ARTIKEL ASLI

Uji coba terkontrol secara acak atas efek parasetamol reguler pada infeksi influenza

SARAH JEFFERIES,1 IRENE BRAITHWAITE,1 STEVEN WALKER,1 MARK WEATHERALL,2,3

LANCE JENNINGS,4 MICHELLE LUCK,4 KEVIN BARRETT,4 ROBERT SIEBERS,2 TIMOTHY
BLACKMORE,3
RICHARD BEASLEY1,3 AND KYLE PERRIN1,2,3 On behalf of the Pi Study Group*

1Medical Research Institute of New Zealand, 2Department of Medicine, University of Otago Wellington, 3Capital & Coast
District Health Board, Wellington, and 4Canterbury Health Laboratories, Canterbury District Health Board, Christchurch,
New Zealand

ABSTRAK
Latar belakang dan tujuan: Perawatan anti-piretik adalah direkomendasikan dalam
pengelolaan infeksi influenza. Pada hewan model pengobatan anti-piretik meningkatkan
mortalitas akibat influenza. Kami menyelidiki efek parasetamol pada hasil viral dan klinis di
orang dewasa dengan infeksi influenza. Metode: Ini adalah acak, double-blind, uji coba
terkontrol plasebo pada orang dewasa berusia 18-65 tahun dengan penyakit seperti influenza
dan influenza positif cepat tes antigen. Perawatan adalah 1 g parasetamol empat sehari, atau
plasebo yang cocok, selama 5 hari. Pernasal swab diambil untuk influenza kuantitatif RT-
PCR di Baseline dan Days 1, 2 dan 5. Suhu dan skor gejala dicatat selama 5-14 hari atau
waktu resolusi masing-masing. Variabel hasil utama adalah area di bawah kurva (AUC)
untuk PCR kuantitatif log10 viral load dari Baseline hingga Hari 5.
Korespondensi: Irene Braithwaite, Medical Research Institute Selandia Baru, Tas
Pribadi 7902, Newtown, Wellington 6242, Selandia Baru. Email:
irene.braithwaite@mrinz.ac.nz
Pernyataan pengungkapan: RB telah menjadi anggota GlaxoSmithKline (GSK) dan
dewan penasihat Selandia Baru menerima hibah penelitian, pembayaran untuk kuliah dan /
atau menghadiri pertemuan dari GSK, produsen parasetamol. LJ punya menerima dana
penelitian tidak terbatas dari F. Hoffman-La Roche, dan honorarium dan bantuan perjalanan
dari F. Hoffman-La Roche, GlaxoSmithKline dan Sanofi Pasteur untuk berpartisipasi pada
kelompok penasihat atau dalam pertemuan ilmiah.
* Kelompok Studi Pi: Lembaga Penelitian Medis Selandia Baru: Irene Braithwaite,
Richard Beasley, James Fingleton, Sarah Jefferies, Mark Holliday, Claire Munro, Mitesh
Patel, Kyle Perrin, Janine Pilcher, Alison Pritchard dan Steve Walker; Modal & Dewan
Kesehatan Distrik Pantai: Jonathon Barrett, Tim Blackmore, Marina Dzhelali, Leeanne
Olsen, Serena Rooker dan Helen White; Universitas Otago, Wellington: Rob Siebers and
Mark Weatherall; Laboratorium Kesehatan Canterbury: Kevin Barratt, Lance Jennings dan
Michelle Luck.
Diterima 8 April 2015; diundang untuk merevisi 21 Mei dan 3 Juli 2015; direvisi 26
Mei dan 14 Juli 2015; diterima 31 Agustus 2015 (Associate Editor: Marcos Restrepo). Ini
adalah artikel akses terbuka berdasarkan ketentuan Materi Iklan Lisensi Atribusi-
Nonkomersial Commons, yang memungkinkan penggunaan, distribusi dan reproduksi dalam
media apa pun, asalkan karya asli dikutip dengan benar dan tidak digunakan untuk komersial
tujuan.
 Artikel pertama kali diterbitkan online: 6 Desember 2015

SEKILAS RINGKASAN
Meskipun rekomendasi untuk memberikan parasetamol untuk menghilangkan gejala
pada influenza dan influenzalike - penyakit, penelitian ini telah menemukan bahwa secara
teratur pemberian parasetamol tidak berpengaruh pada hasil viral atau klinis dalam
pengaturan ini.
Hasil: Sebanyak 80 peserta diacak: tidak ada yang hilang untuk menindaklanjuti, dan
satu menarik setelah 4 hari. Ada 22 dan 24 peserta yang terkena influenza PCR-positif dalam
plasebo dan parasetamol kelompok masing-masing. Viral load AUC PCR logr adalah 4,40
(0,91) di plasebo dan 4,64 (0,88) di parasetamol; perbedaannya adalah .20.24, 95% CI: −0.78
hingga 0.29, P = 0,36. Di semua peserta tidak ada perbedaan dalam skor gejala, suhu, waktu
untuk resolusi status penyakit dan kesehatan, tanpa interaksi di antaranya pengobatan acak
dan apakah influenza terdeteksi oleh PCR.
Kesimpulan: Parasetamol reguler tidak berpengaruh pelepasan virus, suhu atau gejala
klinis pada pasien dengan influenza yang dikonfirmasi PCR. Masih ada basis bukti yang tidak
cukup untuk penggunaan parasetamol pada infeksi influenza.
Pendaftaran uji klinis: ACTRN12611000497909 di Australia Registry Uji Coba
Selandia Baru.
Kata kunci: anti-pyresis, influenza, penyakit mirip influenza, parasetamol, uji coba
terkontrol secara acak.
Singkatan: ° C, derajat Celcius; AUC, area di bawah kurva; CI, interval kepercayaan;
CTU, unit uji klinis; IFN-γ, interferon γ; IL, interleukin; Log, logaritma; mg, miligram;
NSAID, nonsteroid obat anti-inflamasi; PCR, reaksi berantai polimerase; RNA, asam
ribonukleat; RT-PCR, reverse transcriptase reaksi berantai polimerase; SD, standar deviasi;
VAS, visual skala analog.

PENGANTAR
Infeksi influenza musiman dan pandemi adalah suatu masalah kesehatan masyarakat
yang penting.1, 2 Strategi yang efektif untuk mengurangi morbiditas dan mortalitas yang
terkait dengan influenza adalah prioritas kesehatan global.3 Internasional pedoman
merekomendasikan pengobatan demam dengan antipiretik selama infeksi influenza dengan
kualifikasi bahwa mereka help dapat membantu dan tidak mungkin menyebabkan
membahayakan.4 Namun demam adalah fisiologis adaptif yang bermanfaat Menanggapi
infeksi yang dapat menyebabkan a manfaat bertahan hidup sehingga, pada kenyataannya,
mengobati demam dengan anti-pyretics bisa berbahaya.5
Pada hewan, perawatan dengan obat anti piretik meningkatkan mortalitas pada virus,
6 bakteri7 dan parasit8 infeksi. Sebuah meta-analisis efek anti-piretik terapi obat pada model
hewan dari infeksi influenza menemukan peningkatan risiko kematian, dengan peluang rasio
1,34 (95% CI: 1,04-1,73) .9 Pada manusia parasetamol memperpanjang infeksi pada varicella
zoster, 10 malaria11 dan rhinovirus, 12 dan merusak respons imun.12,13 Belum ada acak,
doubleblind sebelumnya, uji coba terkontrol plasebo dari efek antipiretik terapi pada infeksi
influenza manusia.
 Ada sejumlah mekanisme potensial oleh yang diobati dengan anti-piretik seperti
parasetamol dapat mempengaruhi hasil pada infeksi influenza. Suhu dalam kisaran demam
manusia meningkatkan aktivitas limfosit T sitotoksik dan sitokin seperti interferon (IFN)
.14,15 Parasetamol menghambat fungsi leukosit polimorfonuklear di vitro16,17 dengan efek
ini ditambah pada demam manusia suhu.18 Paracetamol profilaksis pada saat itu vaksinasi
merusak respon imun humoral dan aktivitas opsonophagocytic pada bayi, tampaknya tidak
mempengaruhi efek pada demam. Manusia-tropik virus influenza bereplikasi di pernapasan
bagian atas traktat pada 33-37 ° C. Kebanyakan influenza A terjadi secara alami strain yang
menginfeksi manusia sensitif terhadap suhu, dengan penghambatan replikasi pada suhu di
dalam kisaran demam fisiologis 38-41 ° C.20,21 The derajat sensitivitas suhu adalah salah
satu karakteristiknya yang menentukan virulensi.22
Percobaan ini menyelidiki efek parasetamol pada penumpahan virus dan gejala klinis
pada orang dewasa dengan infeksi influenza yang didapat dari masyarakat. Kami berhipotesis
pemberian parasetamol secara teratur selama infeksi influenza dikonfirmasi dikaitkan dengan
pelepasan virus yang berkepanjangan, gejala yang lebih buruk, dan durasi penyakit yang
berkepanjangan.

METODE
Kami melakukan acak, double-blind, placebocontrolled, uji coba kelompok paralel
dalam uji klinis unit (CTU), Rumah Sakit Regional Wellington, Wellington, Selandia Baru,
antara Juli 2011 dan September 2012, mencakup dua musim dingin belahan bumi selatan
musim influenza. Peserta dirujuk oleh dokter di wilayah Wellington atau datang langsung ke
situs studi setelah iklan publik dan penyaringan telepon. Percobaan ini prospektif terdaftar di
Klinik Selandia Baru Australia Registry Uji Coba, nomor ACTRN12611000497909, URL
https://www.anzctr.org.au/Trial/Registration/TrialReview.aspx? Id = 336870
Studi ini menerima NZ Health & Disability Ethics Persetujuan Komite: CEN /
10/12/057.
Metodologi yang lebih rinci tersedia dalam Tambahan Lampiran S1. Peserta yang
memenuhi syarat adalah berusia 18-65 tahun dan memiliki gejala seperti influenzal penyakit
(riwayat demam (atau suhu yang didokumentasikan) ≥37,8 ° C), dan setidaknya satu batuk,
sakit tenggorokan, rhinorrhoea, sakit kepala, mialgia, kelelahan atau malaise) kurang dari 48
jam. Setelah mendapat tulisan informed consent, tes immunoassay cepat untuk influenza A
dan / atau B (Xpect Flu A&B, Remel, Lenexa, KS, USA) digunakan untuk menyaring
peserta.23 Hanya mereka yang dinyatakan positif memenuhi syarat untuk direkrut. Kunci
kriteria eksklusi termasuk adalah kebutuhan untuk rumah sakit masuk dan penggunaan
parasetamol atau nonsteroid secara teratur obat antiinflamasi (NSAID) (tidak termasuk)
aspirin dosis rendah).
Peserta secara acak-sederhana 1: 1 hingga menerima dua tablet parasetamol 500 mg,
atau plasebo tablet, empat kali sehari selama 5 hari (Sigma Pharmaceuticals Ltd, Rowville,
Vic., Australia). Penggandaan ganda dipertahankan dengan menggunakan identik tablet
parasetamol dan plasebo. Selain itu belajar pengobatan, semua peserta menerima kursus
oseltamivir oral 75 mg satu tablet dua kali sehari dengan makanan selama 5 hari. Tersedia
kodein oral dosis rendah seperti yang diperlukan untuk rasa sakit.
 Semua peserta dirawat di CTU selama 48 jam, selama itu mereka menerima langsung
diamati perawatan acak dan menjalani standar penilaian klinis. Data dasar dikumpulkan.
Mengikuti pengacakan studi berikut penilaian dilakukan: Pernasal berbondong-
bondong swab (Copan Diagnostics, Murietta, CA, USA) dikumpulkan ke Universal
Transport Medium (Roche Diagnostics, Basel, Switzerland) diambil untuk influenza viral
load terbalik secara kuantitatif transkrip polipasease analisis reaksi berantai (RT-PCR) di
Baseline (sebelum dosis obat pertama), 24 jam (Hari 1), 48 jam (Hari 2) dan 120 jam (Hari
5). Semua baseline sampel diuji untuk keberadaan manusia asam ribonukleat (RNA) untuk
memastikan bahwa sampel memiliki memperoleh jaringan manusia; ini semua positif contoh.
Reaksi berantai multipleks polimerase (PCR) (Diagnostik Jalur Cepat, Junglinster,
Luxemburg) juga dilakukan pada sampel Baseline untuk virus pernapasan lainnya.24
Pernasal tambahan swab diambil untuk kultur virus di Baseline, Hari 1 dan Hari 5. Sampel
darah diambil untuk analisis sitokin serum (faktor nekrosis tumor α, IFN-γ) dan interleukin
(IL) -6) di Baseline, Hari 2 dan Hari 5. Rincian metodologi virologi dan analisis sitokin
disediakan dalam Lampiran Tambahan S1.
Skor gejala dicatat setiap hari dari Baseline hingga Hari 14 atau hingga skor total
gejala harian adalah ≤1 (didefinisikan sebagai resolusi penyakit). Peserta memberi peringkat
kesehatan mereka pada skala analog visual 100 mm (VAS) antara 'kesehatan terburuk' dan
'kesehatan saya itu normal bagi saya ’, di Baseline, Hari 2 dan Hari 5. Suhu direkam
menggunakan timpani inframerah termometer (Produk Kesehatan Liberty, Melbourne, Vic.,
Australia) setiap 4 jam selama durasi CTU penerimaan. Setelah keluar dari CTU, peserta
menggunakan termometer yang sama untuk melanjutkan merekam suhu dalam buku harian
studi mereka empat kali setiap hari sampai pembacaan akhir dicatat pada Hari 5 dijanji CTU
yang dijadwalkan.
Kejadian buruk dicatat oleh staf selama Masuk CTU, pada ulasan medis pada Hari 5,
dan sebagai didokumentasikan dalam buku harian pasien hingga Hari 14. Kepatuhan untuk
perawatan acak untuk Hari 3–5 dihitung berdasarkan jumlah tablet dari pengobatan yang
dikembalikan botol.

Variabel hasil
Variabel hasil utama adalah area di bawah curve (AUC) untuk virus kuantitatif PCR
influenza log10 muat dari Baseline toDay 5 untuk para peserta yang adalah PCR influenza-
positif, disesuaikan untuk Baseline suhu dan penggunaan parasetamol dalam 48 jam sebelum
pengacakan. Ini dipilih sebagai yang utama variabel hasil karena dapat menjadi prediktor
tingkat keparahan infeksi influenza dan prediktor risiko masuk rumah sakit.25 Variabel hasil
virus sekunder, juga hanya berlaku untuk peserta yang PCR influenza-positif, adalah proporsi
dengan> 2 log10 penurunan viral load pada Hari 2, proporsinya dengan viral load tidak
terdeteksi oleh RT-PCR pada Hari 2 dan 5, dan kultur virus pada Hari 1 dan 5.
Hasil klinis sekunder, berlaku untuk semua peserta terlepas dari status influenza,
adalah suhu profil (maksimum harian, rata-rata harian, AUC suhu dalam 48 jam pertama),
waktu untuk resolusi penyakit, skor total gejala harian, dan AUC kesehatan status VAS
selama 5 hari.
 Perhitungan daya
Penelitian terdahulu melaporkan standar deviasi (SD) untuk AUC untuk viral load
influenza PCR kuantitatif untuk Hari ini 1–5 antara 1,4 dan 2,2 unit log10.26 Kami
menggunakan rata-rata SD ini untuk analisis kami. A acak uji coba terkontrol terapi anti-virus
pada influenza melaporkan perbedaan dari terapi plasebo 2,2 log10 unit, 27 dan kami
mengantisipasi bahwa efek parasetamol mungkin setengah dari perbedaan yang ditemukan
dengan anti-virus terapi, (1.1). Ukuran sampel total 80, dengan 40 di masing-masing dari
kedua kelompok pengobatan, memiliki kekuatan 80% untuk dideteksi perbedaan ini, dengan
tingkat kesalahan tipe I 5%.

Analisis statistik
Analisis statistik adalah dengan niat untuk mengobati tanpa analisis sementara.
Variabel hasil primer adalah dianalisis dengan uji-t Student. Analisis yang disesuaikan
dilakukan dengan analisis kovarians. Kategorikal variabel dianalisis dengan perhitungan
risiko relatif atau perbedaan risiko bersama dengan CI yang sesuai. Itu analisis suhu, skor
gejala dan AUCVAS adalah dengan analisis varians dengan kelompok acak, Status influenza
PCR dan interaksi antara dua sebagai variabel prediktor. Suhu individu profil diplot bersama-
sama dengan lokal petak sebar tertimbang smoothers. Cox proporsional analisis survival
hazard digunakan untuk membandingkan waktu dengan resolusi gejala. SAS versi 9.3 (SAS
Institute Inc, Cary, NC, USA) digunakan.

HASIL
Sebanyak 80 peserta positif terkena influenza cepat tes antigen secara acak, masing-
masing 40 untuk plasebo dan parasetamol. Tidak ada yang hilang untuk ditindaklanjuti; satu
peserta mengundurkan diri setelah 4 hari karena efek samping yang serius acara (cedera
ginjal akut) .Demografi dan klinis karakteristik peserta ditunjukkan pada Tabel 1. Mayoritas
telah menggunakan anti-pyretics dalam 48 jam sebelum pengacakan (median dosis 1 g / hari
parasetamol dan 400 mg / hari NSAID di 50 dan 29 peserta masing-masing). Sebagian besar
pasien (54/80) dirujuk oleh dokter umum mereka mengikuti kehadiran dengan penyakit
seperti influenza. Ada 46 peserta yang merupakan PCR influenza-positif (A / H3N2 n = 33, A
/ H1N1 n = 4, A tidak diketik n = 1, B n = 8): 22 di grup placebo dan 24 dalam kelompok
parasetamol (Gbr. 1). Di 20 peserta hanya virus pernapasan non-influenza diidentifikasi oleh
PCR, dan pada 14 peserta tidak ada virus diidentifikasi oleh PCR.

Hasil virologi
Perbedaan antara kelompok yang diacak (plasebo dikurangi parasetamol) untuk
primer ukuran hasil AUC untuk influenza kuantitatif Viral load PCR log10 dari Baseline
hingga Hari 5 adalah .20,24 (95% CI: −0,78-0,29), P = 0,36 (Tabel 2a). Estimasi dari
perbedaan setelah penyesuaian untuk parasetamol digunakan dalam 48 jam terakhir dan suhu
di Baseline adalah .300.30 (95% CI: −0.87 hingga 0.27), P = 0.30. Tabel 2a menunjukkan
perbandingan viral load pada setiap waktu titik. Tidak ada perbedaan dalam hal sekunder
variabel hasil viral (Tabel 2b) atau sitokin pengukuran (Tabel Tambahan S1 dan S2).
 Hasil klinis
Untuk semua peserta dengan penyakit seperti influenza (N = 80) tidak ada perbedaan
antara parasetamol dan kelompok plasebo dalam suhu harian maksimum (Tabel 3 dan
Gambar Tambahan. S1), suhu rata-rata harian (Tambahan Tabel S3) atau suhu AUC dalam
48 jam pertama (Tabel Tambahan S4). Sana tidak ada perbedaan dalam skor gejala harian
total antara kedua kelompok selama 5 hari atau dalam AUC of status kesehatan VAS selama
5 hari (Tabel 3). Bahaya itu rasio waktu untuk resolusi penyakit di plasebo dibandingkan
kelompok parasetamol adalah 0,89 (95% CI: 0,52–1,53), P = 0,67 (Gbr. 2).
Tidak ada interaksi antara acak pengobatan dan apakah influenza terdeteksi oleh PCR
untuk suhu harian maksimum, total harian skor gejala, waktu untuk resolusi penyakit dan
VAS (Tabel 3). Suhu harian maksimum pada Hari 1 lebih tinggi untuk PCR influenza-positif
dibandingkan peserta -negatif, 38,1 versus 37,4 ° C, perbedaan rata-rata 0,7 ° C (95% CI: 0,4-
1,0), P <0,001. Ada tidak ada perbedaan yang signifikan antara PCR yang berpengaruh
positif maksimum peserta –negatif suhu harian (Hari 2–5), skor gejala, waktu untuk resolusi
penyakit dan VAS.
Pada peserta PCR influenza-positif, rata-rata (SD) suhu harian maksimum adalah 38,1 ° C
(0,8) dan 37,4 ° C (0,8) masing-masing pada Hari 1 dan 2 (Tambahan Tabel S5).

Kejadian buruk
Salah satu peserta dalam kelompok plasebo menderita a efek samping yang serius dan
menarik diri dari penelitian pada tanggal Hari 4. Satu subjek dalam kelompok plasebo
menderita eksaserbasi asma yang membutuhkan prednison oral. Empat peserta menerima
antibiotik oral: tiga di kelompok plasebo, (sinusitis (n = 2) dan asma (n = 1)), dan satu dalam
kelompok parasetamol (tonsilitis). Oseltamivir dihentikan pada 17 peserta karena intoleransi
(7 pada kelompok plasebo, 10 dalam parasetamol kelompok). Kodein median (rentang
interkuartil) penggunaan dalam 48 jam pertama adalah 30 mg (0-60) di kedua plasebo dan
kelompok parasetamol.

Ketaatan
Ada kepatuhan yang diamati secara langsung sebesar 100% obat-obatan investigasi
selama 48-jam awal rawat inap. Dua peserta dalam kelompok plasebo dan empat peserta
dalam kelompok parasetamol gagal untuk mengembalikan botol mereka pada Hari ke-5.
Kepatuhan untuk Hari 3-5 adalah 92,8% pada kelompok plasebo dan 88,4% pada kelompok
kelompok parasetamol.

DISKUSI
Sepengetahuan kami ini adalah yang pertama secara acak, doubleblind, uji coba
terkontrol plasebo pada efek parasetamol pada pasien dengan influenza yang dikonfirmasi
infeksi. Administrasi harian reguler dosis maksimum yang disarankan parasetamol untuk 5
orang hari tidak berpengaruh pada pelepasan virus, suhu atau gejala klinis pada peserta
dengan PCR-terbukti infeksi influenza. Sulit untuk menyimpulkan manfaat atau salahnya
mengingat kurangnya efek parasetamol reguler diberikan pada awal perjalanan seperti
influenza penyakit dalam uji coba ini; dengan demikian, rekomendasi untuk atau menentang
praktik ini di masyarakat tidak bisa dibuat berdasarkan temuan ini.
Ada sejumlah masalah metodologis untuk pertimbangkan dalam interpretasi temuan
kami. Peserta adalah diacak dalam waktu 48 jam dari onset gejala untuk memastikan
perawatan dimulai pada awal kursus penyakit. Sejumlah kecil parasetamol atau NSAID
digunakan oleh sebagian besar peserta sebelumnya pengacakan tidak mungkin memiliki
signifikan secara klinis efek pada perjalanan alami penyakit mereka. Selain itu, ada waktu
variabel antara onset gejala dan entri studi; Namun, ini mungkin untuk mencerminkan apa
yang akan terjadi jika pasien mencari saran medis untuk gejala mirip flu. Meski sudah
ditentukan sebelumnya jadwal pengacakan, ada a
lebih banyak peserta dalam kelompok plasebo yang memiliki kondisi pernapasan kronis dan /
atau pernah vaksin influenza musiman dibandingkan dengan kelompok kontrol. Tidak jelas
sampai sejauh mana karakteristik ini mungkin telah mempengaruhi gejala peserta skor, jika
sama sekali. Semua peserta diterima di CTU untuk 48 jam pertama periode percobaan. Karena
itu untuk periode itu, ada kepatuhan penuh dengan rekaman studi obat dan suhu lengkap dan
akurat. Kepatuhan dengan pengobatan setelahnya debit sekitar 90% di kedua kelompok.
Semua peserta diberikan kursus selama 5 hari oseltamivir sesuai dengan rekomendasi
internasional untuk pengelolaan infeksi influenza di waktu pengembangan protokol.28
Meskipun ini mungkin telah mengurangi keparahan penyakit dan viral load, efek oseltamivir
akan sama di kedua kelompok parasetamol dan plasebo Namun, mungkin saja penggunaannya
mungkin berkurang kemampuan kami untuk mendeteksi perbedaan yang signifikan di antara
keduanya perawatan acak untuk hasil utama. Sebagian besar pasien direkrut setelah
menghadiri di klinik perawatan kesehatan utama mereka dengan influenza penyakit dan
temuan dapat digeneralisasikan untuk keduanya manajemen orang dewasa yang sehat dengan
penyakit seperti influenza, dan bagi mereka yang menderita influenza infeksi di masyarakat.
Ada sejumlah penjelasan alternatif untuk Temuan kami tidak ada perbedaan antara
acak kelompok terlepas dari itu, pada kenyataannya, parasetamol tidak mempengaruhi hasil
influenza. Studi ini tidak merekrut 80 PCR kasus yang dikonfirmasi meskipun skrining
dengan a kit pengujian antigen cepat dengan diagnostik yang dilaporkan spesifisitas 96-100%
untuk influenza A dan B.23 Semua sampel pernasal Baseline berisi manusia RNA,
menunjukkan bahwa ini lebih rendah dari hasil yang diharapkan tidak mungkin disebabkan
oleh teknik pengambilan sampel yang buruk. Ada kemungkinan bahwa spesifisitas antigen
cepat Tes berkurang dalam penelitian ini karena reaktivitas silang dengan virus pernapasan
lainnya.23 Lebih rendah dari mengantisipasi jumlah kasus influenza PCR-positif mungkin
diharapkan untuk mengurangi kekuatan statistik menjadi mendeteksi perbedaan, tetapi SD
primer variabel hasil secara substansial kurang dari yang diantisipasi dari penelitian
sebelumnya. CI untuk perbedaannya mengecualikan perbedaan yang kami harapkan untuk
dideteksi, yaitu setengah dari yang terlihat dengan pengobatan anti-virus influenza, 27 tetapi
mungkin perbedaannya lebih kecil dalam variabel hasil primer masih relevan secara klinis.
Dalam hal hasil klinis variabel, parasetamol tidak memiliki signifikan efek anti-piretik apakah
diukur setiap hari maksimum, rata-rata harian atau AUC dari suhu lebih 48 jam. Ini mungkin
sebagian disebabkan oleh demam sederhana respon pada peserta, rata-rata maksimum suhu
pada Hari 1 di influenza PCR-positif kelompok adalah 38,1 ° C, jatuh ke 37,4 ° C pada Hari 2.
Karena kurangnya kemanjuran anti-piretik dalam sampel kami, kami tidak dapat menguji
hipotesis kami bahwa penindasan demam dengan parasetamol pada infeksi influenza mungkin
berbahaya.
Temuan ini menimbulkan pertanyaan tentang antipiretik kemanjuran parasetamol pada
influenza dan infeksi pernapasan lainnya. Tidak ada sebelumnya studi parasetamol pada
infeksi influenza terbukti pada orang dewasa atau anak-anak. Kami telah menemukan dua
studi tentang parasetamol pada orang dewasa dengan saluran pernapasan bagian atas infeksi.
Satu studi melaporkan yang tidak signifikan Penurunan suhu 0,43 ° C dengan parasetamol
reguler dibandingkan dengan plasebo dalam dugaan nonbakterial infeksi saluran pernapasan
bagian atas.30 penelitian lain membandingkan dosis tunggal 1000 mg parasetamol dengan
plasebo pada orang dewasa yang mengalami demam akut dengan gejala saluran pernapasan
bagian atas dan melaporkan penurunan suhu yang signifikan 1.08 ° C.31
Ringkasnya, penelitian ini telah menemukan hal yang biasa pemberian parasetamol
tidak berpengaruh pada viral penumpahan, suhu, gejala atau durasi penyakit pada pasien
dengan infeksi influenza yang dikonfirmasi PCR atau penyakit seperti influenza yang juga
diobati dengan oseltamivir. Merupakan prioritas untuk melakukan studi lebih lanjut untuk
memastikan profil risiko-manfaat dari penggunaan rutin parasetamol sendiri dalam
pengobatan yang diduga atau Infeksi influenza terkonfirmasi PCR di sebaliknya orang dewasa
yang sehat di masyarakat.

Ucapan Terima Kasih

Kelompok Studi Pi ingin mengakui bantuan dari staf di Praktik Umum dan Pusat
Medis berikut: Pusat Medis Island Bay, Pusat Medis Karori, Kecelakaan Kenepuru dan Klinik
Medis, Kesehatan Mahasiswa Universitas Massey, Miramar Medical Center, Pusat Medis
Newlands, Onslow Pusat Medis, Pusat Medis Peninsula, Ropata Medical Centre, Kesehatan
Mahasiswa Universitas Victoria dan Rumah Sakit Wellington Departemen darurat.
Kami juga ingin mengucapkan terima kasih kepada semua peserta studi atas waktu
mereka berkontribusi pada penelitian dan ketekunan mereka dalam mengikuti studi Prosedur.
Penelitian ini didanai oleh Dewan Riset Kesehatan New Selandia (HRC). HRC tidak
memiliki peran dalam desain dan pelaksanaan pembelajaran; pengumpulan, manajemen,
analisis dan interpretasi data; dan persiapan, peninjauan atau persetujuan naskah, atau dalam
keputusan untuk menyerahkan makalah untuk publikasi. Itu set data lengkap tersedia
berdasarkan permintaan kepada penulis terkait di irene.braithwaite@mrinz.ac.nz. Persetujuan
tidak diperoleh dari peserta untuk berbagi data, tetapi data yang disajikan adalah
dianonimkan dan risiko identifikasi minimal.

REFERENSI
1. Molinari N-AM, Ortega-Sanchez IR, Messonnier ML, Thompson WW, Pascale MW,
Weintraub E, Bridges CB. The annual impact of seasonal influenza in the US:
measuring disease burden and costs. Vaccine 2008; 25: 5086–96. doi:
10.1016/j.vaccine.2007.03.046.
2. Simonsen L, Clarke MJ, Williamson GD, Stroup DF, Arden NH, Schonberger LB. The
impact of influenza epidemics on mortality: introducing a severity index. Am. J. Public
Health 1997; 87:1944–50. doi: 10.2105/AJPH.87.12.1944.
3. Tran TH, Ruiz-Palacios GM, Hayden FG, Farrar J. Patientoriented pandemic influenza
research. Lancet 2009; 373: 2085–6.doi: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-
6736(09)61131-4.
4. Lim WS. Pandemic flu: clinical management of patients with an influenza-like illness
during an influenza pandemic. Provisional guidelines from the British Infection
Society, British Thoracic Society, and Health Protection Agency in collaboration with
the Department of Health. Thorax 2007; 62(Suppl. 1): 1–46.
doi:10.1136/thx.2006.073080.
5. Kluger MJ, Kozak W, Conn CA, Leon LR, Soszynski D. The adaptive value of fever.
Infect. Dis. Clin. North Am. 1996; 10: 1–20.
6. Kurosawa S, Kobune F, Okuyama K, Sugiura A. Effects of antipyretics in rinderpest virus
infection in rabbits. J. Infect. Dis. 1987; 155: 991–7. doi: 10.1093/infdis/155.5.991.
7. Vaughn LK, Veale WL, Cooper KE. Antipyresis: its effect on mortality rate of bacterially
infected rabbits. Brain Res. Bull. 1980; 5: 69–73. doi: 10.1016/0361-9230(80)90285-3.
8. van der Zee CE, van Dam RH, Dwinger RH, Nieuwenhuijs J, Zwart D. Flurbiprofen and
immunosuppression of Trypanosoma brucei infection in the goat. Vet. Immunol.
Immunopathol. 1985;8: 341–50.
9. Eyers S,Weatherall M, Shirtcliffe P, Perrin K, Beasley R. The effect on mortality of
antipyretics in the treatment of influenza infection: systematic review and meta-
analysis. JRSM 2010; 103: 403–11. doi: 10.1258/jrsm.2010.090441.
10. Doran TF, De Angelis C, Baumgardner RA, Mellits ED. Acetaminophen: more harm than
good for chickenpox? J. Pediatr. 1989; 114: 1045–8. doi: 10.1016/S0022-
3476(89)80461-5.
11. Brandts CH, Ndjave M, Graninger W, Kremsner PG. Effect of paracetamol on parasite
clearance time in Plasmodium falciparum malaria. Lancet 1997; 350: 704–9. doi:
10.1016/S0140-6736(97)02255-1.
12. Graham NM, Burrell CJ, Douglas RM, Debelle P, Davies L. Adverse effects of aspirin,
acetaminophen, and ibuprofen on immune function, viral shedding, and clinical status
in rhinovirus-infected volunteers. J. Infect. Dis. 1990; 162: 1277–82. doi:
10.1093/infdis/162.6.1277.
13. Roberts NJ Jr. Impact of temperature elevation on immunologic defenses. Rev. Infect.
Dis. 1991; 13: 462–72. doi: 10.1093/clinids/13.3.462.
14. Mullbacher A. Hyperthermia and the generation and activity of murine influenza-immune
cytotoxic T cells in vitro. J.Virol. 1984; 52: 928–31.
15. Ron Y, Dougherty JP, Duff GW, Gershon RK. The effect of febrile temperatures on
biologic actions of interferons: abrogation of suppression of delayed-type
hypersensitivity and antibody production. J. Immunol. 1984; 133: 2037–42.
16. Shalabi EA. Acetaminophen inhibits the human polymorphonuclear leukocyte function in
vitro. Immunopharmacology 1992; 24: 37–46. doi: 10.1016/0162-3109(92)90068-N.
17. van Zyl JM, Basson K, van der Walt BJ. The inhibitory effect of acetaminophen on the
myeloperoxidase-induced antimicrobial system of the polymorphonuclear leukocyte.
Biochem. Pharmacol. 1989; 38: 161–5. doi: 10.1016/0006-2952(89)90163-9.
18. Shalabi EA, al-Tuwaijri AS. The thermal potentiation of acetaminophen-inhibited PMN
oxidative metabolism in vitro. Biopharm. Drug Dispos. 1996; 17: 501–9. doi: 10.1002/
(SICI)1099-081X(199608)17:6<501::AID-BDD968>3.0.CO;2-1.
19. Prymula R, Siegrist CA, Chlibek R, Zemlickova H, Vackova M, Smetana J, Lommel P,
Kaliskova E, Borys D, Schuerman L. Effect of prophylactic paracetamol administration
at time of vaccination on febrile reactions and antibody responses in children: two
open-label, randomised controlled trials. Lancet 2009; 374: 1339–50. doi:
10.1016/S0140 6736(09)61208-3.
20. Dalton RM,Mullin AE, Amorim MJ,Medcalf E, Tiley LS, Digard P. Temperature
sensitive influenza A virus genome replication results from low thermal stability of
polymerase-cRNA complexes. Virol. J. 2006; 3: 58. doi: 10.1186/1743-422X-3-58.
21. Giesendorf B, Bosch F,Wahn K, Rot R. Temperature sensitivity in maturation of
mammalian influenza A viruses. Virus Res. 1984; 1: 655–67. doi: 10.1016/0168-
702(84)90056-X.
22. Chu CM, Tian SF, Ren GF, Zhang YM, Liu GQ. Occurrence of temperature-sensitive
influenza A viruses in nature. J. Virol. 1982; 41: 353–9.
23. REMEL. X/pect™ FLUA&B Data Sheet IFU24600, revised August 2003.
24. Anderson TP, Werno AM, Barratt K, Mahagamasekera P, Murdoch DR, Jennings LC.
Comparison of four multiplex PCR assays for the detection of viral pathogens in
respiratory specimens. J. Virol. Methods 2013; 191: 118–21. doi: 10.1016/
j.jviromet.2013.04.005.
25. Lee N, Chan PK, Hui DS, Rainer TH,Wong E, Choi K-W, Lui GCY, Wong BCK,Wong
RYK, LamW-Y et al. Viral loads and duration of viral shedding in adult patients
hospitalized with influenza. J. Infect. Dis. 2009; 200: 492–500. doi: 10.1086/600383.
26. Hayden FG, Treanor JJ, Betts RF, Lobo M, Esinhart JD,Hussey EK. Safety and efficacy
of the neuraminidase inhibitor GG167 in experimental human influenza. JAMA 1996;
275: 295–9. doi:10.1001/jama.1996.03530280047035.
27. Nicholson KG, Aoki FY, Osterhaus AD, Trottier S, Carewicz O, Mercier CH, Rose A,
Kinnersley N, Ward P. Efficacy and safety of oseltamivir in treatment of acute
influenza: a randomised controlled trial. Neuraminidase Inhibitor Flu Treatment
Investigator Group. Lancet 2000; 355: 1845–50. doi: 10.1016/S0140- 6736(00)02288-
1.
28. Harper SA, Bradley JS, Englund JA, File TM, Gravenstein S, Hayden FG, McGeer AJ,
Neuzil KM, Pavia AT, Tapper ML et al. Seasonal influenza in adults and children—
diagnosis, treatment, chemoprophylaxis, and institutional outbreak management:
clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clin.
Infect.Dis. 2009; 48: 1003–32. doi: 10.1086/598513.
29. Jefferson T, Jones MA, Doshi P, DelMar CB, Heneghan CJ, Hama R, Thompson MJ.
Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and
children. Cochrane Database Syst. Rev. 2012; (4): CD008965. doi: 10.1002/
14651858.CD008965.pub3.
30. Ryan PB, Rush DR, Nicholas TA, Graham DG. A double-blind comparison of fenoprofen
calcium, acetaminophen, and placebo in the palliative treatment of common
nonbacterial upper respiratory infections. Curr. Ther. Res. Clin. Exp. 1987; 41: 17–23.
31. Bachert C, Chuchalin AG, Eisebitt R, Netayzhenko VS, Voelker M. Aspirin compared
with acetaminophen in the treatment of fever and other symptoms of upper respiratory
tract infection in adults: a multicenter, randomized, double-blind, doubledummy,
placebo-controlled, parallel-group, single-dose, 6-hour dose-ranging study. Clin. Ther.
2005; 27: 993–1003. doi: 10.1016/j.clinthera.2005.06.002.

Informasi tambahan
Informasi Tambahan Tambahan dapat diakses melalui Internet versi html artikel ini di situs
web penerbit.

Lampiran Metode S1.

Gambar S1 Suhu harian maksimum selama inisial periode lima hari di 80 individu peserta
secara acak plasebo (biru) dan parasetamol (merah).

Tabel S1 Mean (SD) dan suhu (derajat Celcius) studi peserta dalam Hari 1-5 dengan plasebo
dan parasetamol.

Tabel S2 Area di bawah kurva (derajat Celcius) peserta penelitian selama periode 48-jam
awal pendaftaran ke dalam studi dengan plasebo dan parasetamol.

Tabel S3 Suhu harian maksimum dalam subkelompok didefinisikan oleh status PCR
influenza dan pengobatan secara acak.

Tabel S4 Risiko relatif dan interval kepercayaan untuk perbedaan dalam proporsi terdeteksi
IFN-γ antara plasebo dan kelompok parasetamol.

Tabel S5 Perbedaan sitokin logaritma IL-6 dan TNF-α. Itu eksponen logaritma ditafsirkan
sebagai rasio rata-rata nilai-nilai.