.
NEUROGENESIS
BDNF juga diketahui mampu meningkatkan neurogenesis. Sebagai contoh, infusi
BDNF secara intraventrikuler atau aktivitas BDNF terinduksi adenovirus
meningkatkan jumlah neuron pada olfaktori bulbi, striatum, septum dan talamus,
yang mampu dipotensiasi oleh inhibisi pada diferensiasi sel progenitor glial.
Penelitian mengenai kultur sel progenitor menunjukkan beberapa mekanisme
pensinyalan, yang diketahui melibatkan aktivasi trkB, diikuti dengan aktivasi jalur
MAP kinase dan PI-3 kinase serta modifikasi faktor transkripsi basic-helix-loop-
helix. Walapun beberapa studi menyimpulkan bahwa efek primer BDNF adalah
untuk proliferasi, beberapa penelitian juga menemukan efek penting terhadap
kemampuan survival. Dimana efek BDNF kemungkinan bergantung pada adanya
kerusakan iskemik sebelumnya.
dibuktikan melalui uji coba bahwa adanya induksi cepat dan selektif terhadap
ekpresi BDNF pada area hipokampus selama proses belajar, adanya antibodi
penghambat BDNF, knockout BDNF, penghambatan pensinyalan trkB pada otak
besar, dan adanya ekspresi berlebihan dari trkB truncated mampu meningkatkan
kemampuan belajar pada mencit percobaan. Penelitian lain menyebutkan
peningkatan regulasi dari BDNF di korteks parietal monyet yang digunakan
sebagai hewab percobaan berhubungan dengan cara belajar yang melibatkan cara
penggunaan suatu alat. Pada manusia, asam amino valine pada polimorfisme
metionin di pro region 5' pada struktur protein BDNF ditemukan berhubungan
dengan lemahnya ingatan episodik, dimana melalui penelitian secara in vitro
didapatkan bahwa neuron yang telah ditransfeksi met-BDNF-GFP mampu
menurunkan sekresi BDNF yang terinduksi depolarisasi.
yang berhubungan dengan BDNF pada hewan uji coba mampu untuk membawa
kita pada ditemukannya terapi antikonvulsan atau antiepileptogenik terbaru.
KESIMPULAN
Semenjak ditemukannya teori mengenai BDNF pada tahun 1982, berbagai bukti
penelitian telah dijelaskan terkait dengan perannya pada perkembangan, fisiologi,
dan kondisi patologis pada otak. Di samping perannya dalam perkembangan
neuron dan kemampuan dalam menyokong sel untuk bertahan hidup, BDNF
diketahui memiliki peran esensial dalam mekanisme molekuler pada plastisitas
10
LAMPIRAN
GAMBAR 1.
Beberapa efek potensial dari pelepasan BDNF dari sinaps glutamatergik. KIRI:
Mekanisme post sinaptik. Atas: BDNF dilepaskan dari vesikel-vesikel padat
berinti kemudian berdifusi melewati celah sinaps untuk mengaktifkan reseptor
trkB yang full-length terletak pada sinaps-sinaps di dendrit post sinaps sumsum
tulang belakang. Bawah: Transduksi sinyal post sinaps menyebabkan terjadinya
fosforilasi protein, seperti subunit NR2B pada reseptor NMDA dimana hal
tersebut juga meningkatkan terjadinya transimisi sinaps. Penting untuk digaris
bawahi bahwa lokasi transkripsi dapat terjadi di nukleus ataupun terjadi secara
lokal pada dendrit. TENGAH: Mekanisme presinaptik. Atas: Aktivasi BDNF
secara autokrin dan adanya reseptor trkB full-length di plasma membran pada
akson terminal. Bawah: Aktivasi trkB presinaptik menyebabkan ditingkatkannya
pelepasan neurotransmitter oleh beberapa mekanisme potensial aksi. KANAN:
Modulasi sinaptik oleh sel glial. Atas: Ketika BDNF dilepaskan ke celah sinaps,
BDNF dapat berikatan pada reseptor-reseptor di sel glial juxtaposed, seperti trkB
truncated, trkB full-length, dan reseptor p75. Bawah: Aktivasi trkB truncated
menyebabkan potensial aksi yang memodulasi pensinyalan Ca 2+ pada sel glial dan
aktivasi p75 dapat menginisiasi jalur lain, dimana keduanya dapat menyebabkan
perubahan transmisi sinaps.